第七章成药性 类药性质
药物化学的基础知识
药物化学的基础知识药物化学是药学领域中的重要分支，它研究药物的化学结构、性质以及药物与生物体内相互作用的规律。
药物化学的基础知识对于药物的设计、合成和药效评价具有重要意义。
本文将介绍药物化学的基础知识，包括药物的分类、药物的化学结构与性质、药物代谢等内容。
一、药物的分类根据药物的来源和性质，药物可以分为化学药物、生物药物和天然药物三大类。
化学药物是通过化学合成得到的药物，如阿司匹林、对乙酰氨基酚等；生物药物是利用生物技术手段生产的药物，如重组蛋白药物、抗体药物等；天然药物是从天然植物、动物或微生物中提取得到的药物，如青霉素、阿胶等。
根据药物的作用机制，药物可以分为激动剂、拮抗剂、酶抑制剂、受体拮抗剂等不同类型。
不同类型的药物在治疗疾病时起到的作用机制各有不同。
二、药物的化学结构与性质药物的化学结构对药物的性质和药效具有重要影响。
药物的化学结构可以通过分子式、结构式等形式来表示。
药物的性质包括物理性质和化学性质两个方面。
物理性质包括药物的溶解性、稳定性、晶型等；化学性质包括药物的反应性、水解性、氧化性等。
药物的化学结构决定了药物的药效和毒性。
药物的结构与活性关系研究是药物化学的重要内容之一。
通过对药物分子结构的分析，可以设计出更加有效的药物分子，提高药物的疗效和减少不良反应。
三、药物代谢药物在体内经过一系列的代谢作用，最终被转化成代谢产物并排泄出体外。
药物代谢的主要部位是肝脏，肝脏中的细胞通过氧化、还原、水解等反应将药物转化成更容易排泄的代谢产物。
药物代谢的速度和途径对药物的药效和毒性有重要影响。
药物代谢的研究可以帮助我们了解药物在体内的代谢途径和代谢产物，指导合理用药，减少药物的不良反应。
药物代谢酶的研究也是药物化学领域的重要研究内容之一。
四、药物设计与合成药物设计是药物化学的核心内容之一，它通过对药物分子结构与活性关系的研究，设计出具有特定药效的新药物。
药物合成是将设计好的药物分子合成出来的过程，包括合成路线的设计、合成方法的选择等。
药品性状分类与简介
药品性状分类与简介 下⾯是店铺整理的什么是药品，欢迎阅读。
什么是药品 根据《中华⼈民共和国药品管理法》第⼀百零⼆条关于药品的定义：药品是指⽤于预防、治疗、诊断⼈的疾病，有⽬的地调节⼈的⽣理机能并规定有适应症或者功能主治、⽤法和⽤量的物质，包括中药材、中药饮⽚、中成药、化学原料药及其制剂、抗⽣素、⽣化药品、放射性药品、⾎清、疫苗、⾎液制品和诊断药品等。
2013年1⽉，国家发展和改⾰委员会发出通知，决定从2013年2⽉1⽇起调整呼吸、解热镇痛和专科特殊⽤药等药品的最⾼零售限价，共涉及20类药品，400多个品种、700多个代表剂型规格，平均降价幅度为15%，其中⾼价药品平均降幅达到20%。
2015年04⽉24⽇新修订并签发该法，⾃2015年10⽉1⽇执⾏特性介绍 从使⽤对象上说：它是以⼈为使⽤对象，预防、治疗、诊断⼈的疾病。
有⽬的地调节⼈的⽣理机能，有规定 的适⽤症、⽤法和⽤量要求;从使⽤⽅法上说：除外观，患者⽆法辨认其内在质量，许多药品需要在医⽣的指导下使⽤，⽽不由患者选择决定。
同时，药品的使⽤⽅法、数量、时间等多种因素在很⼤程度上决定其使⽤效果，误⽤不仅不能“治病”，还可能“致病”，甚⾄危及⽣命安全。
因此，药品是⼀种特殊的商品。
1.种类复杂性：具体品种，全世界⼤约有20000余种，我国中药制剂约5000多种，西药制剂约4000多种，由此可见，药品的种类复杂、品种繁多。
2.药品的医⽤专属性：药品不是⼀种独⽴的商品，它与医学紧密结合，相辅相成。
患者只有通过医⽣的检查诊断，并在医⽣与执业药师的指导下合理⽤药，才能达到防⽌疾病、保护健康的⽬的。
3.药品质量的严格性：药品直接关系到⼈们的⾝体健康甚⾄⽣命存亡，因此，其质量不得有半点马虎。
我们必须确保药品的安全、有效、均⼀、稳定。
另外，药品的质量还有显著的特点：它不像其他商品⼀样，有质量等级之分：优等品、⼀等品、⼆等品、合格品等等，都可以销售，⽽药品只有符合规定与不符合规定之分，只有符合规定的产品才能允许销售，否则不得销售。
药物理化性质与安全用药管理
药物的物理性质------性状
性状:使用药品之前需要检查药品
药物的物理性质------吸湿性
吸湿性:药物在贮藏过程中或多或少会从空气中吸收一定量水分的性质。 大多数药品在湿度较高的情况下,能吸收空气中的水蒸气而引湿,其结果使 药品稀释、潮解、变形、发霉等现象，
防止变质变色
1、避光 在日光照射下，有些药物会发生化学 变化，影响质量。
通常以毫渗摩尔(m0sm/L)为单位
药物的物理性质------渗透压
正常人血浆的渗透压：280-295m0sm/L 低渗溶液：渗透压<240m0sm/L
使水分子向细胞内移动，细胞水分过多会导致细胞分裂、静脉刺激与静 脉炎发生，用于稀释或调节高渗药物。 等渗溶液：渗透压240-340m0sm/L
与血液等渗而不会造成细胞壁水分子的移动 高渗溶液：渗透压>340m0sm/L
加强观察：加强观察监护，当药液发生沉淀、浑浊和变色时要立即停用。
现配现用：药物混合后放置的时间越长，发生配伍禁忌的可能性越大，应尽 量现配现用。
第二部分
护士在安全用药中的作用
安全用药7个“R”原则 医院药学未来发展的巴塞尔共识2015修订版
7“R”原则 Right Patient(正确的患者) Right Medicine(正确的药品) Right Dose(正确的剂量) Right Route(正确的给药途径) Right Information(正确的药物信息) Right Time (正确的给药时间) Right Documentation(正确的文档记录)
药物理化性质与安全用药管理
主讲人：杨晓彤 肺病一科
主要内容
培训目标
1.了解药物的物理化学性质， 更好地理解日常工作中药物 使用的管理规范。 2.掌握护士在使用药品时应 注意的关键环节，以保证安 全用药。
药物分析第七章
第二节 中药制剂分析工作的基本程序
中药制剂分析程序一般可分取样、测试样品溶 液的制备和测定（包括定性鉴别、杂质检查、含量 测定）等。 （一）、 取样 1．供试品要具有代表性；原则是均匀、合理。 2．严格按照规定的取样方法进行取样：一般应从 每个包装的四角和中央五处取样，深度可达 1/32/3处。取得的样品装入清洁、干燥、具磨口 塞的容器或密封的塑料袋中，并注明品名、批号、 数量、取样日期及取样人。
⑵沉淀法：采用某些试剂沉淀杂质或沉淀 待
测成分。
⑶蒸馏法： 利用待测成分或其分解产物具有挥 发性的特点，采用蒸馏法、收集馏液进行含量测 定，必须明确测定成分的结构才可用此法。
⑷色谱法（液-固萃取法），常用净化剂有三氧化 二
铝、氧化镁、硅胶、活性炭、大孔树脂、离子交 换
树脂、硅藻土、键合相硅胶C18、C8等。 其中离子交换树脂、硅藻土、键合相硅胶
中药定性鉴别应选择其中主药（君药）、辅 药（臣药）作为主要对象，其次应鉴别毒剧 药及贵重药材。
2．杂质检查 按我国药典要求，中药制剂需要检查的项目
da 致可分为三类： 1）污染型 中成药一般杂质检查项目有：异物、 灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐等；卫生学
检 查：微生物细菌检查；以及有的产品要求农药残
方法必须有专属性强和灵敏度高的 特点，所以，中药制剂分析的方法 主要是运用先进的科学技术手段来 进行。
二、影响中药制剂质量的因素
(一)原料药材的品种、规格、产地、药用部 位、采收季节、加工方法的影响。所以，原 料药在投料前要进行真伪鉴别和含量测定， 合格后方可投料。才能保证中药制剂的质量 。 (二) 炮制方法的影响 （三）生产工艺的影响 (四)中药制剂的包装、贮藏、保管的影响。
药学概论知识点总结归纳
药学概论知识点总结归纳1. 药物的起源药物的起源主要有植物、动物、矿物和化学合成四种途径。
在古代，药物主要来源于植物和动物，随着化学合成技术的发展，许多药物开始可以通过化学合成的方式制备。
不同的药物来源有不同的生物学特性和药理学作用，药物的起源对于合理使用和研发新药具有重要意义。
2. 药物的性质药物的性质主要包括物理性质、化学性质和药理学性质。
物理性质包括形态、颜色、味道、溶解性等；化学性质主要指化学成分、结构和稳定性；药理学性质包括药效、毒性、副作用等。
了解药物的性质可以为药物的制备、贮藏和用药提供重要依据。
3. 药物的制备药物的制备包括天然产物的提取、半合成和全合成等多种方法。
天然产物的提取主要通过溶剂提取、柱层析、结晶等方式进行；半合成和全合成是通过有机合成方法制备药物化合物。
药物的制备涉及到有机化学、药物化学和制药工艺等多个方面的知识。
4. 药物的质量药物的质量包括理化性质、化学成分和纯度等多个方面。
药物质量的检验和评价是药物研发、生产和质量控制的关键环节，其中药物的质量标准是评价药物质量的依据，包括质量指标和质量标准等内容。
5. 药物的药效药物的药效是指药物对生物体产生的治疗效果，包括药理学作用、药效学特性和治疗机制等内容。
了解药物的药效可以为药物的合理使用、不良反应的预防和治疗提供重要依据。
6. 药物的药物代谢药物在体内代谢的过程主要包括吸收、分布、代谢和排泄等步骤，其中药物代谢过程中的药物相互作用和个体差异等问题是影响药物疗效和毒副作用的重要因素。
7. 药物的不良反应药物的不良反应是指药物对生物体产生的有害效应，包括毒副作用、药物过敏、药物相互作用等内容。
了解药物的不良反应可以为合理用药、预防和治疗不良反应提供重要依据。
8. 药物的药物治疗药物的药物治疗是指通过药物对疾病进行治疗的过程，包括麻醉、止痛、杀菌、抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病等多个领域。
药物治疗对于预防和治疗疾病有着重要的作用，但同时也存在一些问题，如药物耐药性、滥用、误用等。
药学基础药物分类与作用机制
药学基础药物分类与作用机制药学是研究药物的科学，药物的分类与作用机制是药学中非常重要的内容。
药物分类根据不同的方面可以有多种划分方法，而药物的作用机制则是指药物对生物体产生作用的方式和机理。
下面将对药物的分类与作用机制进行详细的介绍。
一、药物的分类药物的分类可以从不同的角度进行，下面将从药物来源、化学性质和药理作用等方面进行划分。
1. 药物分类根据来源：药物可以分为天然药物和合成药物两大类。
天然药物主要指从动植物中提取的药物，如阿司匹林、鹅绒膏等；合成药物则是通过人工合成或半合成的方式制造的药物，如对乙酰氨基酚、氨茶碱等。
2. 药物分类根据化学性质：药物可以分为有机化合物和无机化合物两大类。
有机化合物是指由碳、氢和氧等元素组成的化合物，如苯妥英钠、氨苯蝶啶等；无机化合物则是指除碳、氢、氧以外的其他元素组成的化合物，如硝酸银、硫酸铜等。
3. 药物分类根据药理作用：药物根据其对生物体的作用机制可以分为多个类别，如下所示：- 支气管扩张剂：如沙丁胺醇，通过舒张支气管平滑肌，达到扩张支气管的效果。
- 抗生素：如青霉素，通过抑制细菌的生长来治疗感染性疾病。
- 抗抑郁药物：如氯丙咪嗪，通过调节神经系统的化学物质来改善抑郁症状。
- 利尿剂：如呋塞米，通过促使尿液增加来排出体内的多余水分。
- 抗癌药物：如阿霉素，通过抑制恶性肿瘤的细胞分裂和生长。
二、药物的作用机制药物的作用机制是指药物对生物体产生作用的方式和机理，不同类型的药物有不同的作用机制。
下面将对常见的药物作用机制进行介绍。
1. 受体介导的作用机制：很多药物通过与生物体内的特定受体结合来发挥作用。
例如，β受体阻断剂通过与β受体结合来降低心率和血压，如阿托品。
而肾上腺素类药物则通过与肾上腺素受体结合来增加心率和血压，如肾上腺素。
2. 酶的作用机制：一些药物可以影响酶的活性，从而影响生物体内的代谢过程。
例如，抗生素青霉素可以抑制细菌细胞壁合成的酶，从而杀灭感染的细菌。
中成药课件(基础)分析
中成药处方来源
❖ 历代医籍文献中研制
❖ 流传验方中研制 ❖ 优选传统古方中创制
❖ 已知中药成分中研制新药
❖ 改造已知生物活性成分结构研制新药 ❖ 市售中成药改变剂型
❖ 科研成果获奖项目处方开发新药
❖ 医院研制的内部验方中开发新药
第二十六页，共89页。
中成药的组方原则
❖ 中医学治病特别强调理法方药，其处方是在辩 证论证思想指导下，根据病情确定治法，选择恰
宋金元时期
❖ 宋代的《圣惠选方》(何希彭辑)、《圣济总录》 (赵 徽宗敕撰)等，收载成方达数十万首之多，并有膏 药、丹剂等专篇介绍。
❖ 熙宁九年(公元1076年) 编写了《太平惠民和剂局方》。
该书为我国历史上第一部由国家颁布的制药规范，收载中
成药788种，如清心开窍的至宝丹、疏肝解郁的逍遥散、 解表和中的藿香正气散等，至今仍在应用。
第十七页，共89页。
明清时期
❖ 明清时代医著颇多，汗牛充栋，浩如烟海。中药成方及其 剂型相应有较大发展。
❖ 明代《普济方》，收载药方61739首，其中许多是成 方，并按《圣惠方》的格式对外用的膏药、丹药及 药酒列专篇介绍。
❖ 李时珍所著《本草纲目》， 虽以药物为主，也很重视方剂， 附方10000余首，剂型近40种。
第三十五页，共89页。
中成药的命名
❖ 以成药功效命名
如养血安神糖浆指其养血安神之效；理中丸指其有调理
中焦脾胃之功；逍遥丸治肝郁气滞、胁胀烦闷等症，服
之病去，有逍遥之乐；失笑散治血淤腹痛，药到病除， 病者不禁欣喜失笑。
❖ 以主药和功用命名
如银翘解毒片以金银花、连翘为主药，有散风解表之功； 艾附暖宫丸以艾叶、香附为主药，有暖胞宫作用； 藿香正气丸以藿香为主药，治四时不正之气所致之症等； 三七伤药胶囊以三七为主药，有活血散瘀止痛的作用。
药物分析 齐永秀 第七章 芳胺类药物的分析ppt课件
C H 3 N H C O C H 3
C 4H 9 N H C l
盐酸布比卡因
C H 3
N H C O C H N ( C H ) 2 2 5 2 C H 3
H C l
盐酸利多卡因
（二）主要化学性质
1.水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，酸
水解后显芳伯氨基的特性反应。 注意空间位阻的影响。 2.水解产物易酯化：对乙酰氨基酚，酸水解生成 醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋 酸乙酯香味。
有弱碱性。 4. 其它特性：因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其
游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于
水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。
二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质
（一）基本结构与典型药物
R3 R1 NH C R2 O
R4
H O
N H C O C H 3
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
药物分析 齐永 秀 第七章 芳胺 类药物的分析
基本要求
一、掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和 含量测定的基本原理与方法。
第一节 芳 胺类药物的分析
芳胺类药物分为两类 芳伯氨基未被取代 芳伯氨基被酰化
一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质
（一）基本结构与典型药物
H R N 1
O CO R 2
(六)红外吸收光谱法（略）
四、特殊杂质检查
（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查
1.乙醇溶液的澄清度与颜色：因其生产工艺用铁粉作还原剂，可 能带入，致使乙醇溶液产生混浊，中间体对氨基酚易氧化产生 有色化物，在乙醇溶液中显橙红色或棕色。
N H 2
NaOH
N H 2
NaOH
成药性 类药性质
精品课件
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。
是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够 获得专利以保障研发药物的知识产权。
精品课件
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 增量
苗头物均值 先导物均值
分子量 207.7
174.1
382.8
氢键给体 1.7
1.7
0
氢键接受体 2.9 2.7
非氢原子数 12.8
增 量 大 5.6
精品课件
28.5
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。 至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低 成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则 就是其中的一部分 2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性 3）ADME 4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度 5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
结构中往往有“冗”的原子或基团，不利吸收、过 膜和代谢等
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的 基团。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避
成药性
中药新药的研究
科学阐明中药复方的药效物质基础，必须坚持 化学成分研究和药理研究相结合。
中药新药研究中评价成药性最直接的学科： 中药化学
化学结构是本质
氢键接 受体、 给体
分子量、 分子形
状
结构
极性、 静电性、 溶解性
化学反 应
中药研究新思路
组合化学研究
中药复方的组合化学研究，是以中药复方作为天然的组 合化学库（NCCL）， 具有多靶作用机理特征为依据， 采用能反映复方疗效的药理学指标，通过组分或单体成 分的组合筛选，找出其性最强的组分构件，即确定复方 有效分子的构成。
五原则来历
类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年 提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好 的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而 也更有可能成为口服药物。在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物 数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并 降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作 出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被 称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后 的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受 体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设 计的有效指导原则。
成药性与类药性的关系
优化
先导物
候选药物
类药性
成药性
类药5原则：化合物的类药性
类药性（lead-like）是Lipinski从总多口服吸收药物中 归纳出的经验规律：
新药设计之成药性
物化性质是药物与介质作用的表现
物理形态：无定形，结晶态，多晶性。 水溶性：于水介质的行为。低:<10μg/mL； 中:10-60μg/mL；高:>60μg/mL。 脂溶性：于脂相介质的行为。 分配性：于两相介质中呈平衡作用的行为。 离解性：于介质中的荷电状态。 化学稳定性：于O2或其它介质中的可变性。
药物对靶标结合力与实现的频度
药 物 出 现 的 频 度
亲和力的-log Overington JP, Al-Lazikani B and Hopkins AL. How many drug targets are there? Nature Rev Drug Discov, 2006, 5:993-996
血脑屏障 胃酸分解 肝脏I,II相代谢 门静脉血中代谢
血浆结合蛋白
血循环中代谢
转运蛋白外排
小肠黏膜代谢
怎样实现 活性与成药性的共存与和谐？
宏观性质与微观结构的统一 怎样理解宏观性质，微观结构？
药物-机体的相互作用
机体对药物的作用
药代动力学
药效和毒理学
药物对机体的作用
药物对机体的作用
是与体内的生物大分子(靶标)相互作用的结 果，药效与毒理之所在。 发生物理的或化学的变化，直接导致生理 功能的改变；或通过级联反应、信号转导 或网络调控而间接产生生理效应。 产生所希望的生理效应，就是药效学；不 希望的作用为不良反应或毒副作用。 这些都是药物的特异性表现，是药物分子 的个性行为，是由微观结构所决定。
机体对药物的作用
药物作为外源性物质，机体对其进行物理的和化 学的处置。 机体在长时期的进化中，面对结构多样性的外来 物质，形成了具有共性的处置方式，遵循一般的 原则。省力最小原则。 共性行为表现在吸收、分布、一定程度上的生物 转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合、组织贮集 等。 机体对药物的处置，是从整体的分子及其性质出 发，在宏观性质上作时间与空间、物理与化学的 处置，一般而言，不拘泥分子的细微结构。
药品性质
氨基磺酸铵：Ammonium sulfamate分子式：H6N2O3S；分子量：114.12物理性质性状：白色晶体，溶于水，水溶液中呈弱酸性，10%的水溶液pH值为4-6，不溶于甲醇和乙醇；能吸收空气中的水份熔点：131-135℃（lit.)溶解性：1950 g/L (20℃)水溶性：1950 g/L (20°C)[3]质量规格：纯度：≥99.0%灼烧残渣：≤0.02%硫酸盐（SO4)：≤0.05%重金属（Pb）：≤0.0002%氯化物（Cl）：≤0.002%铁（Fe）：≤0.0001%溶解情况：微溶于乙醇、丙二醇、甲酰胺，易溶于水、及液氨。
白色疏松晶体，标准状况下水中溶解度为185.6；熔点131℃，沸点160℃（分解），能吸收空气中的水分；不溶于甲醇和乙醇。
有吸湿性。
受热分解，放出大量惰性气体。
3化学性质毒性LD50：大鼠经口3900安全性：内衬双层塑料袋外塑编袋包装，净重25kg。
按一般化学品储运，防潮湿和日晒。
其他：有吸湿性。
受热分解，放出大量惰性气体。
硫酸铵无色结晶或白色颗粒。
无气味。
280℃以上分解。
水中溶解度：0℃时70.6g，100℃时103.8g。
不溶于乙醇和丙酮。
0.1mol/L水溶液的pH为5.5。
相对密度1.77。
折光率1.521。
低毒，半数致死量（大鼠，经口）3000mG/kG。
有刺激性。
硫酸铵主要用作肥料，适用于各种土壤和作物。
还可用于纺织、皮革、医药等方面。
中文名硫酸铵英文名Ammonium sulfate别称硫铵化学式(NH4)2·SO4分子量132.14CAS登录号7783-20-2EINECS登录号231-984-1水溶性0℃溶解70.6g。
20℃溶解75.4g。
密度1.77化学性质编辑纯品为无色透明斜方晶系结晶，水溶液呈酸性。
不溶于醇、丙酮和氨[1]。
有吸湿性，吸湿后固结成块。
加热到513℃以上完全分解成氨气、氮气、二氧化硫及水。
与碱类作用则放出氨气。
医学专题8.第七章生殖系统药理陈海兰
➢ 作用：促进卵泡成熟和排卵；对公畜促进生精上皮细 胞发育和精子成熟
➢ 应用： 1、促进母畜发情，治疗卵巢静止 2、用于超数排卵 3、治疗持久黄体、卵泡发育停止，多卵泡等卵巢疾病
黄体生成素（LH）
➢ 又称促黄体激素 ➢ 作用：
1、在卵泡刺激素协同作用下促进卵泡成熟，引起排卵，形 成黄体，产生雌激素 2、对公畜：促进睾酮分泌，提高性兴奋，增加精液，促 进精子形成 ➢ 应用： 1、促进排卵 2、治疗卵巢囊肿、习惯性流产、幼畜生殖器官发育不全、 精子生成障碍、性欲缺乏、产后泌乳不足或缺乏等
生殖激素类药物
一、性激素类药物
➢ 是由动物性腺分泌的类固醇激素。 ➢ 包括雌激素（雌二醇）、雄激素（睾酮）、孕激素。 ➢ 同化剂（同化激素）：能起同化作用的类固醇衍生物
（一）雄激素类药物
➢ 天然的：睾酮（testosterone)
✓ 睾丸分泌，进入附睾细胞内，被代谢为双氢睾酮，发挥 雄性化及蛋白同化作用
作用于生殖系统的药物
生殖系统药物作用
（1）提高或抑制繁殖力 （2）调节繁殖进程 （3）增强抗性腺激素、促性腺激素释放激素 （2）催产素类：缩宫素、垂体后叶激素、皮角新碱等 （3）前列腺素类：氯前列烯醇、氟前列醇等 （4）多巴胺受体激动药
生殖系统药物分类
（二）雌激素类药
➢ 天然：雌二醇 ➢ 合成：乙烯雌酚、乙烷雌酚
雌二醇
➢ 常被制成各种酯类应用，如苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇
➢ 药理作用 1、促进雌性生殖器官发育，维持第二性征，促进输卵管发育 2、诱导发情和促进子宫收缩 3、促进乳房发育和泌乳 4、增强食欲，促进蛋白质合成 5、对公畜：对抗雄激素作用，抑制第二性征，降低性欲
雌二醇
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极性表面积(polar surface area,PSA):
分子中极性原子表面之总和, 极性原子是指氧、氮和 与之相连的氢原子。 通常与药物的吸收和过膜(小肠和血脑屏障等)过程相 关联,表面积越大, 极性越大。 统计学分析1590 个II期以上临床研究的口服非CNS药
优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成
败至关重要;
候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准
则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。
1.从苗头化合物到先导物
苗头化合物(hit):
对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。 苗头化合物的发现途径: 理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计) 随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库)
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
先导物的质量判断与保障
1). 先导物应有较大的化学空间进行优化
先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发 相对分子质量大的先导物
与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物
基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术)
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219． Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039
苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固
类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对 先导物优化和候选药物的目标。
先导物 类药性
优化
候选药物 成药性
二、药物分子：宏观性质与微观结构的统一
药物与机体的相互作用: 机体对药物的处置和药物对机 体的作用 机体对药物的处置: 遵循一般规律,具有共性特征,即 分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。
相对分子量--影响先导物成药性的重要参数
相对分子质量大的化合物, 功能基团多, 增加了与受
体结合的机会和强度 相对分子质量大, 不利于药物的过膜和吸收。 相对分子质量大的化合物可能含有易被代谢的基团和 毒性基团,不适宜作先导物。
分析了1985～2000年间研发的候选药物在临床I、II、III 期和注册申请的药物,并与上市的594个口服药物比较,结 果表明:
药物对机体的作用: 药物分子的个性表现,受制于药 物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间 的结合,这种微观结构就是药效团。 药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,统一在分 子的整体结构之中,宏观性质决定药代和物化性质,微观 结构决定药理作用。
例：
分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置
HO CO2Na OH H F CH3
HO O H3C CH3 H3C O H O H
O
N CH3
O CH3 NH
洛伐他汀 Lovastatin
阿托伐他汀(Atorvastatin)
微观：“1S，3R二羟基戊酸； 宏观：分子骨架-疏水腔作用，理化性质
1.药物的宏观性质:
包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等
是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度 ，确保产生药效作用。
6). 改善溶解性和化学稳定性
在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳 定原子或基团。
根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性
7).确保候选药物的安全性
在高于药理有效浓度(或剂量)下试验化合物的不良反应或
毒性，进行细胞毒试验和对心肌hERG钾通道抑制试验等。
提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影响药效 团结合的边链处引入溶解性基团,以改善药代、增 加药效。
F F HN N O H3C O O N N Cl H3C O S H N O O N HN N Cl
吉非替尼
拉帕替尼
6位引入亲水性基团，不影响与激酶活性中心的结 合，增加水溶性
脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学均 有贡献 药剂学:影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及 制剂的稳定性
优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。 是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
2). 用细胞或功能性试验评价活性强度
候选药物的开发有很强的时效性，为防止首先开发 的化合物夭折而贻误时间，往往同时有后续跟进的药
物（back-up candidate）。后续药物一般与首选
药物的结构类似，作用机制相同。后续药物的跟随开 发到什么程度，取决于首选候选药物的命运。
成药性：候选药物的成药性
定义：具有足以使活性化合物能够进入临床I期 试验的ADME性质和安全性质(Lipinski)。
夫罗曲普坦
NHCH3
2. 先导物的标准
先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，
普遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效 学、药代和理化性质上应达到一定的要求。 1).药效学--活性
活性强度一般在1.0μmol· L-1 (酶)～0.1μmol·L-1(受体) 范围 存在剂量(浓度)和活性的相关性
结构中往往有“冗余”的原子或基团，不利吸收、过 膜和代谢等
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的 基团。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避 免错误的导向。
3.先导物的优化
优化目的
将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药 物的过程
通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优 化和改造中，使药物的安全性、药效学、药动学、代 谢稳定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个 分子之中
组合化学和高通量筛选(HTS)所得的化合物，往
往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合 物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发 前途。 机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具,准
确性、可靠性尚有不足。
5). 运用药物化学知识指导优化设计
整合各种生物学方法的试验结果，达到对药效强度和
选择性、药代(ADME)的合理配置，以判断受试化合物
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数
分子量 氢键给体
苗头物均值
174.1 1.7
先导物均值
382.8 1.7 5.6 28.5
增量
207.7 0 2.7 15.7
氢键接受体 2.9 非氢原子数 12.8
具有开发为药 物潜能的过程的研究。 至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低 成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原 则就是其中的一部分 2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性 3）ADME 4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度 5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
由先导物发展成药物的性质变化
参数 先导物均值 分子量 272.0 氢键给体 0.8 氢键接受体 2.2 Clog P 1.9 非氢原子数 19 成药后均值 314.0 0.8 2.5 2.4 22 增量 42.0 0 0.3 0.5 3
增 量 小
4. 候选药物的确定与开发
药效学(强度和选择性)原则上强于或不弱于临床应用
化学稳定性和多晶性等，这些是影响药代动力学、生物 药剂学与制剂质量的因素。
安全性预试验，如致突变和致畸试验，围产期毒性试验
、对心肌hERG钾通道的抑制试验、用大鼠和（或）犬 作一段时间（如一个月）的多剂量的耐受性和蓄积性试
验观察。这些试验中任何一项出现问题，应终止开发。
选择多个候选药物，避免单打一
这是一条研究开发链, 确定候选药物是个重要环节
发现 苗头物
确认 先导物
优化 先导物
确定 候选物
1980年代以来的主要模式
研究阶段
原料药试验 制剂学试验 药效学试验 药动力学试验 安全性试验 开发阶段 I期临床 II期临床 III期临床
上市
新药研究与开发过程
新药研发各个环节的价值贡献度
先导物的发现与 优化约占价值链 10%,时程约35年, 但决定了后 面90%的命运
水溶解性
难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发
生聚集作用, 形成聚集体( aggregate) 。聚集体可与
靶蛋白发生相互作用, 出现假阳性; 水溶解性是口服吸收的前提, 是药物穿透细胞膜的必 要条件。 溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等
临床前试验的参数中有十分重要的意义。
3). 物理化学性质
相对分子质量＜500;
水溶解性＞10μg· mL-1；
脂水分配系数clog P或分布系数log D 0～3.0。
4). 化学结构
一般含脂肪或芳香环数1～5个
可旋转的柔性键2~15个
氢键给体不超过2个 氢键接受体不多于8个 偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物 化性质。 先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够获 得专利以保障研发药物的知识产权。
药动学:影响过膜性,与血浆蛋白的结合能力,组织分 布,穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等
药效学: 亲脂性基团或片段参与受体的亲脂性腔穴 或裂隙的疏水相互作用,促进药物与靶标的结合
生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以 保障穿越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分 子在水相中的分配