2020肝癌系统治疗靶向免疫治疗进展

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JAMA Oncology May 2019 Volume 5, Number 5.
RESORCE研究：全球多中心随机、双盲、安慰剂对照、III期研究 评估瑞戈非尼治疗经索拉非尼治疗后进展的晚期HCC患者的疗效和安全性
❖ TACE联合治疗试验中，新发肝内病灶不应被视为疾病进展且不应中断研究。 该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用
晚期肝癌Ⅲ期临床试验
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Cancers 2018, 10, 412; doi:10.3390/cancers10110412
SHARP和ORIENTAL研究开启晚期HCC靶向治疗新时代
• 仑伐替尼并不比索拉非尼价格便宜，事实上其价格是索拉非尼两倍（3）以上。 仑伐替尼情况并不满 足以上任一特定条件
• 作者建议药品监管部门应该公布以非劣效性试验结果获批抗肿瘤新药的理由；且建议非劣效性判定界 值的设定应在独立的临床专家小组的帮助下，有患者的直接参与，最终由监管机构预先确定。
• 因为已有荟萃分析表明，药企赞助的非劣效试验大多是非劣效成立，公共基金赞助的非劣效试验却往 往是非劣效不成立。
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Cancers 2018, 10, 412; doi:10.3390/cancers10110412
TACTICS研究：日本多中心、随机、开放、Ⅱ期试验
目的 ：评估与单独TACE相比，索拉非尼联合TACE治疗不可切除HCC患者(不适合切除或消融治疗)的安全性及疗效。
脉主干侵犯的患者
分组方法： • 地域：（亚太或西
方） • MPVI和/或EHS:
（是或否） • ECOG PS: (0 or 1) • BW: (< 60 kg or
≥ 60 kg)
随机分组 1:1
仑伐替尼 (n = 478) 8 mg (BW < 60
kg) 或 12 mg (BW ≥ 60
kg)，每天一次
❖ 当活性病灶大于基线体积的50%时或根据研究者判断，需要重复TACE治疗 ❖ 研究者应每8周对患者进行一次影像学评估
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TACE联合索拉非尼可能成为中期HCC患者的标准治疗方案
研究结果
1.0 0.5
TACE联合索拉非尼
HR 0.59 95%CI: 0.41,0.87 P=0.006 TACE联合索拉非尼
索拉非尼：10.7个月
安慰剂：7.9个月
HR=0.69（95% CI：0.55-
0.87）
P<0.001
索拉非尼：6.5个月 安慰剂：4.2个月 HR=0.68（95% CI：0.50-0.93）
P=0.014
OS
TTP
Sorafenib
10.7
5.5
Placebo
7.9
2.8
1 Llovet JM. N Engl J Med, 2008, 359(4):378-90. 2.Cheng AL. Lancet Oncol, 2009, 10(1):25-34.
➢ 肝癌诊治概述 ➢ 肝癌分子靶向治疗进展 ➢ 肝癌免疫治疗进展和展望
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2018年全球肝癌流行病学数据
数据来源于国际 癌症研究理事会， 截至2018年10月 10日
A 和 B为肝癌发 病率和流行病学
C为相关的死亡 率
ASR为年龄标准 比率/100,000
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目录
✓ 不可切除HCC ✓ Child-Pugh评分≤7 ✓ 既往TACE治疗0-2次 ✓ 肿瘤残余(≤10结节，
≤10cm) ✓ 合适的器官功能
随机化(1:1)
N=15 6
TACE
索拉非尼 (400mg qd→400mg bid)
索拉非尼组(n=80)
TACE无法治疗的疾病进展/ 进展为TACE难治性疾病
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Kudo M, Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.
非劣效临床试验
定义:以阳性药物为对照、以非劣效检验为目的的RCT。
安慰剂
(1) 新药（仑伐替尼）优效安慰剂（至少达到阳性药60%功效） (2) 新药（仑伐替尼）功效非劣效于阳性对照（一步到位！）
索拉非尼 (n = 476) 400 mg，每天两次
主要研究终点： OS 次要研究终点: PFS* TTP* ORR* 生活质量 PK 仑伐替尼暴露参数
*由研究者基于mRECIST进行 肿瘤评估
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Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.
食管癌 结直肠癌
0
61.02
49.8
42.2
37.5
19.1
50
100
肝癌主要基因改变和分子水平分级
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肝硬化单一结节肝癌患者的诊断流程
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肝癌患者处理流程和生存获益
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原发性肝癌诊疗规范(2017年版)
mOS非劣性： 仑伐替尼 vs索拉非尼
次要终点PFS、TTP、ORR
n, (%)
Lenvatinib (n = 478)
Sorafenib (n = 476)
Odds Ratio (95% CI)
ORR 95% CI
115 (24.1) 20.2−27.9
44 (9.2) 6.6−11.8
3.13 (2.15−4.56) P < 0.00001
肝癌系统治疗进展
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Xxx xxxx 2019.05.30 南宁
MA-M_SOR-CN-0025-1
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SHARP ORIENTAL
准入条件：阳性对照药物-head-to-head comparison
✓临床已有标准阳性治疗方案
仑伐替尼
索拉非尼
✓无法设置安慰剂对照：不符合伦理
✓需与阳性药物头对头比较（head to head）
✓新药疗效可稍逊于对照(=界值)，但其他占优：
• 提高患者生存质量 • 更少的药物毒性（更好的安全性） • 价格更便宜 • 更易管理，服药时间更方便，服药次数更少......
中位值：25.2月
单独TACE治疗
中位值：13.5月
无进展生存率 (%)
单独TACE治疗
0 患者数 0
时间(月)
12
24
36
48
60
72
TACE+索拉非尼 80
56
36
17
12
3
0
TACE 76
37
22
8
4
2
0
研究结论
❖ 与单独TACE治疗相比，TACE联合索拉非尼治疗可显著延长PFS
❖ 研究入组主要是早中期病人，TACE前2-3周提前开始索拉非尼治疗，首次联合比例达到88%，索拉非尼治疗时间 (38.7周)长于既往失败的研究(Post TACE:17.0周；SPACE: 21.0周；TACE 2: 17.1周)，可能是该取得成功的关键
Biblioteka Baidu
中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[J].
目录
➢ 肝癌诊治概述 ➢ 肝癌分子靶向治疗进展 ➢ 肝癌免疫治疗进展和展望
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早/中期肝癌Ⅱ和Ⅲ期临床试验
早期肝癌主要为手术切除后复发的预防和RFA治疗效果改善；中期肝癌主要为TACE联合。
TTSP 4.1 4.9
Sorafenib Placebo
OS
TTP
6.5m
2.8
4.2m
1.4
TTSP 3.5 3.4
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REFLECT研究
全球多中心，随机、开放性、III 期非劣效性研究 比较仑伐替尼和索拉非尼一线治疗晚期HCC的有效性和安全性，
不可切除的HCC患者(N = 954) • 针对不可切除HCC，先前未接受过系统治疗 • 基于mRECIST评估，≥1个可测量的靶病灶 • BCLC分期B或C • Child-Pugh分级标准A • ECOG PS ≤ 1 • 器官功能正常 • 排除肝占位≥50%，明确的胆管侵犯或门静
CR
6 (1.3)
2 (0.4)
PR
109 (22.8)
42 (8.8)
研究分析：
1. 开放性设计：肿瘤反应，DOT和剂量可能都存在偏移； 2. 非劣效研究：OS HR上限1.06<非劣效界值1.08，达到非劣效结果； 3. 人群选择：与SHARP研究和Oriental研究相比，REFLECT研究排除了预后较差的患者 4. OS是最高级、最客观的研究终点：仑伐替尼PFS / TTP / ORR数值更高，但未转化为最终的OS获益。 5. 安全性：仑伐替尼组AE及3级以上AE发生率更高：高血压，蛋白尿，甲状腺功能减退等不良反应比较隐匿，不易识别。
SHARP 研究（欧美人群）
多中心，随机双盲与安慰剂对照的3期临床研究，入组602例未接受 系统性治疗的晚期肝细胞癌患者，1：1分配至索拉非尼组和安慰剂组
ORIENTAL 研究（亚洲人群）
多中心，随机双盲与安慰剂对照的3期临床研究，入组226例未接受系 统性治疗的晚期肝细胞癌患者，2：1分配至索拉非尼组和安慰剂组
注：BCLC——巴塞罗那临床肝癌；BW——体重；ECOG PS——美国东部肿瘤协作组体能状态评分；EHS——肝外扩散；MPVI——肉眼可见的门静脉侵犯； mRECIST——改良实体瘤疗效评价标准；ORR——客观缓解率；PFS——无进展生存期；PK——药代动力学；TTP——疾病进展时间
主要终点OS
REFLECT研究
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FDA基于非劣效性试验结果批准抗肿瘤新药是否开启了危险的先 例？
IF=20.871
• 仑伐替尼和索拉非尼均为每日一次的口服药物，因此服药方便性（4）方面无差异。
• 基于两种产品均已获批的甲状腺癌的临床试验，仑伐替尼的副作用与索拉非尼不尽相同。显然仑伐替 尼并非更安全的药物（2）。事实上，在REFLECT试验中，仑伐替尼组患者严重不良事件的发生率较 索拉非尼组患者更高，但两组患者的生存质量相似（1）。
IIa期
• 手术切除 • TACE
IIb期
IIIa期
IIIb期
IV期
• TACE • 手术切除 • 全身治疗(索拉
非尼 /FOLFOX4等)
• TACE • 全身治疗(索拉非
尼/FOLFOX4等) • 手术切除 • 放疗
• 全身治疗(索拉非 尼/FOLFOX4等)
• TACE • 放疗
• 对症治疗 • 舒缓疗护
全身状况 肝功能
PS 0-2
Child-Pugh A/B
HCC
Child-Pugh C
肝外转移
无
有
血管侵犯
肿瘤数量
1个
无
2-3个
有
≥4个
肿瘤大小
≤5cm
>5cm
≤3cm
>3cm
分期 治疗选择
Ia期
• 手术切除 • 消融
Ib期
• 手术切除 • TACE • 消融/+TACE
• 肝移植(UCSF)
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D为2018年世界 范围所有癌症病 例和死亡病例估 算
N Engl J Med 2019;380:1450-62.
2015年中国肝癌流行病学数据
肺/支气管癌 胃癌
食管癌 肝癌
结直肠癌 0
73.33
67.91
47.79
46.6
37.63
50
100
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肺/支气管癌 胃癌 肝癌
对照组(n=76)
主要终点 ✓ PFS/OS 次要终点 ✓ TTUP、TTP、ORR ✓ 安全性
❖ 首次TACE治疗前2-3周接受索拉非尼400mg/天治疗，同时监测耐受性，为了更好的阻断VEGFR，TACE治疗开始后索拉非尼用量为 800mg/d
❖ 每次TACE治疗前2天和治疗后3天中断索拉非尼治疗，以维持器官功能