采用生理药动学模型预测抗肿瘤新药法米替尼在人体中的药动学
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Abstract: This study is to establish physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models of famitinib in rat and monkey, and then to predict the pharmacokinetics and tissue distribution of famitinib in human based on the PBPK models. According to published paper, previous studies and the chemical properties of famitinib predicted by ACD/ADME suite and SimCYP, the PBPK models of rat and monkey were established and optimized using GastroPlus. And then, the PBPK models were applied to predict the pharmacokinetic and tissue distribution of famitinib in human. The results showed that the PBPK models of rat and monkey can fit the observed data well, and the AUC0−∞ ratios of observed and calculated data in rat and monkey were 1.00 and 0.97, respectively. The AUC0−∞ ratios of observed and predicted data in human were 1.63 (rat to human) and 1.57 (monkey to human), respectively. The rat and monkey PBPK models of famitinib were well established, and the PBPK models were applied in predicting pharmacokinetic of famitinib in human successfully. Hence, the PBPK model of famitinib in human could be applied in future drug-drug interaction study.
Species
Weight/kg Dose/mg·kg−1 Administration PB/%
Rat
0.22
1.88
Monkey
4
0.75
Volunteer
60
0.42
iv
99.6
iv
−
po
99.6
大鼠和猴的 PBPK 模型建立 采用 GastroPlus 软件 (Simulations Plus, Inc., California, United States) 的 permeability model 根据预测的 Caco-2 的 Papp 参数, 对法米替尼在不同种属体内的渗透性参数进行了模 拟和计算。采用 GastroPlus 软件的 PKPlus 模块对法 米替尼在大鼠和猴体内的血药浓度采用非房室模型 计算药动学参数, 并且利用 GastroPlus 软件的 PBPK 模块建立法米替尼的大鼠和猴的 PBPK 模型 (表 2 和 图 1), 首先比较灌流组织限速模型和透膜组织限速 模型从而确定最佳的组织限速模型, 然后比较实测 和模拟的药时曲线, 建立并优化大鼠和猴的 PBPK 模 型。
材料与方法
数据来源 大鼠、猴和健康志愿者的血药浓度数 据来自文献[3]和本实验室的前期研究, 不同种属的体 重、给药剂量、给药方式以及血浆蛋白结合率如表 1 所示。
Table 1 The weight, dose, routes of administration, and plasma protein binding (PB) of different species
· 1684 ·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (12): 1684 −1688
采用生理药动学模型预测抗肿瘤新药法米替尼在人体中的药动学
于明明, 高志伟, 陈笑艳, 钟大放*
(中国科学院上海药物Hale Waihona Puke Baidu究所, 药物代谢研究中心, 上海 201203)
摘要: 建立并优化法米替尼的大鼠和猴的生理药动学模型, 并且在该模型的基础上进行了种属外推至人,
Monkey Q/mL·s−1
8.69 0.047 6 2.42 1.67 0.267 1.5 0.757 2 1.23 1.20 0.900 0.077 0.180 0.051 0.111 3 8.69 8.69
V/mL 34 2.85 94.4 −
437 2 000
13.6 89 12.4 400 22 36 102 223 213 107
· 1686 ·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (12): 1684 −1688
Figure 1 Physiologically based pharmacokinetic model of famitinib in rat, monkey, and human (routes of administration: intravenous, intravenous, and oral, respectively; CLH: Hepatic clearance; CLR: Renal clearance)
Rat Q/mL·s−1
0.726 0.009 1 0.179 0.114 0.006 1 0.114 0.059 1 0.019 7 0.139 0.087 9 0.007 6 0.027 6 0.006 1 0.080 3 0.726 0.726
V /mL 1.85 0.528 9.06
− 8.8 107 1.06 1.09 3.256 35.2 2.2 1.64 3.65 21.5 9.94 4.93
Table 2 Tissues of blood flow and volume of rat, monkey, and human in the PBPK model. Q: Blood flow; V: Volume
Tissue
Lung Spleen Liver ACAT gut Adipose Muscle Heart Brain Kidney Skin Reproductive organs Red marrow Yellow marrow Rest of body Venous return Arterial supply
白酪氨酸残基上的激酶, 能够催化多种底物蛋白质 酪氨酸残基磷酸化, 在细胞生长、增殖、分化中具有 非常重要的作用[1, 2]。因此, 抑制酪氨酸激酶的活性, 可以抑制细胞增殖, 是抗肿瘤药物的重要靶点之一。
于明明等: 采用生理药动学模型预测抗肿瘤新药法米替尼在人体中的药动学
· 1685 ·
法米替尼是江苏恒瑞医药自主研发的抗肿瘤新药, 是一个口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂, 并且具 有抗增殖和抑制血管生成的双重抗肿瘤作用[3, 4]。目 前, 法米替尼作为治疗肾癌的一类新药正处于 III 临 床研究中。
生理药动学 (physiologically based pharmacokinetics, PBPK) 模型是建立在机体的生理、生化、解 剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型, 它将 每个相应的组织器官单独作为一个房室看待, 房室 间借助于血液循环连接[5]。基于生理药动学模型的特 点, 它可以预测组织器官中药物浓度、描述病理生理 参数变化对药物处置的影响以及将在动物中获得的 实验结果外推至人, 从而预测药物在人体内的药动 学以及药物−药物相互作用等, 有着非常重要的临床 指导意义[6, 7]。药物在人体中的组织分布是不可能通 过临床试验获得的, 但通过 PBPK 模型可以预测, 从 而了解药物在人体中的组织分布以及各组织中的蓄 积情况。本文采用 GastroPlus 软件建立法米替尼的大 鼠和猴的 PBPK 模型, 从而预测法米替尼在人体中的 药动学及组织分布, 为今后进一步药物−药物相互作 用研究提供参考。
后的进一步研究药物−药物相互作用提供参考。
关键词: 法米替尼; 生理药动学; 种属外推; 酪氨酸激酶抑制剂
中图分类号: R969
文献标识码: A
文章编号: 0513-4870 (2014) 12-1684-05
Predicting pharmacokinetics of anti-cancer drug, famitinib in human using physiologically based pharmacokinetic model
PBPK 模型预测人的药动学 通过计算得到的 法米替尼在大鼠和猴体内的血浆清除率, 来推算人 体内的血浆清除率。不同种属之间的清除率 (CL) 推 算, 主要采用异速增长公式 (公式 1), 通常情况下异 速增长指数 (b) 的经验值为 0.75[8]。但 Chiou 等[9]研 究总结了 54 种药物的大鼠推算至人的血浆清除率异 速增长指数, 结果显示平均异速增长指数为 0.66。采 用 GastroPlus 软件根据公式 2[10]对法米替尼在不同种 属的稳态表观分布容积 (Vss) 进行了计算和模拟。通
预测法米替尼在人体中的药动学和组织分布。根据文献和本实验室此前的实验结果以及 ACD/ADME suite 和
SimCYP 软件预测法米替尼的理化性质, 采用 GastroPlus 软件的 PBPK 模块建立并优化法米替尼的大鼠和猴的生
理药动学模型, 并且进行种属外推至人, 预测法米替尼在人体中的药动学和组织分布。优化好的大鼠和猴的生理
Key words: famitinib; physiologically based pharmacokinetic model; species extrapolation; tyrosine kinase inhibitor
酪氨酸激酶是一类催化 ATP 上 γ-磷酸转移到蛋
收稿日期: 2014-06-13; 修回日期: 2014-09-16. 基金项目: 国家“重大新药创制”科技重大专项 (2009ZX0930-001). *通讯作者 Tel / Fax: 86-21-50800738, E-mail: dfzhong@mail.shcnc.ac.cn
药动学模型可以很好地预测大鼠和猴的药动学, 大鼠和猴的 AUC0−∞实测值与计算值的比值分别为 1.00 和 0.97。 种属外推至人的 AUC0−∞的实测值与预测值的比值分别为 1.63 (大鼠→人) 和 1.57 (猴→人)。法米替尼的大鼠和 猴的生理药动学模型成功建立, 并且在此基础上进行种属外推至人, 能够很好地预测人体内的药动学行为, 为今
YU Ming-ming, GAO Zhi-wei, CHEN Xiao-yan, ZHONG Da-fang*
(Center for Drug Metabolism and Pharmacokinetics Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China )
Human Q/mL·s−1
81.4 2.86
17.7 9.87 4.05 7.35 3.89
15.1 17.2
2.776 5 0.079 5 4.83 1.34 7.14 81.4 81.4
V /mL 784 170
1 149 −
12 062 14 595
318 1 763
278 1 378
22.56 960 2 668 14 182 3 777 1 889
Species
Weight/kg Dose/mg·kg−1 Administration PB/%
Rat
0.22
1.88
Monkey
4
0.75
Volunteer
60
0.42
iv
99.6
iv
−
po
99.6
大鼠和猴的 PBPK 模型建立 采用 GastroPlus 软件 (Simulations Plus, Inc., California, United States) 的 permeability model 根据预测的 Caco-2 的 Papp 参数, 对法米替尼在不同种属体内的渗透性参数进行了模 拟和计算。采用 GastroPlus 软件的 PKPlus 模块对法 米替尼在大鼠和猴体内的血药浓度采用非房室模型 计算药动学参数, 并且利用 GastroPlus 软件的 PBPK 模块建立法米替尼的大鼠和猴的 PBPK 模型 (表 2 和 图 1), 首先比较灌流组织限速模型和透膜组织限速 模型从而确定最佳的组织限速模型, 然后比较实测 和模拟的药时曲线, 建立并优化大鼠和猴的 PBPK 模 型。
材料与方法
数据来源 大鼠、猴和健康志愿者的血药浓度数 据来自文献[3]和本实验室的前期研究, 不同种属的体 重、给药剂量、给药方式以及血浆蛋白结合率如表 1 所示。
Table 1 The weight, dose, routes of administration, and plasma protein binding (PB) of different species
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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (12): 1684 −1688
采用生理药动学模型预测抗肿瘤新药法米替尼在人体中的药动学
于明明, 高志伟, 陈笑艳, 钟大放*
(中国科学院上海药物Hale Waihona Puke Baidu究所, 药物代谢研究中心, 上海 201203)
摘要: 建立并优化法米替尼的大鼠和猴的生理药动学模型, 并且在该模型的基础上进行了种属外推至人,
Monkey Q/mL·s−1
8.69 0.047 6 2.42 1.67 0.267 1.5 0.757 2 1.23 1.20 0.900 0.077 0.180 0.051 0.111 3 8.69 8.69
V/mL 34 2.85 94.4 −
437 2 000
13.6 89 12.4 400 22 36 102 223 213 107
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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2014, 49 (12): 1684 −1688
Figure 1 Physiologically based pharmacokinetic model of famitinib in rat, monkey, and human (routes of administration: intravenous, intravenous, and oral, respectively; CLH: Hepatic clearance; CLR: Renal clearance)
Rat Q/mL·s−1
0.726 0.009 1 0.179 0.114 0.006 1 0.114 0.059 1 0.019 7 0.139 0.087 9 0.007 6 0.027 6 0.006 1 0.080 3 0.726 0.726
V /mL 1.85 0.528 9.06
− 8.8 107 1.06 1.09 3.256 35.2 2.2 1.64 3.65 21.5 9.94 4.93
Table 2 Tissues of blood flow and volume of rat, monkey, and human in the PBPK model. Q: Blood flow; V: Volume
Tissue
Lung Spleen Liver ACAT gut Adipose Muscle Heart Brain Kidney Skin Reproductive organs Red marrow Yellow marrow Rest of body Venous return Arterial supply
白酪氨酸残基上的激酶, 能够催化多种底物蛋白质 酪氨酸残基磷酸化, 在细胞生长、增殖、分化中具有 非常重要的作用[1, 2]。因此, 抑制酪氨酸激酶的活性, 可以抑制细胞增殖, 是抗肿瘤药物的重要靶点之一。
于明明等: 采用生理药动学模型预测抗肿瘤新药法米替尼在人体中的药动学
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法米替尼是江苏恒瑞医药自主研发的抗肿瘤新药, 是一个口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂, 并且具 有抗增殖和抑制血管生成的双重抗肿瘤作用[3, 4]。目 前, 法米替尼作为治疗肾癌的一类新药正处于 III 临 床研究中。
生理药动学 (physiologically based pharmacokinetics, PBPK) 模型是建立在机体的生理、生化、解 剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型, 它将 每个相应的组织器官单独作为一个房室看待, 房室 间借助于血液循环连接[5]。基于生理药动学模型的特 点, 它可以预测组织器官中药物浓度、描述病理生理 参数变化对药物处置的影响以及将在动物中获得的 实验结果外推至人, 从而预测药物在人体内的药动 学以及药物−药物相互作用等, 有着非常重要的临床 指导意义[6, 7]。药物在人体中的组织分布是不可能通 过临床试验获得的, 但通过 PBPK 模型可以预测, 从 而了解药物在人体中的组织分布以及各组织中的蓄 积情况。本文采用 GastroPlus 软件建立法米替尼的大 鼠和猴的 PBPK 模型, 从而预测法米替尼在人体中的 药动学及组织分布, 为今后进一步药物−药物相互作 用研究提供参考。
后的进一步研究药物−药物相互作用提供参考。
关键词: 法米替尼; 生理药动学; 种属外推; 酪氨酸激酶抑制剂
中图分类号: R969
文献标识码: A
文章编号: 0513-4870 (2014) 12-1684-05
Predicting pharmacokinetics of anti-cancer drug, famitinib in human using physiologically based pharmacokinetic model
PBPK 模型预测人的药动学 通过计算得到的 法米替尼在大鼠和猴体内的血浆清除率, 来推算人 体内的血浆清除率。不同种属之间的清除率 (CL) 推 算, 主要采用异速增长公式 (公式 1), 通常情况下异 速增长指数 (b) 的经验值为 0.75[8]。但 Chiou 等[9]研 究总结了 54 种药物的大鼠推算至人的血浆清除率异 速增长指数, 结果显示平均异速增长指数为 0.66。采 用 GastroPlus 软件根据公式 2[10]对法米替尼在不同种 属的稳态表观分布容积 (Vss) 进行了计算和模拟。通
预测法米替尼在人体中的药动学和组织分布。根据文献和本实验室此前的实验结果以及 ACD/ADME suite 和
SimCYP 软件预测法米替尼的理化性质, 采用 GastroPlus 软件的 PBPK 模块建立并优化法米替尼的大鼠和猴的生
理药动学模型, 并且进行种属外推至人, 预测法米替尼在人体中的药动学和组织分布。优化好的大鼠和猴的生理
Key words: famitinib; physiologically based pharmacokinetic model; species extrapolation; tyrosine kinase inhibitor
酪氨酸激酶是一类催化 ATP 上 γ-磷酸转移到蛋
收稿日期: 2014-06-13; 修回日期: 2014-09-16. 基金项目: 国家“重大新药创制”科技重大专项 (2009ZX0930-001). *通讯作者 Tel / Fax: 86-21-50800738, E-mail: dfzhong@mail.shcnc.ac.cn
药动学模型可以很好地预测大鼠和猴的药动学, 大鼠和猴的 AUC0−∞实测值与计算值的比值分别为 1.00 和 0.97。 种属外推至人的 AUC0−∞的实测值与预测值的比值分别为 1.63 (大鼠→人) 和 1.57 (猴→人)。法米替尼的大鼠和 猴的生理药动学模型成功建立, 并且在此基础上进行种属外推至人, 能够很好地预测人体内的药动学行为, 为今
YU Ming-ming, GAO Zhi-wei, CHEN Xiao-yan, ZHONG Da-fang*
(Center for Drug Metabolism and Pharmacokinetics Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China )
Human Q/mL·s−1
81.4 2.86
17.7 9.87 4.05 7.35 3.89
15.1 17.2
2.776 5 0.079 5 4.83 1.34 7.14 81.4 81.4
V /mL 784 170
1 149 −
12 062 14 595
318 1 763
278 1 378
22.56 960 2 668 14 182 3 777 1 889