蛋白错误折叠与构象病
蛋白质错误折叠与蛋白质构象病
蛋白质错误折叠与蛋白质构象病王明;李学周;符兆英【摘要】@@ 蛋白质折叠(protein folding)是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后,根据热力学与动力学的原理,或在分子伴侣的辅助下,卷曲形成特定的三维结构或构象的过程.【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)002【总页数】3页(P12-13,16)【作者】王明;李学周;符兆英【作者单位】延安大学医学院,陕西,延安,716000;延安大学医学院,陕西,延安,716000;延安大学医学院,陕西,延安,716000【正文语种】中文【中图分类】R3蛋白质折叠（protein folding）是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后，根据热力学与动力学的原理，或在分子伴侣的辅助下，卷曲形成特定的三维结构或构象的过程。
尽管一条多肽链在理论上可以折叠成多种不同的构象，但在一定条件下只有一种构象才是稳定的和具有生理活性的。
近年来的研究发现，蛋白质错误折叠（protein misfolding）或构象出现异常可导致疾病，称为蛋白质错误折叠病或构象病（conformational disease）［1］。
构象病概念的建立，是自从认识到蛋白质氨基酸序列的改变会导致疾病的发生（分子病）以来，人类在疾病认识上的一次新的飞跃。
对蛋白质错误折叠与疾病关系的研究是目前分子生物学领域的前沿课题之一。
本文综述蛋白质错误折叠及其所导致的几种疾病。
机体避免蛋白质错误折叠的质控机制包括两个步骤。
首先是发现与识别那些折叠出现异常或受到了损伤的蛋白质；然后是对能修复的异常折叠或损伤，在分子伴侣的帮助下恢复正常结构，而对不能修复的，则通过泛素－蛋白酶体（ubiquitin－proteasome）系统或自噬体－溶酶体（autosomelysosome）途径降解清除［2］。
1.1 泛素－蛋白酶体蛋白降解系统泛素－蛋白酶体系统是细胞降解异常折叠蛋白质的主要机制。
生物物理学蛋白质错误折叠与疾病课件PPT
S17
朊病毒(prion) – 蛋白病毒
• 正常的朊蛋白(prion protein)存在于人与动 物的脑组织细胞中，主要呈α螺旋结构，是 水溶性蛋白，可以被蛋白酶水解 ； • 但当朊蛋白中氨基酸发生突变(mutation), 哪怕仅是一个位点的突变，朊蛋白会变异 成具有β片状结构，不溶于水，不能被蛋白 酶水解，具有传染性的蛋白病毒结构。
S8
•
•
为什么进化过程中会产生分子伴侣？
S9
地球很拥挤，细胞内也很拥挤！ (protein crowding)
S10
Hydrophobic interactions(疏水作用)
S11
由于细胞内的拥挤环境， • 新生肽链在未完成合成之前容易发生错误 折叠，例如相邻肽链上的疏水氨基酸间相 互作用而发生的聚集。 • 还有一些蛋白质的结构域折叠比较缓慢， 时有大量的疏水表面暴露，有聚集及错误 折叠的风险。
• 朊病毒蛋白对多种因素的灭活作用有极强 的抗性，如紫外线，超声波，高温，化学 试剂等； • 朊病毒蛋白由于多含β折叠结构，溶解度低， 且抗蛋白酶的分解。
S22
朊病毒的可能致病机制
• 第一种学说:朊病毒蛋白可以自我编码遗传 信息,从而复制繁殖；(与传统的中心法则相 违背)
自我复制
无核酸参与
S23
朊病毒的可能致病机制
• 第二种学说: 蛋白质构象相互胁迫假说，即 正常朊蛋白在朊病毒蛋白的胁迫下，构象 发生变化；
相互作用
胁迫
朊病毒蛋白
正常朊蛋白
蛋白构象发生变化 S24
“胁迫”构象假说
S25
“胁迫”构象假说的新证据
• 美国俄亥俄州立大学Science. 2010 Feb 26;327(5969):1132-5
蛋白质折叠与人类疾病的关系
蛋白质折叠与人类疾病的关系蛋白质是生命的基本分子，人类身体中的所有物质和生命功能都基于蛋白质来完成。
但是，即使是最为完整的基因组也无法完全描述蛋白质的多样性和复杂性。
蛋白质有很多种不同的折叠方式和构象，它们在生物体中因为一些特定的生理环境，如温度和pH值等，才能够恰当地进行折叠。
然而，如果蛋白质在折叠过程中出现错误，就有可能导致它们失去正确的功能并使得人类患上疾病。
例如，阿尔茨海默症和白色物质病变等神经疾病与蛋白质的错折有很大的关系。
这些疾病都是由于一些特定的蛋白质在折叠过程中出现了错误，并失去了正确的功能。
阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，会使得患者失去记忆和思维能力。
研究表明，这种疾病与一种叫做β-淀粉样蛋白的蛋白质累积有关。
正常情况下，β-淀粉样蛋白会在大脑中形成一个类似于纤维素的三级结构，并将其它蛋白质保护在内。
然而，在某些条件下，这个蛋白质会错误地聚集成大块，形成所谓的淀粉样蛋白沉积体，破坏周围神经细胞的正常功能，使得患者出现失忆等症状。
除了神经疾病，蛋白质错折和错误的折叠状态也与其它许多疾病有关，如原发性淀粉样变性、癌症和肥胖等。
近年来，研究人员们已经在这些疾病的发展过程中发现了很多与蛋白质折叠相关的基因，这为未来的治疗和防治提供了希望。
然而，要充分理解蛋白质在生命体中的作用，还有很长的路要走。
蛋白质折叠的复杂性和多样性，使得我们无法进行准确的预测和理解。
研究人员正在开发新的计算机模型和实验技术，以便更好地探究这一领域的基础知识。
总之，人类的健康和疾病很大程度上都取决于蛋白质。
蛋白质折叠和错误的折叠状态与多种疾病存在着重要的联系。
进一步的研究将成为未来治疗和预防许多疾病的重要手段。
蛋白质错误折叠和疾病标准版文档
Aβ和tau蛋白都是由在脑中正常产生的蛋白质转化而来的。 有缺陷的α1-抗胰蛋白酶以错误折叠的形式聚集在肝脏中，不能执行正常的保护肺脏的功能。
质转化而来的。
在PD病人的脑中通常可以发现一些蛋白沉积物称为路易氏体（Lewy body）的包涵体，这些结构被认为是PD形成的病理学标志 。 研究表明Parkinsons Disease病可能源于蛋白质的错误折叠。 朊蛋白是一种糖蛋白, 朊蛋白基因, 位于20号染色体短臂上。 有缺陷的α1-抗胰蛋白酶以错误折叠的形式聚集在肝脏中，不能执行正常的保护肺脏的功能。 癌症 （Cancer ） 肺气肿（emphysema ） 现在发现50%以上的癌症是基因P53突变引起的，有些是因为降低了P53蛋白的稳定性。 在患AD病人的脑中，塞满了由错误折叠蛋白质形成的杂乱的蛋白质簇。 神经原纤维缠结
传及基因突变产生。
老年痴呆症（Alzheimer's disease）
现在发现50%以上的癌症是基因P53突变引起的，有些是因为降低了P53蛋白的稳定性。 蛋白传染子导致的疾病（Prion Diseases） 癌症 （Cancer ）
淀白蛋神粉质白经在样形（细通患成 胞常蛋AAβ的 内有白D）杂 自两病的病类乱 损人淀（蛋的伤的粉白蛋。脑A样质白m中斑的质，y，沉簇l塞o和积。满i由d：了tDa含u由i蛋s有错白e淀误a引粉s折起e样叠s的β蛋） 蛋A癌现 感研多程A研蛋和在通蛋A蛋其有βββ白症在染究肽.究白疾患常白白原缺和 和 和传 发性 蛋 链 蛋 质 病 A有 质 传 因 陷ttt（aaaD染现 朊白在白错两折染和的uuuC病蛋蛋蛋子5蛋质核质误类叠子发αa人n01白白白导白折蛋折折蛋问导生c%-的抗e都都都致叠白叠叠白题致的(以rP脑胰是是是）的的体的质被的途r上P中蛋由由由疾过上过的列疾径r的e，白在在在s病程合程沉为病尚癌塞)酶脑脑脑,（，成，积“（不症可满以中中中可的可：清P2P是导了错1正正正rr以同以含楚ii基世oo致由误常常常nn说时说有。因纪脑错折DD产产产是或是淀P的组ii误叠ss生生生5破合破粉ee生3织折的aa的的的突译成译样物ss的叠形蛋蛋蛋ee变“之“β物ss海蛋式蛋白白白））引第后第理绵白聚白质质质起二二,学样根质集（转转转的遗遗”变据形在化化化，A传传的性热成肝β而而而有密密）重,力的脏来来来些会码码的要学杂中的的的是引””淀课与乱，。。。因起——粉题动的不为神——样，力蛋能降经折折斑它学白执低细叠叠，是的质行了胞密密和分原簇正P退码码由子理。5常行（（3t生,a的蛋 或性uff物oo蛋保白 在改lldd学白护的 分ii变nn中gg引肺稳 子，心cc起脏定 伴oo导法dd的的性 侣ee致则））神功。 的海尚的的经能辅绵未过过细。助样解程程胞下脑决。 。内,病卷的自。曲一损形个伤成重。特大定生的物三学维问结题构。或构象的过
蛋白质错误折叠及疾病
老年痴呆症（Alzheimer's disease）
在患AD病人的脑中，塞满了由错误折叠蛋 白质形成的杂乱的蛋白质簇。
淀蛋粉白样（通常蛋Aβ有白）两的病类淀（蛋粉白A样质m斑的y，沉lo和积i由d：tDa含ui蛋s有白e淀a引粉s起e样s的β ）
神经细胞内自损伤。 Aβ和tau蛋白都是由在脑中正常产生的蛋白
蛋白质正确折叠，功能正常；蛋白 质错误折叠，疾病产生。
克雅氏病（CJD)
朊蛋白是一种糖蛋白, 朊蛋白基因, 位于20号染 色体短臂上。
蛋白蛋白传正(P染常rPr组子es织)导, 可朊致导蛋致的白脑（疾组P病r织Pc（的）海没P绵有rio样致n变病D性性i,。s会e感引a染s起e性神s朊）
经细胞退行性改变，导致海绵样脑病。 PrPres可以在哺乳类动物之间传播，也可以由遗
质转化而来的。
老年斑
神经原纤维缠结
帕金森氏病（Parkinsons Disease ）
研究表明Parkinsons Disease病可能源于蛋白质的 错误折叠。其原因和发生的途径尚不清楚。
在PD病人的脑中通常可以发现一些蛋白沉积物 称为路易氏体（Lewy body）的包涵体，这些结构被 认为是PD形成的病理学标志 。
帕金森氏病（Parkinsons Disease ）
中国科学院生物物理研究所王志珍院士领导的研究小组 与焦仁杰研究员课题组合作利用果蝇的PD模型进行研究， 发现组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在帕金森氏病发生过程 中起关键调节作用。 HDAC6对PD病的发生具有显著的抑制 作用，这一发现为人类PD病的预防和治疗提供了新的潜在 靶点 。
肺气肿（emphysema ）
常见的肺部疾病，部分病因是由于肝脏产生的 α1-抗胰蛋白酶蛋白的突变。 有缺陷的α1-抗胰蛋 白酶以错误折叠的形式聚集在肝脏中，不能执行 正常的保护肺脏的功能。蛋白质积聚在肝脏也引 起肝脏的损伤。
错误折叠与蛋白质构象病
错误折叠与蛋白质构象病生物物理系 2005级硕士研究生刘莹摘要：许多疾病的发生是由蛋白质错误折叠引起的,这类疾病被称为蛋白质错误折叠病。
蛋白质突变、泛素-蛋白酶和自噬功能的失常与蛋白质错误折叠的发生,异常蓄积和聚集有关。
本文综述了蛋白质错误折叠和聚集的机制和部分蛋白质构象病产生的机理。
关键词：蛋白质错误折叠；分子伴侣；泛素-蛋白酶系统；溶酶体途径；Prion；蛋白质是生物体的组成成分之一,在物质代谢、机体防御、血液凝固、肌肉收缩、细胞信息传递、个体生长发育、组织修复等方面均有不可替代的重要作用。
具有完整一级结构的多肽或蛋白质,只有当其折叠形成正确的三维空间结构才可能具有正常的生物学功能。
一旦蛋白质形成了错误的空间结构,将丧失其生物学功能,还会引起相关疾病,迄今已发现20 多种蛋白质的错误折叠与疾病相关,神经退行性疾病如阿尔茨海默病’s disease , AD) , 帕金森病(Parkinson’s disease , PD) ,亨廷顿舞蹈病(Huntington’sdisease ,HD) ,朊蛋白病(prion disease) ,家族性肌萎缩侧索硬化症(familial amyotrophic lateral sclerosis ,ALS) 等均与错误折叠的蛋白质聚合和沉积有关。
一蛋白质折叠与降解的机制蛋白质的一级结构是其特定空间结构的基础,此外,肽链还需经过与翻译同时进行的和翻译完成后的化学加工,如形成二硫键,完成糖基化、羟基化、磷酸化等化学修饰。
这些化学修饰以及蛋白质亚基的非共价键聚合、蛋白质的靶向输送等均与肽链的折叠密切相关。
在细胞内大多数天然蛋白质能自发形成比较稳定的天然结构, 或被配体和代谢因子所稳定。
但约10 %～20 %新合成的多肽链需要分子伴侣的帮助才能正确折叠。
此外,约有20 %新合成的多肽链不能形成正确的三维结构而被蛋白酶降解,包括由于错误转录和翻译形成的不完全蛋白质,翻译后受到化学损伤或其他因素引起的失活、去折叠或折叠错误的蛋白质。
蛋白质折叠和错配与疾病发生的关系研究
蛋白质折叠和错配与疾病发生的关系研究蛋白质是生命体内最基本的分子之一，它们扮演重要的生物学功能角色，如酶催化、激素信号传导、细胞识别和免疫应答等。
然而，蛋白质的正确折叠是维持其功能和稳定性的重要条件。
如果蛋白质在折叠过程中出现错误，将会导致蛋白质聚集形成类似孪晶的聚集体，进而引发细胞退行性疾病和神经退化性疾病等。
因此，对蛋白质折叠和错配的研究具有重要的实际意义。
一、蛋白质折叠和错配理解蛋白质折叠和错配的基础是了解蛋白质的三维结构和折叠机制。
蛋白质的三维结构由其氨基酸序列决定。
蛋白质的氨基酸序列可以用字母表示，其中每个字母代表不同的氨基酸。
通过氨基酸在空间的排列组合和微调，蛋白质会自动地折叠成其稳定的三维结构。
这个过程是非常复杂的，涉及到不同的氨基酸之间的相互作用，如氢键、静电相互作用、疏水作用等等。
折叠后的蛋白质对于维持其生物学功能至关重要。
蛋白质折叠机制是一个很重要的问题，与化学物理、生物化学、生物物理等多个学科相关。
关于蛋白质的折叠机制，目前主要有两种模型，一种是序列简单淀粉样蛋白缠绕模型，一种是拓扑剪纸模型。
简单淀粉样蛋白缠绕模型是指，蛋白质先经历了非常快速的坍塌过渡状态，然后形成一系列结构相对简单的中间体，最后再通过特定的加固作用形成了稳定的三维构形。
拓扑剪纸模型则是指，氨基酸序列本身的信息和构象是足以确定蛋白质折叠路径和最终构象的。
蛋白质的错配是指其错误折叠导致了其失去了原有的结构和功能。
这种错配是一种显著的变性，并且与一系列的细胞退行性疾病和神经退化性疾病等相关，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病等。
这种错配是蛋白质堆积和凝聚的结果。
对于某些细胞，比如神经细胞，当这种错配发生时，影响是比较广泛和灾难性的，最终导致生命的下降和死亡。
二、蛋白质错配与疾病的关系随着技术的进步，对于蛋白质折叠和错配的研究越来越深入。
大量的实验表明，蛋白质错配和疾病之间有着密切的关系。
比如，阿尔茨海默病的主要病变是β淀粉样蛋白的积聚。
蛋白质折叠和结构偏离与疾病相关
蛋白质折叠和结构偏离与疾病相关蛋白质是生命活动中不可或缺的重要分子，它们由一些氨基酸残基组成，具有多种功能，如酶催化、信号转导、免疫防御等。
然而，即使蛋白质的合成过程完全正确，它们也可能会发生错误折叠，形成错误的三维结构，从而导致疾病的发生。
本文简单介绍了蛋白质折叠和结构偏离的相关概念和疾病。
一、蛋白质折叠的基本过程蛋白质折叠是指由氨基酸单元组成的线性多肽链在特定的细胞环境中，经过一定的作用力量，自发地形成规则的三维结构的过程。
这个过程通常包括四个阶段：初级结构的形成、次级结构的形成、三级结构的形成和四级结构的形成。
初级结构是指氨基酸残基之间的共价键和侧链之间的键。
次级结构是指蛋白质中氢键的形成，如螺旋和折叠，以及残基之间的氢键。
三级结构是指蛋白质中不同二级结构之间的相互作用，如静电相互作用和疏水作用。
四级结构是指多肽链的不同亚基之间的相互作用，这些亚基可以相同或不同。
在生物体内，蛋白质的正确反式构象由细胞质内的分子伴侣协助实现。
但是，如果分子伴侣无法正常工作或抑制因子存在，该蛋白质的生物活性和功能可能会发生紊乱，导致许多疾病。
二、蛋白质偏离结构的疾病蛋白质偏离结构几乎可以和所有的疾病联系起来。
如果蛋白质无法正确折叠，其二级、三级、四级结构就可能会偏离正常的形态，导致疾病的发生。
发现了许多由蛋白质结构偏离引起的疾病，其中一些病例已经得到了有效的治疗。
1. 葡萄球菌感染葡萄球菌感染是一种由金黄色葡萄球菌引起的疾病，常见于皮肤和软组织。
如果有人感染了这种病菌，他们可能会出现发烧、头痛、寒战和肌肉疼痛等症状。
鉴定了一种在葡萄球菌病原体中的氨基酸，它能够抑制蛋白的自发折叠和正确的三维结构构筑，从而导致葡萄球菌感染。
2. Parkinson病Parkinson病是一种神经退行性疾病，其症状包括失控抖动、僵硬和运动迟缓。
已发现某蛋白质拥有自身折叠功能，称为α-突触核蛋白（α-synuclein）。
如果α-synuclein过度聚集形成纤维（称为Lewy小体），则可能会有累积的神经退行性的乙胺酸和多巴胺，导致神经元的死亡，从而导致Parkinson病。
错误的蛋白质折叠与疾病窥探失调的后果
错误的蛋白质折叠与疾病窥探失调的后果随着现代医学技术的发展，越来越多的疾病能够得到诊断和治疗，从而提高了人们的生活质量。
然而，在许多疾病的发病机制中，错误的蛋白质折叠被认为是一个非常重要的因素。
在这篇文章中，我们将探讨错误的蛋白质折叠的概念、原因、后果以及与之相关的一些疾病。
什么是错误的蛋白质折叠？蛋白质是身体组织的重要构成部分，参与了许多身体内的生命过程，如免疫反应、信号转导、代谢等。
然而，对于大多数蛋白质来说，其功能取决于其特定的结构，即其所谓的“三维构型”。
为了获得正确的结构，蛋白质必须折叠成特定的形状。
如果蛋白质折叠不正确，即出现所谓的“错误折叠”，蛋白质就会失去其原有的功能，并且可能因此引发一些疾病。
错误的蛋白质折叠是什么原因？虽然科学家们在对蛋白质折叠出现错误的原因进行研究时已经取得了许多进展，但目前我们仍然对它的具体机制知之甚少。
目前已知，许多内部和外部因素都可以干扰蛋白质的折叠过程，并导致错误的折叠。
例如，身体内部的一些疾病和异常，如突变、病毒感染、蛋白质过量等都有可能导致蛋白质折叠失调；另外，一些外部因素，如紫外线、化学制品、氧化损伤等也可以对蛋白质的折叠过程产生影响。
错误的蛋白质折叠对人体有哪些后果？错误的蛋白质折叠可能对人体造成一系列不良后果。
最常见的是导致一些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
这些疾病通常与特定的蛋白质在脑部的异常沉积有关。
例如，阿尔茨海默病通常与β淀粉样蛋白异常沉积相关，并导致大脑退化。
帕金森病则通常与α-突触核蛋白异常沉积有关，并导致运动障碍等症状。
此外，还有许多其他的疾病与蛋白质错误折叠相关。
例如，囊性纤维化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、癌症等都被认为与蛋白质错误折叠密切相关。
对错误的蛋白质折叠的治疗前景如何？虽然目前治疗错误的蛋白质折叠相关疾病的方法还存在诸多挑战，但随着科学研究的不断进展，治疗的前景看起来依然是灿烂的。
例如，一些科学家正在研发针对特定蛋白质的分子药物，以帮助它们正确折叠并保持其正常功能；另外，一些研究人员还致力于研究如何减少蛋白质错误折叠的影响因素，从而减少相关疾病的风险。
构象病名词解释
构象病名词解释构象病（Conformational disease）是一种遗传性疾病，其特征是蛋白质失去原有的构象结构，导致功能丧失以及蛋白质沉积和堆积。
这种疾病主要由于特定蛋白质的突变或表达失调引起，进而导致了蛋白质分子折叠错误，从而出现构象的不稳定性。
疾病机制构象病的疾病机制可以归结为蛋白质构象变化引起的功能丧失以及异常沉积。
正常情况下，蛋白质的功能与其在三维空间中特定的构象结构密切相关。
然而，在构象病中，突变或表达失调导致蛋白质分子无法正确折叠形成稳定的构象结构。
这种错误的构象结构无法实现蛋白质的正常功能，从而产生了一系列的病理学改变。
此外，由于蛋白质构象的错误，某些构象病患者的蛋白质会异常沉积和堆积在不同的组织器官中。
这一沉积过程可能引起组织器官的损害和功能障碍，最终导致多种临床症状和疾病的发生。
常见的构象病构象病可以影响不同蛋白质，并导致不同的疾病。
以下是一些常见的构象病：1.Alzheimer病：Alzheimer病是一种神经系统疾病，其特征是脑中异常淀粉样蛋白质beta-淀粉样蛋白（beta-amyloid）的沉积和聚集。
这些异常的蛋白质构象导致了神经细胞的损害和死亡，进而导致认知功能障碍和记忆力丧失。
2.Huntington病：Huntington病是一种遗传性神经系统疾病，其特征是体细胞中带有CAG三核苷酸重复的HTT基因的突变。
这种突变导致HTT 蛋白质的异常构象，进而导致蛋白质的沉积和神经细胞的死亡。
患者表现出不同程度的运动障碍、认知功能障碍和情绪障碍。
3.2型糖尿病：2型糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是胰岛素信号通路的异常和胰岛β细胞的功能减退。
研究发现，2型糖尿病患者的胰岛素形成了异常的构象，无法正常与细胞膜相互作用，从而导致胰岛素的功能丧失。
治疗和研究进展由于构象病的发病机制较为复杂且各种疾病之间存在差异，目前尚无根治构象病的方法。
然而，对于某些构象病，研究人员已经取得了一定的进展。
蛋白质错折叠与疾病
蛋白酶系统
大部分细胞内蛋白降解均通过泛素-蛋白酶体途径。错误折叠或已损伤的蛋白 质经泛素标记后被蛋白酶体所降解。泛素是由76个氨基酸组成的蛋白质 ,在 所有类型细胞中均有表达，蛋白质与泛素分子共价结合得以降解 。第一个泛 素分子与蛋白质结合后 ,可连接另一泛素分子 ,如此继而形成多泛素链。多
泛素标记的蛋白质含4个或更多的泛素，可被26S蛋白酶体识别并降解。
在细胞内大多数天然蛋白质能自发形 成比较稳定的天然结构,或被配体和代 谢因子所稳定。但约10%～20%新合成 的多肽链需要分子伴侣的帮助才能正 确折叠。 此外,约有20%新合成的多肽链不能形 成正确的三维结构而被蛋白酶降解,包 括由于错误转录和翻译形成的不完全 蛋白质,翻译后受到化学损伤或其他因 素引起的失活、去折叠或折叠错误的 蛋白质。
FUTURE ISSUES TO BE RESOLVED：
1. 尽管在分子水平上对淀粉样蛋白的结构已经有了很大进展，但是淀粉样蛋白 原纤维的结构和促进其形成的松散的聚集体的结构知之甚少，这些结构可能 在蛋白质沉淀疾病的形成中起着重要的作用。
2. 现阶段的研究成功地 提供了理解蛋白质聚集基础的框架。而现阶段的挑战 则是进一步探索结构和细胞环境的关系。
淀粉样蛋白的形成
淀粉样蛋白纤维是蛋白质单体通过成核作用相关途径进行自我装配后形成的，与蛋白 质高度有序的结晶作用类似，具有强特异性。其中，蛋白质聚集过程有以下共同特征： (1)在蛋白质浓度低于某一阀值时，不发生聚集； (2)蛋白质聚集之前存在延滞时间，在此期间存在缓慢的初始成核阶段； (3)在聚集生长期，晶核快速生长并形成大型难溶聚合体； (4)若在过饱和状态的延滞期，加入“聚种”，体系立即发生聚集； (5)在稳态期，有序聚集体和单体间存在平衡。 在淀粉样蛋白质的聚集过程中，相似的淀粉样蛋白纤维不能作为聚种。虽然部分淀粉 样蛋白纤维能共聚集外源肽链，但随着共聚集蛋白质序列差异的增加，聚集效率会迅 速下降；说明蛋白质分子间的特异性相互作用，才是淀粉样蛋白纤维形成的主要影响 因素。
错误折叠与蛋白质构象病misfoldingandproteinconformational
二个中心法则
1. Genetics:
transcription translation
DNA
2. Protein:
RNA
Protein
中心法则
?
function
Sequence
folding
EPO-EPOR
ERPH1-EPOR
LiuS,LiuSY,ZhuXL, LiangHH,CaoAN,ChangZJandLaiLH*. Nonnaturalprotein-proteininteraction-pairdesignbykeyresiduesgrafting. PNAS,2007,104,5330
• Acquired (transmitted) form Iatrogenic CJD Kuru New Variant CJD (related to Mad Cow Disease)
Animal Prion Diseases
– Scrapie Sheep and goat – Bovine spongiform encephalopathy (Mad Cow Disease) Cattle – Feline spongiform encephalopathy Cat (domestic cats, cheetahs, pumas) – Transmissible mink encephalopathy Mink – Chronic wasting disease Mule deer, elk
A1662/A165 2
A1682/A165 2
benign malignant
0.98 0.43
0.65 0.23
0.64 0.56
0.49 0.37
蛋白质折叠与错误折叠及分子病
蛋白质错误折叠的过程
7
蛋白质错误折叠的因素
蛋白质积聚往往由蛋白质的错误折叠 所引起, 而蛋白质构象元件的结构转换 是导致蛋白质错误折叠的主要原因。
许多研究表明，在各种神经退性变疾 病中各种错误折叠蛋白形成的聚集体有 相同的分子形式，一般而言，天然构象 主要由α螺旋和无规结构组成，而错误 折叠的构象富含β片层结构。
目前至少有以下三种假说解释这一 现象
（1） 获得性毒性假说 （2） 炎症假说 （3） 功能丧失假说
错误折叠蛋白质的神经退性变机制
10
获得性毒性假说
蛋白质的错误折
假
叠和聚集使其获
说
得了神经毒性。
观
直接证据是错误
点
折叠的蛋白质在
体外聚集可引起
神经元的凋亡。
蛋白质的错误折
事
叠和聚集使其获
实
得了神经毒性。
（4）是蛋白质的聚集引起超氧负荷 （oxidative stress）,通过产生自由基，引起蛋 白质和脂质过氧化及细胞内钙浓度增加，线 粒体功能障碍，而致细胞死亡。
错误折叠蛋白质的神经毒性机制
12
异常的蛋白质聚
假 说 观 点
集物作为一种刺 激因子，在脑组 织中引起慢性炎 症反应，导致神 经元死亡和突触
20
谢谢指导！
21
依
直接证据是错误
据
折叠的蛋白质在
体外聚集可引起
神经元的凋亡。
11
获得性毒性假说
此学说关于蛋白质的神经毒性有4种解释 （1）细胞外的聚集有可能通过及细胞特殊受 体的相互作用，激活信号传导通道而导致凋 亡。
（2）细胞内的聚集引起纤维聚集因子的再生 而损害细胞。
蛋白质折叠与构象病简述病
• 分子病——镰刀型细胞贫血症
蛋白质折叠病
• 本质上：分子伴侣突变引起的疾病，蛋白
折叠、转运异常引起的疾病。 • 机制上：质量控制系统——滞留（retaining）
• “质控系统”可以识别、滞留和靶向作用于错误折 叠的蛋白质，促进这些蛋白质聚集或降解，阻碍 其正常定位，防止它们干扰细胞的正常功能。
蛋白质折叠与构象病简述病
蛋白质折叠的定义
• 蛋白质凭借相互作用在细胞环境(特定的酸 碱度、温度等)下自己组装自己，这种自我 组装的过程被称为蛋白质折叠
Arthur Hotl
蛋白质折叠病（构象病）
• 蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，即一 级结构正常，只是其二级结构、乃至立体 结构（构象）异常也可导致疾病，这类疾 病称为“构象病”，或称“折叠病”。
蛋白质折叠与错误折叠及分子病
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SUGGESTION
亨廷顿病患者
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Part 1
Part 2
Part 3
Part 4
治疗及预防途径
尽管对神经退性变疾病的病理有了较多了 解，但至今还未有成功的治疗方法。 如果蛋白质的错误折叠和聚集是其病理的 中心环节，则治疗方案就应针对其设计，有四 种可能的考虑。 A.稳定天然蛋白的折叠构象 B.用化合物抑制或反转已错误折叠和聚集 的蛋白。在稳定正常蛋白的同时可考虑破坏错 误折叠蛋白中病理性β片层结构的稳定性 C.能竞争性阻止蛋白质相互作用的化合物 也常用于抑制聚集 D.是增加错误折叠和聚集蛋白质的清除
阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最主
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GESTION
阿尔兹海默症患者
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Part 1
Part 2
Part 3
Part 4
相关疾病举例
帕金森病(Parkinson disease)的
特征是神经元细胞质路易小体的形成和脑黑质多 巴胺能神经元的过早死亡。 路易小体的主要成分为α共核蛋白亦称α一连 核素，是由140个氨基酸组成的酸性蛋白，天然 状态下是一种未折叠的胞内和突触前多肤，在与 突触囊泡连接时其分子的部分区域变成螺旋状态。 帕金森病患者脑中的α共核蛋白呈β折叠结构，易 于积聚并形成纤维状结构。一部分家族性帕金森 病的发生是由α共核蛋白基因突变引起的。α共核 蛋白基因的变异，增加了该蛋白寡聚体的数量从 而促使路易小体的形成。β淀粉样蛋白、氧化应 激以及线粒体抑制剂均可促进α共核蛋白多聚体 的产生。
蛋白质折叠
汇报人： 资料整理： 药学院：
及其错误折叠与分子病的关系
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蛋白质折叠与疾病
蛋白质折叠与疾病在我们的身体中，蛋白质是极其重要的分子。
它们参与了几乎所有的生命活动，从新陈代谢到免疫反应，从细胞的结构支持到基因的表达调控。
而蛋白质要发挥其正常的功能，正确的折叠是关键。
一旦蛋白质的折叠出现错误，就可能引发各种疾病，给我们的健康带来严重威胁。
那么，什么是蛋白质折叠呢？简单来说，蛋白质在合成时是一条长长的线性多肽链，就像一根没有形状的绳子。
而蛋白质折叠就是这条多肽链通过一系列复杂的过程，形成具有特定三维结构的功能性蛋白质的过程。
这个过程就像是一个精心编排的舞蹈，每一个步骤都必须精确无误，否则就可能导致“舞步错乱”，即蛋白质折叠错误。
蛋白质的折叠并非是随机的，而是受到多种因素的引导和调控。
首先，蛋白质自身的氨基酸序列就包含了折叠的重要信息。
这就好像是一份内置的“设计图纸”，决定了蛋白质最终应该形成什么样的结构。
同时，周围的环境也起着重要作用。
例如，细胞内的酸碱度、温度、离子浓度等条件都会影响蛋白质的折叠。
此外，还有一些被称为“分子伴侣”的蛋白质，它们就像是“助手”，帮助新合成的蛋白质正确折叠。
当蛋白质折叠出现错误时，会引发一系列的问题。
其中一些错误折叠的蛋白质可能会失去正常的功能，无法执行它们原本应该承担的任务。
比如，在糖尿病中，胰岛素的结构异常可能导致其无法有效地调节血糖水平。
更严重的是，错误折叠的蛋白质还可能形成聚集体，在细胞内积累并造成损害。
许多严重的疾病都与蛋白质折叠错误有关。
例如，阿尔茨海默病，这是一种常见的神经退行性疾病。
在患者的大脑中，会出现由β淀粉样蛋白形成的聚集体，也就是我们常说的“老年斑”。
这些聚集体会破坏神经元的正常功能，导致认知能力下降、记忆力丧失等症状。
再比如帕金森病，其主要与一种叫做α突触核蛋白的错误折叠和聚集有关。
这些异常的聚集体会影响多巴胺能神经元的功能，从而引发运动障碍，如震颤、肌肉僵硬等。
还有一些遗传性疾病也与蛋白质折叠错误密切相关。
例如囊性纤维化，这是由于一种叫做囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的蛋白质折叠异常，导致其无法正常运输氯离子，从而影响了细胞的功能。
蛋白质折叠与错误折叠及分子病概要
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Part 1
Part 2
Part 3
Part 4
功能丧失假说
假 说 观 点
神经元的退 行性变化是 蛋白质正常 功能丧失所 致
在ALS发现错误折叠的蛋白 质能催化有毒的超氧化物 阴离子转变成过氧化氢。
事 实 依 据
另报道Aβ和PrP在体外有超 氧化物歧化酶的活性，说 明蛋白质和一些有活性的 氧化还原作用金属离子之 间有异常反应，导致一些 活性氧基团的生成而引起 神经退性变。
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蛋白质错误折叠的因素
蛋白质积聚往往由蛋白质的错误折叠 所引起, 而蛋白质构象元件的结构转换 是导致蛋白质错误折叠的主要原因。
许多研究表明，在各种神经退性变疾 病中各种错误折叠蛋白形成的聚集体有 相同的分子形式，一般而言，天然构象 主要由α 螺旋和无规结构组成，而错误 折叠的构象富含β 片层结构。
Part 2
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蛋白质错误折叠机制
蛋白质折叠机制发生障碍，例如 错误折叠的蛋白质所暴露的表面不 能被分子伴侣或蛋白酶所识别，或 形成聚合的速度大于被分子伴侣、 蛋白酶识别的速度，则那些未被分 子伴侣保护，又未被蛋白酶降解的 错误折叠分子，就可能相互聚合， 从而引起蛋白质构象病
蛋白质错误折叠的过程
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获得性毒性假说
此学说关于蛋白质的神经毒性有4种解释 （1）细胞外的聚集有可能通过与细胞特殊受 体的相互作用，激活信号传导通道而导致凋 亡。 （2）细胞内的聚集引起纤维聚集因子的再生 而损害细胞。 （3）Aβ和PrP的神经毒性缘于离子通道形成 所引起的膜破裂和去极化，改变了离子动态 平衡和细胞信号传导的调节，导致细胞死亡。 （4）是蛋白质的聚集引起超氧负荷 （oxidative stress）,通过产生自由基，引起 蛋白质和脂质过氧化及细胞内钙浓度增加， 线粒体功能障碍，而致细胞死亡。
蛋白质折叠与功能失调的疾病
蛋白质折叠与功能失调的疾病蛋白质是生命体中至关重要的分子，它们在细胞内扮演着各种功能角色。
然而，蛋白质的正确折叠对于其功能的发挥至关重要。
当蛋白质无法正确折叠时，就可能导致功能失调，进而引发一系列疾病。
蛋白质折叠是指蛋白质在合适的条件下，按照其特定的三维结构折叠成稳定的构象。
这种折叠过程是高度复杂而精确的，需要依赖于细胞内的分子伴侣和环境因素的调控。
在正常情况下，蛋白质会通过氨基酸序列中的氨基酸残基间的相互作用，形成稳定的空间结构，从而实现其特定的功能。
然而，由于各种原因，蛋白质折叠可能会出现问题。
一方面，突变或异常的氨基酸序列可能导致蛋白质无法正确折叠。
例如，某些遗传突变可能导致蛋白质结构的缺陷，使其无法实现正常的功能。
另一方面，细胞内环境的异常也可能干扰蛋白质的折叠过程。
例如，细胞内的蛋白质伴侣可能无法及时与蛋白质结合，或者细胞内的氧化环境可能导致蛋白质的异常折叠。
当蛋白质无法正确折叠时，就可能导致功能失调。
一些蛋白质功能失调的疾病已经被广泛研究，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症等。
这些疾病都与蛋白质的异常折叠和聚集有关。
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其主要特征是大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）的异常聚集。
Aβ是一种由蛋白质APP（β淀粉样前体蛋白）剪切产生的短肽，正常情况下会被清除掉。
然而，在阿尔茨海默病中，Aβ无法正确折叠并形成可溶性聚集体，最终形成致命的β淀粉样斑块。
这些斑块在大脑中积累，干扰神经元的正常功能，导致记忆和认知功能的丧失。
帕金森病是一种运动神经元退行性疾病，其主要特征是多巴胺神经元的死亡和脑内蛋白质α-突触核蛋白（α-Syn）的异常聚集。
正常情况下，α-Syn是一种在神经元突触末梢发挥调节神经递质释放的功能。
然而，在帕金森病中，α-Syn无法正确折叠并形成可溶性聚集体，最终形成有毒的纤维和沉积物。
这些沉积物干扰神经元的正常功能，导致运动功能的丧失。
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种运动神经元退行性疾病，其主要特征是上运动神经元和下运动神经元的死亡。
蛋白质折叠错误与多种疾病发展相关
蛋白质折叠错误与多种疾病发展相关随着科学技术的进步，人们对于蛋白质折叠错误与多种疾病发展之间的关联性越来越感兴趣。
蛋白质是生物体内的重要分子，它们不仅参与细胞的各种生物学过程，还具有结构和功能多样性。
然而，当蛋白质在生物系统中发生错误折叠时，就会导致一系列疾病的发展。
在正常情况下，蛋白质会通过氨基酸链的线性排列形成特定的三维空间结构。
这种结构对于蛋白质的功能至关重要，因为它决定了蛋白质与其他分子之间的相互作用。
然而，蛋白质折叠错误可能会导致蛋白质无法正确地形成其预定的三维结构。
这种错误折叠可以发生在蛋白质合成的过程中，也可以发生在已经形成的蛋白质的生命周期中。
错误折叠会导致蛋白质聚集形成蛋白质沉积物。
这些沉积物可能会对细胞和组织的正常功能产生负面影响。
最典型的例子就是阿尔茨海默病，该疾病的特征是大脑中β淀粉样蛋白的聚集，形成神经纤维缠结和海马体等脑区的沉积物。
这些蛋白质沉积物干扰了神经元的正常通信，并最终导致记忆和认知功能的丧失。
除了阿尔茨海默病外，错误折叠也与其他多种疾病的发展相关。
朊病毒感染导致的布病就是其中之一。
布病是一种传染病，主要通过摄入受感染动物的组织或体液而传播。
在感染过程中，朊病毒的蛋白质会形成非正常的三维结构，在中枢神经系统中产生沉积物。
这些蛋白质沉积物会破坏神经元，并引发类似帕金森病的症状，如震颤、肌肉僵硬和运动障碍等。
此外，错误折叠还与一些代谢性疾病的发展密切相关。
例如，2型糖尿病是一种由胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足导致的疾病。
研究发现，蛋白质的错误折叠会干扰胰岛β细胞的正常功能，进而影响胰岛素的分泌。
这可以解释为什么一些糖尿病患者在蛋白质摄入过多时会出现胰岛素反应不佳的情况。
此外，还有一些其他与错误折叠相关的疾病，如白喉、遗传性淀粉样变性等。
这些疾病都是由于特定蛋白质的错误折叠导致的，进而影响细胞和组织的正常功能。
为了更好地理解和治疗与蛋白质折叠错误相关的疾病，科学家们一直在努力寻找与错误蛋白质折叠有关的治疗方法。
浅谈蛋白质折叠与构象病
浅谈蛋白质折叠与构象病(侯萌 北京大学医学部，100083，北京）摘要：蛋白质折叠是蛋白质发挥正常生理功能一个重要的前提条件。
蛋白质折叠问题也被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题，是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生物学问题。
本文介绍了蛋白质折叠的概念，简单阐述了蛋白质折叠的热力学和动力学控制，在蛋白质体外、体内折叠技术中，着重论述了分子伴侣的概念、分类及作用机制。
之后又介绍了现今很热门的蛋白质折叠病和“第二遗传密码”，并在此基础之上对今后蛋白质折叠的研究提出了一些粗浅的展望。
关键词：蛋白质折叠分子伴侣第二遗传密码1.引言您知道蛋白质折叠吗？这是一个很新的词。
新到什么程度？您可以上网到著名的不列颠百科全书网站检索一下protein folding（蛋白质折叠），还没有相应的解释。
您知道“蛋白质折叠病”吗？疯牛病、老年性痴呆症、囊性纤维病变、家族性高胆固醇症、家族性淀粉样蛋白症、某些肿瘤、白内障等等都是“折叠病”。
就是相关蛋白质的三维空间结构异常。
这种三维空间结构异常是由于致病蛋白质分子通过分子间作用感染正常蛋白质而造成的。
请注意，致病蛋白质分子与正常蛋白质分子的构成完全相同，只是空间结构不同。
您知道蛋白质折叠有多复杂吗？美国“科学美国人”曾经载文称，用当今最快的计算机模拟计算蛋白质折叠，要花一百年！而当今最快的计算机已经达到每秒几万亿甚至十几万亿次浮点运算的高速了。
研究蛋白质的折叠，是生命科学领域的前沿课题之一。
蛋白质是一种生物大分子，基本上是由20种氨基酸以肽键连接成肽链。
肽链在空间卷曲折叠成为特定的三维空间结构，包括二级结构和三级结构二个主要层次。
有的蛋白质由多条肽链组成，每条肽链称为亚基，亚基之间又有特定的空间关系，称为蛋白质的四级结构。
所以蛋白质分子有非常特定的复杂的空间结构。
蛋白质担负着复杂的生化反应，同时在生物合成以后，蛋白质本身也经历着繁杂的生理过程。
蛋白质自翻译以后，还需进行一系列的翻译后过程，包括跨膜转运、修饰加工、折叠复性、生化反应、生物降解等. 这些过程似乎都伴随着蛋白质的结构转换，不但受蛋白质肽链自身的热力学稳定性所控制，而且还受动力学过程控制. 这不仅是蛋白质拓扑学因素的需要，而且也是某些蛋白质生理功能调节所必需的。
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错误折叠与蛋白质构象病生物物理系 2005级硕士研究生刘莹摘要：许多疾病的发生是由蛋白质错误折叠引起的,这类疾病被称为蛋白质错误折叠病。
蛋白质突变、泛素-蛋白酶和自噬功能的失常与蛋白质错误折叠的发生,异常蓄积和聚集有关。
本文综述了蛋白质错误折叠和聚集的机制和部分蛋白质构象病产生的机理。
关键词：蛋白质错误折叠；分子伴侣；泛素-蛋白酶系统；溶酶体途径；Prion；蛋白质是生物体的组成成分之一,在物质代谢、机体防御、血液凝固、肌肉收缩、细胞信息传递、个体生长发育、组织修复等方面均有不可替代的重要作用。
具有完整一级结构的多肽或蛋白质,只有当其折叠形成正确的三维空间结构才可能具有正常的生物学功能。
一旦蛋白质形成了错误的空间结构,将丧失其生物学功能,还会引起相关疾病,迄今已发现20 多种蛋白质的错误折叠与疾病相关,神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease , AD) , 帕金森病(Parkinson’s disease , PD) ,亨廷顿舞蹈病(Huntington’sdisease ,HD) ,朊蛋白病(prion disease) ,家族性肌萎缩侧索硬化症(familial amyotrophic lateral sclerosis ,ALS) 等均与错误折叠的蛋白质聚合和沉积有关。
一蛋白质折叠与降解的机制蛋白质的一级结构是其特定空间结构的基础,此外,肽链还需经过与翻译同时进行的和翻译完成后的化学加工,如形成二硫键,完成糖基化、羟基化、磷酸化等化学修饰。
这些化学修饰以及蛋白质亚基的非共价键聚合、蛋白质的靶向输送等均与肽链的折叠密切相关。
在细胞内大多数天然蛋白质能自发形成比较稳定的天然结构, 或被配体和代谢因子所稳定。
但约10 %～20 %新合成的多肽链需要分子伴侣的帮助才能正确折叠。
此外,约有20 %新合成的多肽链不能形成正确的三维结构而被蛋白酶降解,包括由于错误转录和翻译形成的不完全蛋白质,翻译后受到化学损伤或其他因素引起的失活、去折叠或折叠错误的蛋白质。
在真核细胞中,多余的蛋白质主要通过泛素化(ubiquitination) 过程降解。
分子伴侣和蛋白酶系统是保证蛋白质正常功能的两大质量控制系统。
1）分子伴侣：分子伴侣是与其他蛋白不稳定构象相结合并使之稳定的蛋白,它们通过控制结合和释放来帮助被结合多肽在体内的折叠、组装、转运或降解等。
在真核细胞中,许多蛋白质在胞内合成后分泌至细胞外。
在经高尔基体分泌之前这些蛋白质先转移至内质网中(endoplamic reticulum , ER) 。
ER 中含有大量的分子伴侣和蛋白折叠的催化剂以促进有效的折叠。
这些蛋白质均严格遵守内质网质量控制机制来进行折叠。
该机制包含了一系列糖基化和脱糖基化的过程,可以防止错误折叠的蛋白质从细胞中分泌出来。
分子伴侣可逆地与未折叠肽段的疏水部分结合随后松开,如此反复进行可防止错误的聚集发生,使肽链正确折叠。
分子伴侣也可与错误聚集的肽段结合,使之解聚后再诱导其正确折叠。
分子伴侣主要分为伴侣素家族(chaperonin ,Cpn) 、应激蛋白70 家族(Stress270 family) 、应激蛋白90 家族(Stress290 family) 及核质素、T 受体结合蛋白(TRAP) 等。
2）蛋白酶系统：大部分细胞内蛋白降解均通过泛素2蛋白酶体途径。
错误折叠或已损伤的蛋白质经泛素标记后被蛋白酶体所降解。
泛素是由76 个氨基酸组成的蛋白质,在所有类型细胞中均有表达。
蛋白质与泛素分子共价结合得以降解。
第一个泛素分子与蛋白质结合后,可连接另一泛素分子,如此继而形成多泛素链。
多泛素标记的蛋白质含4 个或更多的泛素,可被26 S 蛋白酶体识别并降解。
Proteasome 是由多个亚单位组成的大分子复合物,是依赖于ATP 的蛋白质降解系统, 大约有40 种相对分子质量为20 000～110 000 的多肽组成两种具有相同酶解活性的复合物:20 S 和26 S proteasomes。
泛素化是级联反应,由泛素激活酶E1 ,泛素结合酶E2 ,泛素连接酶E3 催化。
该过程的第一步是ATP依赖的反应,通过硫酯键将泛素的羧基末端甘氨酸与E1 连接。
第二步,通过转硫基反应,泛素由E1 转移至E2。
第三步,在E3 催化下,泛素由E2 转移至目标蛋白质(底物) 。
通过泛素化过程,目标蛋白质上的赖氨酸残基的ε-氨基与泛素末端甘氨酸残基结合。
E3分为HECT E3 和RING E3。
HECT E3 通过与泛素形成硫酯中间产物从而催化底物的泛素化,而RING E3s 则直接将泛素从E2 转移至底物。
随着接连的泛素化在底物上形成了多肽链,在该过程中有时需要特定的多泛素链聚集因子E4。
另一蛋白质分解途径是溶酶体( lysosome) 途径。
一般认为长半衰期的蛋白质由溶酶体途径降解。
溶酶体运用自噬体(autophagy) 的机制来进行蛋白质降解。
自噬体最初是在原核细胞中发现的,当细胞营养缺乏时,胞质内会出现有双层膜结构的小囊泡,这些小囊泡在形成过程中包裹了一部分胞质和细胞器形成自噬囊泡,这些囊泡然后与溶酶体融合形成成熟的自噬小体。
溶酶体酸化以激活溶酶体内的水解酶,使囊泡中所含的蛋白质等内含物在封闭的场所内被溶酶体酶降解。
泛素2蛋白酶体途径和自噬体2溶酶体途径均在蛋白聚集体(如huntingtin 蛋白) 的降解中起了很大作用。
可溶性的单体形式可通过蛋白酶体途径降解,而聚合体形式则通过自噬体途径降解。
二 蛋白质的错误折叠与聚集：如果保证蛋白质正常折叠的质量控制系统发生障碍,例如错误折叠的蛋白质所暴露的表面不能被分子伴侣或蛋白酶所识别,或形成聚合的速度大于被分子伴侣、蛋白酶识别的速度,那些未被分子伴侣保护又未被蛋白酶降解的错误折叠分子就可能发生聚合。
到目前为止已发现近20 种蛋白能发生病理性的聚合,形成淀粉样沉淀。
蛋白质构型的改变是蛋白质错误折叠的主要原因。
一般而言,天然构象主要由α-螺旋和无规卷曲组成,而错误折叠的构象富含β-折叠结构。
例如:亨廷顿舞蹈病的发病机制主要与多聚谷氨酰胺的延长有关,当谷氨酰胺重复序列增长时,可促使蛋白质构型从随机缠绕(random coil) 向β-sheet 转化。
聚合体是由反向排列的β-折叠不断增加形成的,α-螺旋/β-折叠的结构转换导致疏水基团暴露而亲水基团埋在蛋白质内部,引起蛋白质分子之间形成交叉的β-折叠结构。
β-折叠之间由侧链和主链中的氢键将其连结在一起。
由于多肽的主链结构相同,完全不同的氨基酸序列形成的纤维具有相同的表象,其主要结构是以β-折叠为主垂直于纤维轴。
侧链影响了纤维聚集的细节而不是主要结构。
很长一段时间以来大家都认为这些蛋白质在淀粉样中心结构中存在有特定模序。
最近的研究发现,与疾病无关的蛋白也可以形成纤维,比如肌红蛋白。
蛋白质形成淀粉状纤维的能力看似普遍,但不同的序列形成淀粉状纤维的倾向却不尽相同。
多肽链在核糖体合成后所呈现的状态取决于不同状态时的热力学稳定性和互变时的动力学因素。
对寡聚体(oligomers) 和聚合体(aggregates) 来说热力学稳定性是很重要的参数。
如果溶液环境(如pH、温度) 发生改变,侧链间的相互作用则不再稳定,该结构可能会打开折叠并在某些状况下重新聚集。
根据现有证据,很可能是轻度的构象变化导致了错误折叠的中间体的形成,由于疏水部分暴露而难溶于水性环境中,不稳定的中间体通过与其他分子的相互作用,形成小的亚聚体而稳定,进一步发展形成淀粉样纤维。
生物体可在特定的时间和条件对多肽链的状态进行调控,就象细胞内的化学转化一样,后者通过酶来调控,前者通过分子伴侣和蛋白酶降解机制来调控。
正如酶功能异常会导致代谢性疾病一样,分子伴侣或调控多肽构象机制的异常也会导致蛋白质构象异常及聚集体疾病。
三与蛋白质错误折叠有关的疾病翻译后的质量控制失败可能导致病理性的聚合 , 到目前已经发现有15～20 种蛋白质能形成淀粉样沉淀, 与人的纹状体脊髓变性病(Creutzfeld2J akob Disease , CJD ) , 老年痴呆症(Alzhemer) , 亨丁顿氏舞蹈病(Huntington) , 帕金森氏病( Parkingson) 和淀粉样蛋白病( systemic amyloidoses) 等病相关.2-1 蛋白传染子导致的疾病( Prion Diseases)近年来Prion Diseases 成为最被关注的疾病之一, 是人的纹状体脊髓变性病(CJD) , 可怕的是它与疯牛病之间的密切联系.CJD 病起始表现的症状为心情压抑、个性改变, 难以控制运动. 这个不可逆的进程导致严重痴呆, 最后死亡. CJD 和Alzheimer 病、Parkinsonps病类似, 也是偶发性和遗传性均有.Prion 的传播主要是通过细胞中正常的蛋白质分子向疾病型蛋白质分子的转化, 图 3 表示PrP 蛋白可能传染途径的示意图. 其核心是蛋白质内α螺旋结构向β折叠结构的转化. J ackson 等,成功地研究了在大肠杆菌中表达的重组人PrP91～231从α结构向β折叠结构的转化。
图3 Prion 感染的可能途径N : 正常折叠的蛋白质结构; A、B :两种瞬时存在的易聚合的结构状态. A 和B 均只能与同类结构聚合在一起形成稳定的聚合核,聚合核进一步与A 或B 结合使聚合体逐渐增大.现在越来越多的证据表明, 疯牛病可以通过食用被感染的病肉而被感染. CJD、Kuru、βSE 这三种疾病都可以通过向猴脑中直接注射感染疾病的脑组织而使猴感染这类病. 最近报道, 将患疯牛病的牛脑注射到小鼠的脑中, 250 d 后, 小鼠就出现疯牛病的症状 . 1999 年9 月25 日在德国Tubingen 召开的有400 人参加的关于prion 病的大会上, 展示了关于prion 研究的最新进展. 但是,对于这类疾病的传播仅由蛋白质构象变化引起的假说(protein-only) 仍有不同的意见 .图4 大肠杆菌中表达的重组人的PrP91～231片段从α螺旋向β折叠结构的转化2-2癌症( Cancer)一些癌症是由蛋白质稳定性改变引起的疾病.细胞的分裂是由抑癌物(tumour repressor) 严格控制的. 如果由于突变使在某细胞内的tumour repressor 丧失功能, 细胞将进行不能控制的分裂,最后导致癌症. 现在发现50 %以上的癌症是基因p53 突变引起的, 有些是因为降低了p53 蛋白的稳定性 . 正常情况下, 在细胞被损伤或是显示癌变的倾向时, p53 能使细胞内的自修复系统和谐地工作导致细胞凋亡. 而当p53 非常不稳定, 不能行使正常功能时, 这个安全保证系统不起作用了, 细胞将无限增殖也就导致癌症.2-3 肺气肿( emphysema)常见的肺部疾病, 部分病因是由于肝脏产生的α-抗胰蛋白酶(α1-antit rypsin) 蛋白的突变. 有缺陷的α1-antit rypsin 以错误折叠的形式聚集在肝脏中, 不能执行正常的保护肺脏的功能. 蛋白质积聚在肝脏也引起肝脏的损伤 .参考文献：[1 ]周爱儒主编1 生物化学[M] 1 第五版,北京: 人民卫生出版社,2001 :6232[2 ]周筠梅 1 蛋白质的错误折叠与疾病[J ]1 生物化学与生物物理进展,2000 ,27 : 5792584[3 ]Teter SA , Houry WA ,Ang D , et al1 Polypeptide flux through bacterial HSP 70 :Dnak cooperates with trigger factor in chaperoning nascent chains[J ]1 Cell ,1999 ,97 :7552765[4 ]Ewalt KL , Hendrick JP , Houry WA , et al1 In vivo observation of polypeptide flux through the bacterial chaperonin system[J ]1 Cell ,1997 ,90 :4912500[5 ]Dobson CM1 Principles of protein folding ,misfolding and aggregation[J ]1 Semin Cell Dev Biol ,2004 ,15 :3216[6 ]Ravikumar B , Sarkar S , Berger Z , et al1 The roles of the ubiquitin2 proteasome and autophagy2lysosome pathways in Huntington’s disease and related conditions[J ]1 Clin Neurosci Res ,2003 ,3 :1412148[7 ]Hershko A ,Ciechanover A1 The ubiquitin system[J ]1 Ann Rev Biochem, 1998 ,67 :4252479[8 ]朱兴族主编1 神经药理学新论[M] 1 北京: 人民卫生出版社,2004 :1802202[9 ] Taubes G. Misfolding the way to disease. Science , 1996 , 271 (5255) : 1493～1495[10] Perrett S. Misshapes and misfits : protein misfolding and disease.Chemistry & Industry , 1998 , 18 : 389～393[11] Jackson G S , Hosszu L L P , Power A , et al . Reversible conversion of monomeric human prion protein between native and fibrilogenic conformation. Science , 1999 , 283 ( 5409) : 1935 ～1937[12] Prusiner S B. Prion diseases and the BSE crisis. Science , 1998 ,278 (5336) : 245～251[13] Balter M. Prions : a lone killer or a vital accomplice ? Science ,1999 , 286 (5440) : 660～662[14] Janciauskiene S , Carlemalm E , Eriksson S. In vit ro amyloid fibril formation from alpha 12antitrypsin. Biol Chem , 1995 , 376 : 103～109。