微生物制药工艺学重点2013 加答案

1、现代微生物药物的定义是什么？

指由微生物在其生命活动过程中产生的、具有生理活性（抗微生物感染、抗肿瘤、特异性酶抑制剂、免疫调节等作用）的次级代谢产物及其衍生物。

2、抗菌谱的定义是什么？

抗生素对各种微生物的抗菌活性称为抗菌谱

3、什么是半合成抗生素？

半合成抗生素：将天然代谢产物再用化学、生物或生化方法进行分子结构改造，制成的各种衍生物。

4、青霉素、头孢菌素的母核是什么？

青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)、头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)

5、简述微生物制药的一般过程。

微生物制药工艺过程一般包括菌体生产及代谢产物或转化产物的发酵生产。

其主要内容包括生产菌种的选育培养及扩大，培养基的制备，设备与培养基的灭菌，无菌空气的制备，发酵工艺控制，产物的分离、提取与精制，成品的检验与包装等。

6、微生物制药的特点是什么？

（1）生物反应机理非常复杂，较难控制，反应液中杂质也多，不容易提取、分离。

（2）反应通常在常温常压下进行，条件温和，能耗小，设备较简单。（3）原材料来源丰富，价格低廉，过程中废物的危害性较小，但原料成分往往难以控制，给产品质量带来一定影响。

（4）反应液中底物浓度不应过高，产物浓度不应过高，导致生产能力下降，设备体积庞大。

（5）微生物能够高度选择地进行复杂化合物在特定部位进行氧化、还原、脱氢、脱氨及官能团引入或去除等反应，易产生复杂的高分子化合物。

（6）微生物发酵过程是微生物菌体非正常的、不经济代谢过程，生产过程中应为其代谢活动提供良好的环境。因此，需防止杂菌污染，要进行严格冲洗、灭菌，空气需要过滤等。

（7）微生物药物生产周期长，生产稳定性差，技术复杂，不确定因素多，废物排放及治理要求高，难度大。

（8）药品的质量标准不同，生产环境亦不同，对要求无菌的药品，其最后一道工序必须在洁净车间内完成，所有接触该药物的设备、容器必须灭菌，而操作者亦需进行检验及工作前的无菌处理等。

7、什么是次级代谢与次级代谢产物？

次级代谢：微生物在一定的生长时期(一般是稳定生长期），以初级代谢

产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能的物质的过程次级代谢产物: 微生物在细胞分化过程中产生的，往往不是细胞生长所必需的代谢产物，对细胞生长并不具有明显的作用，而且通常由一簇结构相似的化合物组成。

8、在微生物发酵制药工艺中，如何确定最适发酵条件？（根据微生物制药的特点进行论述）。

（1）菌体浓度的控制

发酵过程中要把菌体浓度控制在适宜的范围之内，主要靠调节基质浓度，确定基础培养基配方中的适当比例，避免过浓或过稀的菌浓。然后在发酵中采用中间补料、控制CO2和O2量来实现。生长缓慢，菌体稀薄时，补加磷酸盐，促进生长。不同菌种和产品，其控制方法也不尽相同。

（2）温度的影响和控制

最适生长温度与最适生产温度往往不一致，所需温度是不完全相同的。理论上，应该根据发酵不同阶段对温度的不同要求，选择最适温度并严格控制，以期高产。大型发酵罐一般不需要加热，因为发酵中产生大量的发酵热，往往经常需要降温冷却，控制发酵温度。给发酵罐夹层或蛇形管通入冷却水，通过热交换降温，维持发酵温度，保证在最适温度下发酵。

（3）PH值的影响及控制

PH对微生物的生长的影响很明显，PH不当，将严重影响菌体生长和产物合成。不同生物的最适生长PH和最适生产PH不同。大多数抗生素生产的微生物生长的PH为3-6，最大生长速率的PH变化范围为0.5-1.0。（4）溶解氧的影响和控制

不同菌种对溶解氧量的需求不同，有一个适宜的范围，不是越高越好，必须通过实验确定临界氧浓度和最适氧浓度，并在发酵中维持最适氧浓度。工艺控制方法：控制补料速度，调节温度，培养基配方、液化、降低黏度，中间补水，添加表面活性剂等。

（5）CO2的影响及控制

CO2对微生物的生长或发酵具有刺激或抑制作用，还影响培养基的酸碱平衡。CO2对细胞的影响机理在于直接影响细胞膜的结构，从而影响细胞的形态和生理过程。菌体的呼吸强度、发酵液流变学特性、通气搅拌程度、外界压力大小都是影响CO2浓度的因素。

（6）补料的作用及控制

补料是对基质进行控制的有效手段，其作用在于补充营养物质，改善发酵液流变学性质，调控培养液的PH，是菌体发酵处于适宜的PH环境。抗生素生产中，采用少量多次补料。葡萄糖的底物抑制作用造成在高糖浓度条件下的菌体吸收放慢，在实际生产中应采用流加方式严格控制发酵环境中的葡萄糖浓度。

（7）泡沫的影响及控制

发泡对发酵带来诸多不利，减少装料量，降低氧传递。过多泡沫造成大量逃液，从排气管线逃出增加了污染的机率，甚至使搅拌无法进行。泡沫使菌体呼吸受阻，代谢异常或自溶。因此，控制泡沫使正常发酵的基本要求。泡沫控制方法：①培养基与工艺调整。调整培养基的成分，少加或缓慢加易起泡的原材料；改变某些物理化学参数，减少泡沫形成。

②菌种选育。筛选出不产生流态泡沫的菌种。③机械消沫。对已经形成的泡沫，可采用机械消沫。④化学消沫。利用消沫剂降低泡沫的液膜强度和表面黏度，使泡沫破裂。

9、青霉素发酵生产的工艺流程及发酵过程控制要点青霉素产生菌是什

么？其生长发育各阶段的主要特征是什么？

青霉素生产菌种产黄青霉菌，

操作变量工艺控制点操作变量工艺控制点

发酵罐容积150~200m3发酵温度~25℃

装料率~80% 发酵液pH ~6.5

搅拌输入功率3~4kW/m3初始菌体浓度~1.8kg

(干重)/m3通气率40~60/(m3•h) 葡萄糖料液浓

度

~450kg/m3

空气压力（表压）0.2MPa 葡萄糖补加率 1.0~2.5kg/(m3

•h)

发酵液上方压力（表压）0.03~0.06MPa 发酵液中铵氮

浓度

0.25~0.34kg/m

3

液相氧体积传递系数（）200h-1发酵液中苯乙

酸浓度

~0.1 kg/m3

发酵液中溶氧

浓度

>30%饱和度发酵时间180~240h