第七章成药性 类药性质

基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术)
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219． Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039
苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数
分子量 氢键给体
苗头物均值
174.1 1.7
先导物均值
382.8 1.7 5.6 28.5
增量
207.7 0 2.7 15.7
氢键接受体 2.9 非氢原子数 12.8
增 量 大
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。 至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低 成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原 则就是其中的一部分 2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性 3）ADME 4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度 5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
化学稳定性和多晶性等，这些是影响药代动力学、生物 药剂学与制剂质量的因素。

安全性预试验，如致突变和致畸试验，围产期毒性试验
、对心肌hERG钾通道的抑制试验、用大鼠和（或）犬 作一段时间（如一个月）的多剂量的耐受性和蓄积性试
验观察。这些试验中任何一项出现问题，应终止开发。
选择多个候选药物，避免单打一
水溶解性
难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发
生聚集作用, 形成聚集体( aggregate) 。聚集体可与
靶蛋白发生相互作用, 出现假阳性; 水溶解性是口服吸收的前提, 是药物穿透细胞膜的必 要条件。 溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等
临床前试验的参数中有十分重要的意义。
HO CO2Na OH H F CH3
HO O H3C CH3 H3C O H O H
O
N CH3
O CH3 NH
洛伐他汀 Lovastatin
阿托伐他汀(Atorvastatin)
微观：“1S，3R二羟基戊酸； 宏观：分子骨架-疏水腔作用，理化性质
1.药物的宏观性质:
包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等
药物对机体的作用: 药物分子的个性表现,受制于药 物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间 的结合,这种微观结构就是药效团。 药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,统一在分 子的整体结构之中,宏观性质决定药代和物化性质,微观 结构决定药理作用。
例：
分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置
组合化学和高通量筛选(HTS)所得的化合物，往
往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合 物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发 前途。 机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具,准
确性、可靠性尚有不足。
5). 运用药物化学知识指导优化设计
整合各种生物学方法的试验结果，达到对药效强度和
选择性、药代(ADME)的合理配置，以判断受试化合物
3). 物理化学性质
相对分子质量＜500;
水溶解性＞10μg· mL-1；
脂水分配系数clog P或分布系数log D 0～3.0。
4). 化Байду номын сангаас结构
一般含脂肪或芳香环数1～5个
可旋转的柔性键2~15个
氢键给体不超过2个 氢键接受体不多于8个 偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物 化性质。 先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够获 得专利以保障研发药物的知识产权。
3). 提高化合物的代谢稳定性
细胞色素P450试验: 是否是重要CYP亚型的底物、诱导剂 或抑制剂;
肝微粒体和肝细胞温孵试验:评价代谢类型和速率。
4). 整体动物的药动力学试验
对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试 验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度 和时间的关系、消除半衰期和清除率等。
夫罗曲普坦
NHCH3
2. 先导物的标准
先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，
普遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效 学、药代和理化性质上应达到一定的要求。 1).药效学--活性
活性强度一般在1.0μmol· L-1 (酶)～0.1μmol·L-1(受体) 范围 存在剂量(浓度)和活性的相关性
有的缺陷不能发展成先导物
活性表现为非特异作用 药代动力学不合理 物化性质差 毒副作用大 作用机制不明确
苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
电子等排置换原子、基团或片段
NH2 O HO H2N N H
5-HT, hit lead
NH2 O H2N N H N H
的同类药物; 对大鼠、犬或灵长类动物有适宜药代动力学，如: 口
服生物利用度，合理的分布（如作用于外周的药物较
少进入中枢系统，反之亦然），适宜的半衰期，较低 的血浆蛋白结合率，与细胞色素P450无相互作用（ 不是CYP的底物、抑制剂或诱导剂等）；

良好的物理化学性质，如: 水溶性、离解性、分配性、
由先导物发展成药物的性质变化
参数 先导物均值 分子量 272.0 氢键给体 0.8 氢键接受体 2.2 Clog P 1.9 非氢原子数 19 成药后均值 314.0 0.8 2.5 2.4 22 增量 42.0 0 0.3 0.5 3
增 量 小
4. 候选药物的确定与开发
药效学(强度和选择性)原则上强于或不弱于临床应用
优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成
败至关重要;
候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准
则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。
1.从苗头化合物到先导物
苗头化合物(hit):
对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。 苗头化合物的发现途径: 理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计) 随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库)
优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。 是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
2). 用细胞或功能性试验评价活性强度
这是一条研究开发链, 确定候选药物是个重要环节
发现 苗头物
确认 先导物
优化 先导物
确定 候选物
1980年代以来的主要模式
研究阶段
原料药试验 制剂学试验 药效学试验 药动力学试验 安全性试验 开发阶段 I期临床 II期临床 III期临床
上市
新药研究与开发过程
新药研发各个环节的价值贡献度
先导物的发现与 优化约占价值链 10%,时程约35年, 但决定了后 面90%的命运
极性表面积(polar surface area,PSA):
分子中极性原子表面之总和, 极性原子是指氧、氮和 与之相连的氢原子。 通常与药物的吸收和过膜(小肠和血脑屏障等)过程相 关联,表面积越大, 极性越大。 统计学分析1590 个II期以上临床研究的口服非CNS药
候选药物的开发有很强的时效性，为防止首先开发 的化合物夭折而贻误时间，往往同时有后续跟进的药
物（back-up candidate）。后续药物一般与首选
药物的结构类似，作用机制相同。后续药物的跟随开 发到什么程度，取决于首选候选药物的命运。
成药性：候选药物的成药性
定义：具有足以使活性化合物能够进入临床I期 试验的ADME性质和安全性质(Lipinski)。
结构中往往有“冗余”的原子或基团，不利吸收、过 膜和代谢等
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的 基团。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避 免错误的导向。
3.先导物的优化
优化目的
将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药 物的过程
通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优 化和改造中，使药物的安全性、药效学、药动学、代 谢稳定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个 分子之中
上市药物的相对分子质量主要分布在200～450;
处于I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相 对分子质量高的药物出现频率较大; 临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入 下一阶段试验药物的相对分子质量。 相对分子质量大的化合物成药的概率低。
Wenlock MC. Et al. J Med Chem, 2003, 46: 1250 -1256
2). 药代动力学性质--达到ADMET的基本要求
口服生物利用度(F)＞ 10％
消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min
与CYP450结合：低 在治疗窗口下，无毒性
对人肝微粒体的清除率＜ 23μL· min-1· mg-1
分布容积Vd ＞ 0.5L· kg-1 与血浆蛋白的结合率＜ 99.5％ 5-10倍的治疗剂量下，无三致作用
提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影响药效 团结合的边链处引入溶解性基团,以改善药代、增 加药效。
F F HN N O H3C O O N N Cl H3C O S H N O O N HN N Cl
吉非替尼
拉帕替尼
6位引入亲水性基团，不影响与激酶活性中心的结 合，增加水溶性
脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学均 有贡献 药剂学:影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及 制剂的稳定性
类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对 先导物优化和候选药物的目标。
先导物 类药性
优化
候选药物 成药性
二、药物分子：宏观性质与微观结构的统一
药物与机体的相互作用: 机体对药物的处置和药物对机 体的作用 机体对药物的处置: 遵循一般规律,具有共性特征,即 分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
先导物的质量判断与保障
1). 先导物应有较大的化学空间进行优化
先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发 相对分子质量大的先导物
与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物
相对分子量--影响先导物成药性的重要参数
相对分子质量大的化合物, 功能基团多, 增加了与受
体结合的机会和强度 相对分子质量大, 不利于药物的过膜和吸收。 相对分子质量大的化合物可能含有易被代谢的基团和 毒性基团,不适宜作先导物。
分析了1985～2000年间研发的候选药物在临床I、II、III 期和注册申请的药物,并与上市的594个口服药物比较,结 果表明:
是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度 ，确保产生药效作用。
6). 改善溶解性和化学稳定性
在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳 定原子或基团。
根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性
7).确保候选药物的安全性
在高于药理有效浓度(或剂量)下试验化合物的不良反应或
毒性，进行细胞毒试验和对心肌hERG钾通道抑制试验等。
药物的分子设计策略(3)：先导化 合物的质量与优化
一、概述
新药创制过程: 将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有 效、稳定和质量可控的要求。
生物学: 活性评价模型和评价方法 化学: 发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead)，优化结 构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物 (drug candidate) 按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批 后进入临床I期、II期和III期研究，最终经批准上市应用
药动学:影响过膜性,与血浆蛋白的结合能力,组织分 布,穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等
药效学: 亲脂性基团或片段参与受体的亲脂性腔穴 或裂隙的疏水相互作用,促进药物与靶标的结合
生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以 保障穿越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分 子在水相中的分配