药代动力学

第三节 药物消除动力学

从生理学看，体液被分为血浆、细胞间液及细胞内液几个部分。为了说明药动学基本概念及规律现假定机体为一个整体，体液存在于单一空间，药物分布瞬时达到平衡（一室模型）。问题虽然被简单化，但所得理论公式不失为临床应用提供了基本规律。按此假设条件，药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt=kC n 。C 为血药浓度，常用血浆药物浓度。k 为常数，t 为时间。由于C 为单位血浆容积中的药量（A ），故C 也可用A 代替：dA/dt=kC n ，式中n=0时为零级动力学(zero-order kinetics),n=1时为一级动力学(first-order kinetics)，药物吸收时C （或A ）为正值，消除时C （或A ）为负值。在临床应用中药物消除动力学公式比较常用，故以此为例如以推导和说明。

一、零级消除动力学

当n=0时，-dC/dt=KC 0=K （为了和一级动力学中消除速率常数区别，用K 代k ）,将上式积分得:

C t =C 0- K t ,C 0为初始血药浓度，C t 为t 时的血药浓度，以C 为纵座标、t 为横座标作图呈直线（图3-6），斜率为K ，当C t /C 0=1/2时，即体内血浆浓度下降一半（或体内药量减少一半）时，t 为药物消除半衰期(half-life time, t 1/2)。

按公式1/2C 0=C 0-Kt 1/2

可见按零级动力学消除的药物血浆半衰期随C 0下降而缩短，不是固定数值。零级动力学公式与酶学

中的Michaelis-Menten 公式相似：，式中S 为酶的底物，V max 为最大催化速度，K m 为米氏

常数。当[S]>>K m 时，K m 可略去不计，ds/dt=V max ，即酶以其最大速度催化。零级动力学公式与此一致，说明当体内药物过多时，机体只能以最大能力将体内药物消除。消除速度与C 0高低无关，因此是恒速消除。例如饮酒过量时，一般常人只能以每小时10ml 乙醇恒速消除。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。

图3-6 药物在体内消除过程的时量曲线

体内药物过多，超过机体最大消除能力（虚线）时为零级动力学恒速消除

体内药物降至虚线以下时为一级动力学恒比消除。插图纵坐标为对数标尺二、一级消除动力学

当n=1时，-dC/dt=k

e C1=k

e

C，式中k用k

e

表示消除速率常数 (elimination rate constant)。将上式

积分得

可见按一级动力学消除的药物半衰期与C高低无关，是恒定值。体内药物按瞬时血药浓度（或体内

药量）以恒定的百分比消除，单位时间内实际消除的药量随时间递减。消除速率常数（k

e

）的单位是h-1，

它不表示单位时间内消除的实际药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。例如k

e

=0.5h-1不是说每小时消除

50%(如果t

1/2=1小时则表示每小时消除50%)。按t

1/2

=0.693/k

e

计算t

1/2

=1.39h, 即需1.39h后才消除50%。

再按计算，1小时后体内尚存60.7%。绝大多数药物都按一级动力学消除。这些药物在体内经过t 时后尚存

当n=5时，A t ≈3%A 0，即经过5个t 1/2后体内药物已基本消除干净。与此相似，如果每隔一个t 1/2给药一次（A 0），则体内药量（或血药浓度）逐渐累积，经过5个t 1/2后，消除速度与给药速度相等，达到稳态（steady state ）:

当n=5时，A t ≈97%A 0。这一时间，即5个t 1/2不因给药剂量多少而改变。具体数值见。

药物自体内消除的一个重要指标是血浆清除率(plasma clearance,Cl), 是肝肾等的药物消除率的总和，即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，单位用L·h -1(也有人用 ml·min -1,和肌酐消除率一致）或按体重计算 L·kg -1·h -1 。按定义,CL=RE/C p ,RE 是消除速率(rate of elimination),即单位时间内被机体消除的药量,C p 为当时的血浆药物浓度。由于RE 非固定值也不易检测，故常用表观分布容积 (apparent volume of distribution, Vd)计算。 Vd 是指静脉注射一定量(A)药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药应占有的血浆容积。事实上静注药物后未待分布平衡已有部分药物自尿排泄及（或）在肝转化而消除，故必需多次检测C p ，作时量曲线图，将稳定下降的消除段向O 时延升至和Y 轴交点以求得理论上静注药量A 在体内分布平衡时的血浆浓度C 0，以此算出Vd=A/C 0（图3-7）。按RE=k e A,Cp=A/Vd ，故Cl=k e Vd 。在一级动力学的药物中，Vd 及Cl 是两个独立的药动学指标，各有其固定的数值，互不影响，也不因剂量大小而改变其数值。Vd 是表观数值，不是实际的体液间隔大小。除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的Vd 值均大于血浆容积。与组织亲和力大的脂溶性药物其 Vd 可能比实际体重的容积还大。Cl 也不是药物的实际排泄量。它反映肝和（或）肾功能，在肝和（肾）功能不足时Cl 值会下降，因为Cl 是肝肾等消除能力的总和。肝清除率虽然难测，但有重要的理论意义。肝清除率小的药物，首关消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血浆蛋白结合力及肝药酶诱导或抑制药的影响。肝清除率大的

药物，首关消除多，其口服生物利用度小。有些药物的肝清除率很高，接近肝血流量，称为灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影响较大。药物以原形自肾消除的百分率比较容易测定。自肾排泄多的药物易受肾功能影响，自肾排泄少的药物易受肝功能影响。医生可以据此在肝或肾功能不足病人适当调整剂量。在零级动力学的药物中，RE 以恒速消除，不随C p 下降而改变，故Cl 值不固定，与C p 成反比。

图3-7 表观分布容积计算法 C 0是静注药量A 在0时理论上的血药浓度

Cl 值实际上常用静脉或肌肉注射药物A 后测定C p ，绘出时量曲线，算出AUC 再按CL=A/AUC 取得。因为AUC=C 0/k e ，代入得

CL=k e Vd=C 0Vd/AUC=A/AUC 。

三、连续恒速给药

临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。按 计算约需5个t 1/2达到血药稳态浓度（C ss ）(图3-8)，此时给药速度（RA ）与消除速度（RE ）相等。

(τ为给药间隔时间)可见C ss 随给药速度(RA=D m /τ)快慢而升降，到

达C ss 时间不因给药速度加快而提前，它取决于药物的k e 或t 1/2。据此，可以用药物的k e Vd 或Cl 计算给药速度以达到所需的有效药物浓度。静脉恒速滴注时血药浓度可以平稳地到达C ss 。分次给药虽然平均血药浓