新型抗癫痫药之间及其与传统抗癫痫药的相互作用和机制
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[ 关键词 ] 新型抗癫痫药; 相互作用; 细胞色素 P450酶; 葡萄糖 苷酸转移酶 [ 中图分类号 ] R9711 6; R 96912 [文献标识码 ] A [文章编 号 ] 1003- 3734( 2007) 02- 0102- 06
Interactions and combination rationale of new antiepileptic drugs w ith traditional antiepileptic drugs
L I-L i1, YUAN Shu-hua2, ZHU Y u- lan1, WANG W e-i zh i1 ( 1D epartm en t of N eurology, T he Second H osp ital of H arbin M ed ical University, H arbin 150086, China; 2D epartm ent of Pharm acology, H arbin M edical University C ollege of Pharmacy, H arbin 150086, China )
大多数药物在肝脏代谢主要通过 2种酶的作 用: 细胞色素 P450酶 ( CYP 450) 和葡萄糖苷酸转移 酶 ( UGT ) 。研究证实, 很多抗癫痫药主要通过肝脏 的 CYP450酶进行代谢, 因而药物发生相互作用的几 率较高, 尤其是诱导或抑制 CYP450酶的药物, 或蛋 白结合率较高的药物更易发生药物相互作用。但是 UGT 介导的药物相互作用机制目前仍不十分明确。
2哈尔滨医科大学药学院药理教研室, 哈尔滨 150086)
[ 摘要 ] 分别综述了几种新型 抗癫痫 药 (托 吡酯、非氨酯 、奥 卡西平、拉莫 三嗪、唑尼沙 胺、左 乙拉 西坦、噻加 宾、加巴喷丁及氨己烯酸 )与传统抗癫痫药联合 应用时以及这些新型抗癫痫药之间的相互作用及 其发生机制 , 阐明 细胞色素 P450酶和葡萄糖苷酸转移酶在新型抗癫痫药的相互作用 中的意义及重要性。为临 床合理联 合应用提供 理论依据, 提高抗癫痫治疗的可靠性、安全性和有效性。
主要用于治疗成人和儿童的部分性发作和全身
强直-阵挛 性发作, 联 合用药时对难 治性癫痫也有
中国新药杂志 2007年第 16卷第 2期
效。其抗癫痫作用主要与其活性代谢产物 10-羟基 卡马 西平 ( 10-hydroxycarbazepin, MH D ) 有 关。 OXC 一经肠 道吸收, 立 即以 非氧 化过 程转 化为 MHD, MH D的小部分 ( 4% ~ 7% ) 经 CYP450 代谢为无药 理活性的 10, 11-二羟衍生物, 但这种代谢作用没有 CBZ 显著, 使得诱导或抑制 CYP450 的药物对 OXC 和其代谢物 的药动学影响 很小, 因 此 OXC 与 其他 AED 合用时表现出一定的优势。 OXC 与血浆蛋白 的结合率为 60% , MH D为 40% 。
* 基金项目: 黑龙江省攻关重点课题资助 ( GB06C40102)
) 102 )
Ch inese Journal of N ew D rugs 2007, V o.l 16 N o. 2
酶诱导作 用 的 AED 如 丙 戊 酸 ( VPA ) 、拉 莫 三嗪 ( LTG) , 发现前者 TPM 清除率是后者的 1. 5倍, 后 者 TPM 血药浓度是前者的 2 倍, 说明 CYP450 酶诱 导剂影 响了 TPM 的 代谢或 排泄。M im rod 等 [ 2] 报 道, TPM 与 VPA合用后, 其口服清除率和肾脏清除 率均无明显变化, 临床上 VPA 对 TPM 的药动学无 显著影响。 TPM 是 CYP450酶温和的诱导剂, 它的 加入不会改 变 CBZ 或环 氧化卡 马西 平 ( carbam azep ine-10, 11-epox ide, CBZ-E )的代谢速率; VPA 的浓 度时间曲线下面积 ( AUC ) 相应降低, 但血浆浓度无 显著改变 [ 2] 。 N allan i等 [ 3] 发现只有高浓度的 TPM 对 CYP3A4才存在诱导作用, 这种诱导的剂量依赖 性可能是由于人孕 X受体 ( hum an pregnane X recepto r, hPXR )的激活。 Sachdeo 等 [ 4] 证实, T PM 通过对 CYP2C19微弱的抑制作用, 影响小部分患者的 PHT 浓度, 降低 PH T 的清除率, 两者的药动学相互作用 在临床上 表 现 微 弱。 Latour 等 [ 5 ] 报 道, 6 例合 用 TPM 和 VPA 的患者出现了脑病, 提出两者发生药效 学相互作用引起血氨过高可能是其原因。 2 非氨酯 ( felbam ate, FBM )
临床试验证明, CBZ 降低 MHD 的 AUC, 而 OXC 对 CBZ 浓度无影响。合用 PB 会降低 OXC和 MH D 的 AU C, 但不影响临床治疗 [ 13] 。近年 L akehal等 [ 14] 发现, OXC 通过抑制 CYP2C19减少 PHT 的代谢, 但 未有 OXC改变 PHT 血药浓度的临床报道。至今为 止, 没有证据表明 OXC 与 VPA 之 间有明显的相互 作用 [ 15] 。M ay 等 [ 16] 在对涉及 222例患者的血药浓 度监测中发现, OXC 使 LTG 的最大 血药浓度 下降 29% 。T heis等 [ 17] 的研究小组对 47 例健康男子进 行同服 OXC 和 LTG 的试 验, 发 现不良 反应 ( 如头 痛、眩晕、瞌睡 ) 发生的频率增大, 但未确定发生了 何种相互作用。 FBM 只增大 OXC 重羟基代谢物的 最大浓度, 对单羟基奥卡西平无影响, 而 OXC 的抗 癫痫作用主要与后者相关, 因此 FBM 对 OXC 的药 动学无临床相关影响 [ 18] 。
[ Ab stract] T his article rev iew s interactions and com b ination rat iona le o f som e new ant iepileptic drugs, such as topiram ate, felbam ate, oxcarbazep ine, lam o trig ine, zonisam ide, levetiracetam, t iagab ine, gabapentin and v igabatr in, and their interactions w ith trad itional antiep ileptic drugs. T he contribut ive and im portant ro les of cytochrom e P450 enzym es and g lucuron ide transferases in the c linical ou tcom es of these new ant iepileptic drugs are addressed. T his paper m ay o ffer c linic ians a few insights and rationales in the m edica l practice w ith these an tiepilept ic drugs.
FBM 是治疗部分性和继发 全身性发作的新型 AED, 对难治性癫痫和部分性癫痫效果佳。血浆蛋 白结合率为 20% ~ 25% 。
体外研究发现, FBM 是 CYP3A4 和 CYP2E1的 底物, CYP3A4的诱导剂如 CBZ, PHT 和 PB 可以加 大其清除率。同时服用 FBM, PHT 和 CBZ 的患者, 减小口服 PHT 剂量会导致 FBM 清除率降低 21% , 减小 CBZ 剂 量 FBM 清 除 率 也 降 低。 Re idenberg 等 [ 6] 报道, FBM 增大 PHT 的 24 hAU C, 使后者的最 大浓 度提 高 22% ~ 24% , 推测 这 可能 与 FBM 对 CYP2C19的 抑制作用有关。 FBM 与 PH T 合用时, 后者的总血药浓度增大, 前者的清除率升高, 血浆最 大浓度下降 [ 7] 。 FBM 增大 CBZ-E 浓 度, 降低 CBZ 血药浓度, 其发生机制可能是 FBM 对 CBZ 氧化代 谢有诱 导作用 [ 8] 。近年 有研 究小 组推 测, FBM 与 CBZ发生相互作用的机制可能是体内 CYP3A4的异 常激活 [ 9] 。 FBM 的加入 使 V PA 稳态清除 率降低, 此时要减小 VPA 用药剂量 [ 10] 。 H ooper等 [ 11] 证明, 这 是 VPA 的 B-氧 化 代 谢 过 程 受 抑 制 造 成 的。 Cuadrado等 [ 12 ] 报道, FBM 与 V PA 合用对癫痫小鼠 产生协同的药效学作用。 3 奥卡西平 ( oxcarbazep ine, OXC)
本品为广谱 AED, 主要用于难治性癫痫 ( 部分 性发作和部分性发作继发全身强直-阵挛性发作 ) 的 加用治疗, 对 儿童难 治性癫 痫 ( 婴儿 痉挛、LennoxGastaunt综合征 ) 也有较好的疗效。呈线性药动学 特点, 与血浆蛋白结合率低, 仅 9% ~ 17% 。
口服 TPM 主要经肾脏排泄, 只有约 20% 在肝脏 代谢, 由肝脏代谢的部分受 CYP450酶和 UGT 共同 作用。 Cont in等 [ 1 ] 将口服 TPM 的 116例患 者分为 两组, 分 别 合 用 CYP450 酶 诱 导 剂 如 卡 马 西 平 ( CBZ) 、苯巴比妥 ( PB) 、苯妥英 ( PHT ) 和无 CYP450
现分别综述几种新型 AED 与传统 AED联合应
用时以及新型 AED 之间的药动学和药效学的相互 作用及其发生机制, 阐明 C来自百度文库P450和 UGT 在 AED相 互作用中的 意义及 重要性, 为 临床 合理 联合应 用 AED 提供理论依据, 提高抗癫痫治疗的可靠性、安 全性和有效性。 1 托吡酯 ( top iram ate, TPM )
Ch inese Journal of N ew D rugs 2007, V o.l 16 N o. 2
中国新药杂志 2007年第 16卷第 2期
新型抗癫痫药之间及其与传统抗癫痫药的相互作用和机制*
李 里1, 袁淑华 2, 朱雨岚 1, 王维治1 ( 1哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科, 哈尔滨 150086;
4 拉莫三嗪 ( lam otrigine, LTG) LTG 为广谱 AED, 用于治疗 部分性发作、原发
或继发全身性发作、失神发作、肌阵挛发作、失张力 发作, 亦对 Lennox-Gastaunt综合征有效。 55% 与血 浆蛋白结合。
LTG 被吸收后主要经肝脏的 UGT 转化为葡萄 糖醛酸苷代 谢产 物。 VPA 经同 样的 肝酶代 谢, 与 LTG 发生竞争从而抑制 LTG的代谢, 使 LTG 的半衰 期延长。最近 R ow land等 [ 19] 证明, 体内 LTG 与 V PA 药动学相互作用的机制是对 UGT2B7的抑制。 Brod ie等 [ 20 ] 报道的临床试验结果表明, 对于部分性和 全身强直-阵挛性发作患者, LTG 与 VPA 合 用的疗 效优于与 CBZ 或与 PHT 合用的疗效, 提示 LTG 与 VPA 合用产生了有利的药 效学相互作用。另一方 面, 此药不明显诱导或抑制 CYP450, 即 LTG不会影 响 CYP 450 底 物 的代 谢。但 有研 究 发 现, CBZ 与 LTG 合用时会导致眩晕、恶心、复视等, 并且 CBZ-E 的浓度升高达 45% 。 Besag 等 [ 21] 则证明, LTG 的加 入不会影响 CBZ 或 CBZ-E的浓度, 毒性反应是药效 学相互作用的结果。因此 LTG 与 CBZ 间相互作用
[ K ey words] new ant iepileptic drugs; drug interact ion; cytochrom e P450; glucuron ide transferases
20世纪 90年代以来, FDA 认证了一些新型抗 癫痫药物 ( antiep ileptic drug, AED) 如托吡酯、非氨 酯、奥卡西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、左乙拉西坦、噻 加宾、加巴喷丁及氨己烯酸等。研究表明, 与传统 AED比较, 它们具有改善的药 动学特性, 但是与其 他药物联合应用时仍有发生相互作用的可能, 从而 引起药效降低、血药浓度不稳定、不良反应增大等不 良后果。
Interactions and combination rationale of new antiepileptic drugs w ith traditional antiepileptic drugs
L I-L i1, YUAN Shu-hua2, ZHU Y u- lan1, WANG W e-i zh i1 ( 1D epartm en t of N eurology, T he Second H osp ital of H arbin M ed ical University, H arbin 150086, China; 2D epartm ent of Pharm acology, H arbin M edical University C ollege of Pharmacy, H arbin 150086, China )
大多数药物在肝脏代谢主要通过 2种酶的作 用: 细胞色素 P450酶 ( CYP 450) 和葡萄糖苷酸转移 酶 ( UGT ) 。研究证实, 很多抗癫痫药主要通过肝脏 的 CYP450酶进行代谢, 因而药物发生相互作用的几 率较高, 尤其是诱导或抑制 CYP450酶的药物, 或蛋 白结合率较高的药物更易发生药物相互作用。但是 UGT 介导的药物相互作用机制目前仍不十分明确。
2哈尔滨医科大学药学院药理教研室, 哈尔滨 150086)
[ 摘要 ] 分别综述了几种新型 抗癫痫 药 (托 吡酯、非氨酯 、奥 卡西平、拉莫 三嗪、唑尼沙 胺、左 乙拉 西坦、噻加 宾、加巴喷丁及氨己烯酸 )与传统抗癫痫药联合 应用时以及这些新型抗癫痫药之间的相互作用及 其发生机制 , 阐明 细胞色素 P450酶和葡萄糖苷酸转移酶在新型抗癫痫药的相互作用 中的意义及重要性。为临 床合理联 合应用提供 理论依据, 提高抗癫痫治疗的可靠性、安全性和有效性。
主要用于治疗成人和儿童的部分性发作和全身
强直-阵挛 性发作, 联 合用药时对难 治性癫痫也有
中国新药杂志 2007年第 16卷第 2期
效。其抗癫痫作用主要与其活性代谢产物 10-羟基 卡马 西平 ( 10-hydroxycarbazepin, MH D ) 有 关。 OXC 一经肠 道吸收, 立 即以 非氧 化过 程转 化为 MHD, MH D的小部分 ( 4% ~ 7% ) 经 CYP450 代谢为无药 理活性的 10, 11-二羟衍生物, 但这种代谢作用没有 CBZ 显著, 使得诱导或抑制 CYP450 的药物对 OXC 和其代谢物 的药动学影响 很小, 因 此 OXC 与 其他 AED 合用时表现出一定的优势。 OXC 与血浆蛋白 的结合率为 60% , MH D为 40% 。
* 基金项目: 黑龙江省攻关重点课题资助 ( GB06C40102)
) 102 )
Ch inese Journal of N ew D rugs 2007, V o.l 16 N o. 2
酶诱导作 用 的 AED 如 丙 戊 酸 ( VPA ) 、拉 莫 三嗪 ( LTG) , 发现前者 TPM 清除率是后者的 1. 5倍, 后 者 TPM 血药浓度是前者的 2 倍, 说明 CYP450 酶诱 导剂影 响了 TPM 的 代谢或 排泄。M im rod 等 [ 2] 报 道, TPM 与 VPA合用后, 其口服清除率和肾脏清除 率均无明显变化, 临床上 VPA 对 TPM 的药动学无 显著影响。 TPM 是 CYP450酶温和的诱导剂, 它的 加入不会改 变 CBZ 或环 氧化卡 马西 平 ( carbam azep ine-10, 11-epox ide, CBZ-E )的代谢速率; VPA 的浓 度时间曲线下面积 ( AUC ) 相应降低, 但血浆浓度无 显著改变 [ 2] 。 N allan i等 [ 3] 发现只有高浓度的 TPM 对 CYP3A4才存在诱导作用, 这种诱导的剂量依赖 性可能是由于人孕 X受体 ( hum an pregnane X recepto r, hPXR )的激活。 Sachdeo 等 [ 4] 证实, T PM 通过对 CYP2C19微弱的抑制作用, 影响小部分患者的 PHT 浓度, 降低 PH T 的清除率, 两者的药动学相互作用 在临床上 表 现 微 弱。 Latour 等 [ 5 ] 报 道, 6 例合 用 TPM 和 VPA 的患者出现了脑病, 提出两者发生药效 学相互作用引起血氨过高可能是其原因。 2 非氨酯 ( felbam ate, FBM )
临床试验证明, CBZ 降低 MHD 的 AUC, 而 OXC 对 CBZ 浓度无影响。合用 PB 会降低 OXC和 MH D 的 AU C, 但不影响临床治疗 [ 13] 。近年 L akehal等 [ 14] 发现, OXC 通过抑制 CYP2C19减少 PHT 的代谢, 但 未有 OXC改变 PHT 血药浓度的临床报道。至今为 止, 没有证据表明 OXC 与 VPA 之 间有明显的相互 作用 [ 15] 。M ay 等 [ 16] 在对涉及 222例患者的血药浓 度监测中发现, OXC 使 LTG 的最大 血药浓度 下降 29% 。T heis等 [ 17] 的研究小组对 47 例健康男子进 行同服 OXC 和 LTG 的试 验, 发 现不良 反应 ( 如头 痛、眩晕、瞌睡 ) 发生的频率增大, 但未确定发生了 何种相互作用。 FBM 只增大 OXC 重羟基代谢物的 最大浓度, 对单羟基奥卡西平无影响, 而 OXC 的抗 癫痫作用主要与后者相关, 因此 FBM 对 OXC 的药 动学无临床相关影响 [ 18] 。
[ Ab stract] T his article rev iew s interactions and com b ination rat iona le o f som e new ant iepileptic drugs, such as topiram ate, felbam ate, oxcarbazep ine, lam o trig ine, zonisam ide, levetiracetam, t iagab ine, gabapentin and v igabatr in, and their interactions w ith trad itional antiep ileptic drugs. T he contribut ive and im portant ro les of cytochrom e P450 enzym es and g lucuron ide transferases in the c linical ou tcom es of these new ant iepileptic drugs are addressed. T his paper m ay o ffer c linic ians a few insights and rationales in the m edica l practice w ith these an tiepilept ic drugs.
FBM 是治疗部分性和继发 全身性发作的新型 AED, 对难治性癫痫和部分性癫痫效果佳。血浆蛋 白结合率为 20% ~ 25% 。
体外研究发现, FBM 是 CYP3A4 和 CYP2E1的 底物, CYP3A4的诱导剂如 CBZ, PHT 和 PB 可以加 大其清除率。同时服用 FBM, PHT 和 CBZ 的患者, 减小口服 PHT 剂量会导致 FBM 清除率降低 21% , 减小 CBZ 剂 量 FBM 清 除 率 也 降 低。 Re idenberg 等 [ 6] 报道, FBM 增大 PHT 的 24 hAU C, 使后者的最 大浓 度提 高 22% ~ 24% , 推测 这 可能 与 FBM 对 CYP2C19的 抑制作用有关。 FBM 与 PH T 合用时, 后者的总血药浓度增大, 前者的清除率升高, 血浆最 大浓度下降 [ 7] 。 FBM 增大 CBZ-E 浓 度, 降低 CBZ 血药浓度, 其发生机制可能是 FBM 对 CBZ 氧化代 谢有诱 导作用 [ 8] 。近年 有研 究小 组推 测, FBM 与 CBZ发生相互作用的机制可能是体内 CYP3A4的异 常激活 [ 9] 。 FBM 的加入 使 V PA 稳态清除 率降低, 此时要减小 VPA 用药剂量 [ 10] 。 H ooper等 [ 11] 证明, 这 是 VPA 的 B-氧 化 代 谢 过 程 受 抑 制 造 成 的。 Cuadrado等 [ 12 ] 报道, FBM 与 V PA 合用对癫痫小鼠 产生协同的药效学作用。 3 奥卡西平 ( oxcarbazep ine, OXC)
本品为广谱 AED, 主要用于难治性癫痫 ( 部分 性发作和部分性发作继发全身强直-阵挛性发作 ) 的 加用治疗, 对 儿童难 治性癫 痫 ( 婴儿 痉挛、LennoxGastaunt综合征 ) 也有较好的疗效。呈线性药动学 特点, 与血浆蛋白结合率低, 仅 9% ~ 17% 。
口服 TPM 主要经肾脏排泄, 只有约 20% 在肝脏 代谢, 由肝脏代谢的部分受 CYP450酶和 UGT 共同 作用。 Cont in等 [ 1 ] 将口服 TPM 的 116例患 者分为 两组, 分 别 合 用 CYP450 酶 诱 导 剂 如 卡 马 西 平 ( CBZ) 、苯巴比妥 ( PB) 、苯妥英 ( PHT ) 和无 CYP450
现分别综述几种新型 AED 与传统 AED联合应
用时以及新型 AED 之间的药动学和药效学的相互 作用及其发生机制, 阐明 C来自百度文库P450和 UGT 在 AED相 互作用中的 意义及 重要性, 为 临床 合理 联合应 用 AED 提供理论依据, 提高抗癫痫治疗的可靠性、安 全性和有效性。 1 托吡酯 ( top iram ate, TPM )
Ch inese Journal of N ew D rugs 2007, V o.l 16 N o. 2
中国新药杂志 2007年第 16卷第 2期
新型抗癫痫药之间及其与传统抗癫痫药的相互作用和机制*
李 里1, 袁淑华 2, 朱雨岚 1, 王维治1 ( 1哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科, 哈尔滨 150086;
4 拉莫三嗪 ( lam otrigine, LTG) LTG 为广谱 AED, 用于治疗 部分性发作、原发
或继发全身性发作、失神发作、肌阵挛发作、失张力 发作, 亦对 Lennox-Gastaunt综合征有效。 55% 与血 浆蛋白结合。
LTG 被吸收后主要经肝脏的 UGT 转化为葡萄 糖醛酸苷代 谢产 物。 VPA 经同 样的 肝酶代 谢, 与 LTG 发生竞争从而抑制 LTG的代谢, 使 LTG 的半衰 期延长。最近 R ow land等 [ 19] 证明, 体内 LTG 与 V PA 药动学相互作用的机制是对 UGT2B7的抑制。 Brod ie等 [ 20 ] 报道的临床试验结果表明, 对于部分性和 全身强直-阵挛性发作患者, LTG 与 VPA 合 用的疗 效优于与 CBZ 或与 PHT 合用的疗效, 提示 LTG 与 VPA 合用产生了有利的药 效学相互作用。另一方 面, 此药不明显诱导或抑制 CYP450, 即 LTG不会影 响 CYP 450 底 物 的代 谢。但 有研 究 发 现, CBZ 与 LTG 合用时会导致眩晕、恶心、复视等, 并且 CBZ-E 的浓度升高达 45% 。 Besag 等 [ 21] 则证明, LTG 的加 入不会影响 CBZ 或 CBZ-E的浓度, 毒性反应是药效 学相互作用的结果。因此 LTG 与 CBZ 间相互作用
[ K ey words] new ant iepileptic drugs; drug interact ion; cytochrom e P450; glucuron ide transferases
20世纪 90年代以来, FDA 认证了一些新型抗 癫痫药物 ( antiep ileptic drug, AED) 如托吡酯、非氨 酯、奥卡西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、左乙拉西坦、噻 加宾、加巴喷丁及氨己烯酸等。研究表明, 与传统 AED比较, 它们具有改善的药 动学特性, 但是与其 他药物联合应用时仍有发生相互作用的可能, 从而 引起药效降低、血药浓度不稳定、不良反应增大等不 良后果。