欧盟GMP附录风险管理
浅析新修订欧盟药品生产质量管理规范第15附录确认与验证
浅析新修订欧盟药品生产质量管理规范第15附录确认与验证3月30日，欧盟发布了新修订的欧盟药品生产质量管理规范（EU-GMP）的附录15 确认和验证的最终稿（简称新修订附录15），将于2015年10月1日生效。
与当前现行版本相比，在部分章节里有相当显著的变化。
本文将采取新修订版本附录15与现行版本进行对比的方式，来浅析新修订附录15。
一．概述新修订附录15共有16页的内容，比当前版本的11页更加全面。
新修订附录15综合参考了欧洲药事法第四卷的第一部分和第二部分，以及附录11计算机化系统、ICH Q8 制药开发、ICH Q9 质量风险管理、ICH Q10 制药质量体系、ICH Q11 原料药开发与生产的相关概念和指南要求，也可用作活性物质的可选补充指南。
由此可以看出，国际范围内的各GMP规定的联系将越来越紧密。
新修订附录15的核心是药品与工艺的生命周期。
GMP要求生产商通过在产品和工艺的整个生命周期中进行确认和验证，其中提到所有影响到产品质量的设备设施、公用系统、工艺的确认与验证均应考虑生命周期理论的应用。
同时，明确提出了“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”。
另外，最近制药行业内的热点话题“数据完整性”理念也多次出现在其中。
其整体思路融合了科学监管、风险管理和QBD（质量源于设计）等关键要素。
二．新修订版本与当前版本的对比和分析原则本章描述了新修订附录15的适用范围—药品制造的设备设施、公用系统及工艺的确认与验证；重点强调提了所有影响产品质量的设备设施、公用系统和工艺均应评估其验证状态和控制策略的影响。
通则本章指出确认与验证的范围和程度应基于质量风险管理的活动。
值得注意的是，本章特别提到“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”，更倾向于生命周期范围内的持续确认和日常监控来保持验证状态，同时认可使用外部资源支持企业内部的确认和验证活动。
确认与验证的组织与计划本章强调所有确认和验证活动都应进行计划，并考虑其生命周期。
(完整版)欧盟GMP附录
欧洲共同体：European Communities (EC)。
欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。
人用药品注册技术标准国际协调会：ICH欧盟GMP附录1无菌药品的生产注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。
原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。
这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。
质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。
产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。
注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。
总则1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。
洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。
2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。
生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。
3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。
每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。
洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。
“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。
“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。
应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。
无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。
通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
欧盟GMP附录11-计算机系统(中英文对照)
EUROPEAN COMMISSION欧盟委员会HEALTH AND CONSUMERS DIRECTORATE-GENERAL卫生与消费者协会Public Health and Risk Assessment公共卫生与风险评估Pharmaceuticals药品Brussels,SANCO/C8/AM/sl/ares(2010)1064599EudraLexThe Rules Governing Medicinal Products in the European Union欧盟药品生产规范Volume 4卷4Good Manufacturing PracticeMedicinal Products for Human and Veterinary Use人用与兽用药品良好生产管理规范Annex 11: Computerised Systems附件11：计算机系统Legal basis for publishing the detailed guidelines: Article 47 of Directive2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use and Article 51 of Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products. This document provides guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practice (GMP) for medicinal products as laid down in Directive 2003/94/EC for medicinal products for human use and Directive 91/412/EEC for veterinary use.依法发布的具体指导方针：2001/83/EC第47条人用药品规范和2001/82/EC第51条兽用药品规范。
欧盟GMP(EUGMP)中文版欧洲药品生产和质量管理规范附录1,无菌药品生产
欧盟GMP(EUGMP)中文版欧洲药品生产和质量管理规范附录1,无菌药品生产盟欧盟 GMP cfu/4 小时 cfu/碟5 指手套cfu/手套A <1 <1 <1 <1B 10 5 5 5C 100 50 25 －D 200 100 50 －注：（a）表中各数值均为平均值。
（b）单个沉降碟的暴露时间可以少于 4 小时。
6.应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。
操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。
隔离技术 7.采用能最大限度降地低生产区人员影响的隔离技术，可大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。
隔离操作台和传递装置的设计可以有多种形式。
隔离操作台及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。
隔离操作台所采用的材料在某种程度上易被穿剌或易产生渗漏。
传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。
将物品放入隔离操作台或从中取出属污染风险最为严重的操作过程。
尽管人们认为这类隔离操作器的工作区内不一定要有层流，但是，隔离系统通常是用于进行高污染风险操作的场所。
隔离操作台所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。
无菌操作的隔离操作台所处环境的级别应予控制，至少为 D 级。
8.隔离操作台只有经过适当的验证之后方可投入使用。
验证时应当考虑到隔离技术的所有关键性因素，例如，隔离系统内部和外部（所处环境）的空气质量、隔离操作台的消毒、传递操作以及隔离系统的完好性。
9.隔离操作器和隔离用袖管/手套系统应进行常规监测，这包括经常进行必要的检漏试验。
吹气/灌装/密封技术 10.吹气/灌装/密封系统是一套专用机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。
用于无菌生产的吹气/灌装/密封设备本身装有 A 级空气风淋装置，在操作人员按A/B 级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为C 级的环境中。
欧盟GMP附录20
风险控制包括对降低和／或接受风险做出决策。风险控制的目的是将风险降到一个
可以接受的水平。风险控制的投入应该与风险的重要性相适当。决策者可以使用不同的程
序，例如效益成本分析，去了解风险控制的最佳水平。
风险控制的重点可能在以下几方面的问题：
·风险是否超出了可接受的水平7
I．2失败模式影响分析(FMEA) 一- (234)
I．3失败模式、影响和危害性分析(FMECA) -- (234)
I．4故障树分析(m)…………一- (234)
I．5危害分析和关键控制点(HACCP) -- (235)
I．6危害的操作性分析(HAZOP) -…………- (235)
·负责协调其组织机构中跨越各职能和部门的质量风险管理活动；和
·保证质量风险管理程序的界定、开展及审核，并保证提供足够的资源。
4.2启动质量风险管理程序
·应将质量风险管理设计成协调、促进并能科学地改善风险决策的系统过程。启动和
计划质量风险管理程序可能包括如下步骤：
·如何降低或消除风险7
·利益、风险和资源之间的恰当平衡点在何处7
过程。质量风险管理的模式如图l所示。也可以使用其他的模式。框架中的每个组成部分
强调的重点因事而异，但一个细致而周到的程序可以把对一个具体风险相关因素细节的考
虑有机地组合起来。
在上图中并未标注决策点( Decisioi．node)，因为在过程中的任何时候都可以做出决
策。这些决策可能要返回到前一步去，寻找更多的信息，以调整风险模式，甚至可终止风
4．质量风险管理基本程序…- (227)
4.1 职责………- (227)
4.2启动质量风险管理程序………一 …．(228)
eugmp附录1解读 -回复
eugmp附录1解读-回复eugmp附录1是《欧盟药品监管指南：药品GMP（良好生产规范）指南》的附录1，其中解释了一些关键术语和概念。
本文将按照附录1中的内容一步一步解读，探讨欧盟药品监管指南中的重要内容。
欧盟药品监管指南是欧盟药品监管机构（EMA）发布的一系列规章和指南，旨在确保由欧盟制造和销售的药品符合高质量和安全性标准。
药品GMP 指南是其中的一部分，它规定了药品在生产和制造过程中应遵循的良好实践原则。
附录1的解读主题包括以下内容：1. 概念和定义：本节解释了一些在指南中使用的术语和定义。
例如，它对“药品”进行了定义，指出药品是指用于治疗、预防或诊断疾病的物质。
此外，还解释了“制药质量系统”、“品质风险管理”等概念，这些是确保药品质量和可靠性的重要原则。
2. GMP的应用领域：在本节中，解读了GMP的应用范围。
指南强调，GMP适用于药品的所有生产和制造过程，包括原材料的采购、药品制造、包装和质量检验等环节。
同时，GMP还适用于涉及药品的贮存、销售和分销等环节。
3. GMP的原则和目标：本节解释了指南中规定的GMP原则和目标。
其中包括质量风险管理、持续改进和员工培训等原则。
指南强调药品制造的连续性和一致性，并鼓励制造商根据持续改进原则，定期评估和更新生产和制造过程。
4. GMP的基本要求：本节解释了GMP的基本要求，并详细阐述了各个要求的具体内容。
这些要求涵盖了药品生产的各个环节，包括设备的验证、记录的保留和药品的稳定性等要素。
指南中还规定了药品的制造商应建立和维护一个有效的文档档案系统，以确保生产过程符合指南的规定。
5. 质量风险管理的应用：本节阐述了质量风险管理在药品制造中的应用。
质量风险管理是指制造商通过评估和控制生产过程中的风险来确保药品质量的方法。
指南鼓励制造商采用系统化的方法来评估和处理潜在的质量风险，并提供了一些建议和指导。
在整个附录1解读的过程中，我们可以看到药品GMP指南对药品制造过程中各方面的要求和标准。
（完整版）欧盟GMP附录
（完整版）欧盟GMP附录欧洲共同体：European Communities (EC)。
欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。
⼈⽤药品注册技术标准国际协调会：ICH欧盟GMP附录1⽆菌药品的⽣产注：冻⼲瓶轧盖的条款⾃2010年3⽉1⽇开始实施。
原则为降低微⽣物、微粒和热原污染的风险，⽆菌药品的⽣产应有各种特殊要求。
这在很⼤程度上取决于⽣产⼈员的技能、所接受的培训及其⼯作态度。
质量保证极为重要，⽆菌药品的⽣产必须严格按照精⼼制订并经验证的⽅法和规程进⾏。
产品的⽆菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。
注：本指南没有对微粒、浮游菌和表⾯微⽣物等测试⽅法详细进⾏阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。
总则1.⽆菌药品的⽣产必须在洁净区内进⾏，⼈员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进⼊洁净区。
洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有⼀定过滤效率过滤器的过滤。
2.原料配制、产品加⼯和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进⾏。
⽣产⼯艺可分为两类：⼀类是最终灭菌⼯艺；第⼆类是部分或全部⼯序为⽆菌操作的⼯艺。
3.应按所需环境的特点确定⽆菌产品的洁净级别。
每⼀步⽣产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微⽣物污染。
洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。
“静态”是指安装已经完成并已运⾏，但没有操作⼈员在场的状态。
“动态”是指⽣产设施按预定的⼯艺模式运⾏并有规定数量的操作⼈员进⾏现场操作的状态。
应确定每⼀洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。
⽆菌药品⽣产所需的洁净区⼀般可分为4个级别：A级：⾼风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞⼝安瓿瓶、敞⼝西林瓶的区域及⽆菌装配/连接操作的区域。
通常⽤单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。
单向流系统在其⼯作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
欧盟GMP（EUGMP）附录11
欧盟GMP附录11标题：计算机系统原则在生产系统中引入计算机系统，包括贮存、发运和质量控制中，并不意味着可以不需要遵循《CMP基本要求》中相关的原则。
凡用计算机系统代替人工操作时，都不得造成降低产品质量或影响质量保证的后果。
应当考虑到减少生产人员的参与，有可能会带来原系统特点受到损害的风险。
人员1．关键人员与计算机系统人员之间紧密合作是至关重要的。
管理人员在其分管的职责中使用计算机时，应接受使用和管理计算机系统的适当培训。
这包括确保有适当的专业人员，对计算机系统的设计、验证、安装和运行等方面进行培训和指导。
验证2．应根据多种因素来决定计算机系统验证的必要范围，这些因素包括：计算机用在哪个系统，属前验证还是回顾性验证，在系统中采用是否创新元件等。
应当将验证看作计算机系统“整个生命周期”的组成环节。
这个生命周期包括计划、设定标准、编程、测试、试运行、文档管理、运行、监控和修改更新等阶段。
系统3．应注意设备安装在适当的位置，以防止外来因素干扰系统的工作。
4．应有一详细阐述系统的文件（必要时，要有图纸），并须及时更新。
此文件应详细描述系统的工作原理、目的、安全措施和适用范围、计算机运行方式的主要特征，以及如何与其他系统和程序楣接。
5．软件是计算机系统的重要组成部分。
软件的使用者应采取适当的措施，保证所编制的软件符合质量保证系统的要求。
6．必要时，系统应当有数据正确输入和处理的内置复核功能。
7．在计算机化系统使用之前，应当对系统全面进行测试，并确认系统可以获得预期的结果。
当计算机系统替代某一人工系统时，作为测试和验证的内容，二个系统（人工和计算机）应平行运行一段时间。
8．数据的输入或修改只能由受权的人员进行。
杜绝未经许可的人员输入数据的手段有：使片j钥匙、密码卡、个人密码和权限对计算机终端的访问。
应当就输入和修改数据制订一个授权、取消、授权变更，以及改变个人密码的规程。
同时，应当考虑系统能记录未经授权的人员试图访问系统的行为。
欧盟发布新版GMP附录一《无菌产品生产》
附录1 无菌产品生产文件日期：2020-02-20目录•文件结构图• 1 范围• 2 原则• 3 药品质量体系（PQS）• 4 厂房• 5 设备• 6 公共设施•7 人员•8 生产和具体技术•9 活性微粒及非活性微粒的环境监测和工艺监测•10 质量控制（QC）•11.术语1 范围无菌产品的生产涵盖多种无菌产品类型（原料药，无菌辅料，内包装材料和成品制剂），包装规格（单剂量到多剂量），工艺（从高度自动化系统到手动工艺）和技术（如生物技术，传统小分子生产和密闭系统）。
本附录提供了运用质量风险管理（QRM）原则的所有无菌产品生产应施用的一般性指导，以确保最终产品中无微生物、微粒和热原污染。
QRM缩写适用于本文件全文，不会在具体段落中加以说明。
在列出具体限度或频率时，这些限度或频率应视为最低要求。
这些陈述是由于监管历史经验，即曾出现这些问题并影响了患者的安全。
本附录的目的是为无菌产品的生产提供指导。
然而，一些原则和指导，例如污染控制策略、厂房设计、洁净室分类、确认、监测和人员更衣，可用于支持其它非无菌、但有必要控制和减少微生物、微粒和热原污染的产品（例如某些液体、乳膏、软膏和低生物负荷的生物中间体）的生产。
如果生产商选择将本指南应用于非无菌产品，生产商应清楚地记录已施用了哪些原则，并应证明符合这些原则。
2 原则2.1 无菌产品的生产应符合特殊要求，以尽量降低微生物、微粒和热原污染的风险。
应考虑以下关键领域：i.应按照药品生产质量管理规范（GMP）指南的相关章节优化、确认和验证设施、设备和工艺设计。
应考虑使用适当的技术（例如，限制进入隔离系统（RABS），隔离器，自动系统，快速微生物检测和监测系统），以增强对产品的保护，防止潜在的外来微粒和微生物污染源（例如人员、物料和周围环境），并帮助快速检测环境和产品中的潜在污染物。
ii.人员应具备合适的资质和经验，培训和态度，尤其是生产、包装和发运过程中无菌产品保护所涉及的原则。
欧盟GMP附录1《无菌产品生产》-2020版解读！
欧盟GMP附录1《无菌产品生产》-2020版解读！•扩大了适用范围，不限于无菌药品，无菌活性物质（无菌原料药）、辅料、内包材和制剂。
•不再仅仅是EU GMP，还适用于PIC/S和WHO。
•强调无菌产品生产的风险管理目标，不单单是微生物相关的风险，还包括微粒（可见异物）、热原。
•QRM 适用于本文件的全部内容，而不是在某一段落提及。
在写明具体限度或频率时，应将这些限制或频率视为最低要求。
这些声明来自以前发现的问题并影响了患者安全的监管历史经验。
•如果制造商选择将本指南应用于非无菌产品，制造商应明确记录已应用的原则，并应证明符合这些原则。
•引入新技术，如RABS、隔离器、快速转移系统、机器人系统、快速微生物测试等•QRM应首先考虑设施，设备和工艺的良好设计，然后实施设计合理的程序，最后才是监测系统，以表明设计和程序已正确实施并持续符合预期。
只采取监测或测试不能保证无菌。
”•关于污染控制策略，新增要求：定义所有关键控制点，并评估所有控制（设计、程序、技术和组织）的有效性，以及用于管理污染相关风险的监控措施'。
•强调需要书面的CCS（污染控制策略），还需要不断保持更新。
•强调CCS应考虑污染控制的各个方面并在其生命周期内持续和定期审查，以在质量体系内进行适当更新。
•多处将“风险评估”改为“风险管理”，体现不仅仅要求一份书面的风险评估，而是实质性的风险管理过程。
•强调制定和维护CCS时需要运用风险管理原则。
•控制和监测应科学合理，并能够评估用于物料和设备传递的洁净室、气闸和传递窗的环境状况。
强调环境监测对象包括传递窗。
•限制进入屏障系统（RABS）和隔离器在确保所需条件并最大程度减少与关键区域中的直接人工干预相关的微生物污染方面非常有益。
在CCS中应考虑使用它们。
使用RABS或隔离器以外的任何其他方法都应进行论证。
•强调应使用RABS和隔离器，如不使用应进行论证。
•删除“只有C级洁净区才能与B级无菌生产区域对接”的要求。
EU GMP 附录15：确认与验证-中文
原则本附录描述了确认和验证的原则，适用于药品生产的设施、设备、公用系统和工艺；也可作为在欧盟药品法规第四卷第2部分的未提到的有附加要求的活性物质的可选性补充指南。
它是GMP的要求，要求生产商通过贯穿于药品和工艺的产品生命周期的确认和验证，控制其生产操作的关键环节。
需要正式记录任何可能影响药品质量的设施、设备、公用系统和工艺的计划性变更，需要评估对于验证状态或控制策略的影响。
用于药品生产的计算机化系统应按照附录11的要求进行验证。
相关概念和指南要求参见 ICH Q8, Q9, Q10 和 Q11 。
通则质量风险管理的方法应该贯穿于药品生命周期的全过程。
作为质量风险管理系统的一部分，确认和验证的范围和程度需要基于对设施、设备、公用系统和工艺的合理的文件化的风险评估来确定。
回顾性验证不再被认为是一个可接受的方法。
那些用来支持确认和或验证研究的从生产商的外部资源获得的数据，都可以被使用，但需提供证明这个方法合理性的说明，并且在采集这些数据的过程中有足够的控制保证。
1、确认与验证的组织和计划1.1 所有的确认与验证活动应该进行计划，而且需要考虑设施、设备、公用系统、工艺和产品的生命周期。
1.2 确认与验证活动应该只能由合适的经过培训的人员按照被批准的程序进行。
1.3 尽管对于质量管理或者质量保证功能来说没有必要性，但是确认/验证人员仍应该按照药品质量系统的要求的进行汇报。
而且应该对整个验证的生命周期有适当的质量监督。
1.4 应该在验证主计划（VMP）或者等效文件中明确定义并记录工厂确认与验证项目的关键要素。
1.5 VMP 或等效文件应该对确认/验证系统定义，同时至少包括或引用以下信息：i、确认与验证方针；ii、组织机构，包括确认与验证活动的工作和职责；iii、现场的设施、设备、系统、工艺，以及确认与验证的状态；iv、确认与验证的变更控制和偏差管理；v、制定可接受标准的指南；vi、参考的现有文件；vii、确认与验证策略，包括适当的再确认。
欧盟GMP简介
Conte nts 欧盟概况欧盟药品审评及检查欧盟GMP基本要求1 附录1无菌药品的生产经济领域 公共卫生 社会方针和政策科研消费者和环保 合作程序（共同 决定程序）条约〜法令、法规〜指导方针、指南d 951-7-25欧洲煤钢共同体d 958-1-1欧洲经济共同体 欧洲原子能共同体1967-7-1 欧洲共同体d 993-11-1欧共体更名欧盟截止2004年1月25成员国，4.56亿丿欧盟概况・EU欧洲联盟•EuropeanCouncil欧洲理事会•Council of•Commission ofEU欧盟委员会•European Parliament 欧洲议会•Court of justice欧洲法院•支柱产业之一•占全球40%Ministers欧盟理事会•欧盟委员会企业理事会下属药品部•EMEA•EDQM药品安全性评价药品有效性评价EMEA使命(Eu「opean Agency for the Evaluation of Medicinal Prod欧盟药品审评及检查用药品委员兽药委员会用药品委员草药委员会4个专家委员会•由EMEA 颁布实施 的一些技术性指南(Guidelines)和 对一些法规条款所 做出H ? E ； I 0欧盟药品审评及检查欧盟药事法规三层次品注册监督管理程GMP 指南技术性指南 我术注释•由欧盟委员会依? 有关法冬和法规H 颁布实施的药品哲 册监督管理程序牙 GMP 指南•由欧盟议会和 理事会颁布实才 少部分由欧盟M 会颁布实施•Directives •Regulations的技术注释(Notes)是国家药品监督管理部" 门认可，负责确保每批11 药品己经按国家相关法律法规生产、检验和放行的人员。
-------- X 法规保证2001/83/EC 第48、49> 5152条。
既强化了企业对药品质量的个人责任，也有助于保证产品相关信息的可追溯性。
产品放行责任人- —---- QPQualified Person合成、提取或发酵获得的有机 聾无机原料药（活性成分）或组分一 在药品生产或制备过程中，使用有传染 _性克雅氏症病原体风险的任何产品-任何草药相关的制剂tothe monoqraphs of the Euj^Dean Pharmacopoeia)评及检查H ? E ：I欧盟药品审 EDMF 欧洲药品主档案文件对专论控制原料药化学纯度和微生物质量适用性的评估 T 根据新的通则，对降低TSE 风险进行评估 一或对以上二方面同时评估欧盟常用网址一览表洲药晶管理局 http://www.emea.eu.int药品检查合作组织PIC/S •・.•・・1 欧洲药品质量理事会Tjlfp:〃www.pheur.og))品注册标准技术要求国际协调会ICH /丿Q 美国FDA /•••“•6美国注射剂协会 /O国际制药工程协会/•世界卫生组织WHO http://www.who.int/基木要求1人用药品及兽药制剂生产质量管理规范•附录1无菌药品的生产•附录2人用生物制品的生产•附录3放射性药品生产•附录4兽用非免疫药品的生产•附录5免疫类兽药制品的生产•附录6医用气体生产•附录7草药制剂的生产•附录8原辅包装材料的取样，附录9液剂霜剂和油膏的生产Q 付录io定量吸入式气雾剂的生•附录11计算机系统•附录12药品生产中电离辐射的应用•附录13临床试验用药的生产附录14人血液或血浆制品的生产•附录15确认和验证•附录16药品放行责任人签发证书和放行批产品•附录17参数放行［附录19对照样品和留样驸录20质量风险管理基木要求2原料药生产质量管理规范EU-GMP目录欧盟GMP附录Mil厂欧盟GMP附录•:•人用药品及兽药生产质量管理规范（基本要求1） 2005年10月3日彳勺第一章质量管理Quality Managemento 第二章人员Personnel ；第三章厂房与设备Premises and Equipment第四章文件和记录Documentation11 第五章生产Production __________________________________彳号第六章质量控制Quality Control __________________________（爭第七章委托生产和委托检验Contract Manufacture and Analysis彳爭第丿l章投诉和药品召回Complaintsand Product Recall暫勒療则：药品生产企业必须确保所生产的产品适用于预定的用途, 符合药品注册批准的要求，并不使患者承担安全、质量和疗效的风险。
EU GMP附录15 确认与验证讲解
EU GMP附录15确认与验证2015年3月30日修订实施日期：2015年10月1日原则本附件描述了确认与验证的原则，该原则适用于药品生产用设施、设备、公用系统和工艺，也可用作活性物质的可选补充指南，但并不对欧盟药事法第4卷第二部分引入附加要求。
GMP要求生产商通过在产品和工艺的整个生命周期中进行确认和验证，对其操作关键方面进行控制。
所有可能影响产品质量的设施、设备、公用系统和工艺计划变更均应进行正式记录，并评估其对验证状态和控制策略的影响。
用于药品生产的计算机化系统也应根据附录11的要求进行验证。
同时还应考虑ICH Q8、Q9、Q10和Q11是的相关概念和指南要求。
总则质量风险管理方式的应用应贯穿药品的生命周期。
作为质量风险管理系统的一部分，验证及确认范围与程度的决定应基于经过证明的、文件记录的设施、设备、公用工程与工艺的风险评估。
回顾性验证不再使用。
回顾性验证不再被认为是可以接受的方法。
如果经过论证，并且获得数据的整个过程有足够控制保证，也可以使用从生产商自身程序以外获得的用于支持确认和/或验证研究的数据。
1.确认和验证的组织与策划1.1所有确认和验证活动应进行计划，并考虑设施、设备、公用系统、工艺和产品的生命周期。
1.2确认和验证活动应由经过适当培训的人员按照已批准的验证规程实施。
1.3确认/验证人员应按照制药质量体系的要求来报告，虽然这可能不是质量管理与质量保证职能所必须，然而应该有适当的针对整个验证声明周期的监督。
1.4应在验证主计划（VMP）或其他等同文件中明确规定并记录现场验证程序的关键要素。
1.5验证主计划或等同的规程，应明确需确认/验证的系统，并至少包括以下资料：i)确认和验证验证的方针；ii)确认和验证活动的组织结构，包括职位和职能;iii)现场设施、系统、设备、工艺以及当前验证状态汇总；iv)确认和验证的变更控制与偏差管理；v)确定接受标准的指导原则；vi)所参考的现有文件；vii)确认和验证的策略，包括再验证（若需要）。
不同GMP法规间的区别--针对中国新版GMP与欧盟GMP区别的详细解读
现行WHO GMP广泛使用于超过一百个国家的制药法规和行业中,其中主要是发达国家。
欧盟GMP中强调的要求与WHO GMP相似,而中国新版GMP于2011年正式生效,两者既有相似之处,也存在一定差异。
本文将介绍并对比这两版GMP法规,以向制药企业阐述二者的区别。
欧盟GMP概述EudraLex是欧盟药品法规集锦,共有10部。
本集锦的第4部专门收集了欧盟有关药品管理的法规,其中包括对人药和兽药药品生产质量管理规范的解释。
第4部共包括3个部分、19个附录和术语解释。
欧盟GMP 第一部分为对药品的基本要求,包括9个章节:质量管理(2008年2月修订),制药质量体系(2013年1月31日生效);人员;厂房和设备;文件管理;生产管理;质量控制;委托生产和检验,外包活动(2013年1月31日生效);投诉与产品召回;自检。
修订后的第一章制药质量体系涵盖了在ICH Q10有关制药质量体系指南中描述的概念和原则。
涉及的新方法为连续并持续的改进;始终如一地交付适当质量属性的产品以及管理审核;识别可以对产品、工艺和系统本身进行持续改进的机会,同时高级管理层将参与审核。
欧盟GMP第二部分为对原料药的基本要求。
通过修订欧盟GMP附录18,将ICH Q7指南的概念引入了欧盟法规体系。
目前附录18的内容被称为欧盟GMP指南的第二部分,ICH Q7中包含了针对原料药GMP的统一指南。
相关要求在美国FDA、欧盟和日本的法规环境中相同。
欧盟GMP第三部分包括对工厂主文件、Q9质量风险管理和Q10的额外要求。
注意对于出口到欧盟的人用药品应具备制药质量体系(互认协议)MRA批证书和“书面确认函”。
欧洲药品管理局成员国包括法国药品与保健产品卫生安全署、德国联邦药物与医疗器械所等28个成员。
欧盟内由各国家法规机构对各成员国进行GMP检查。
例如,在英国的GMP检查由英国药品和医疗产品监督局(MHRA)执行。
中国新版GMP概述中国首部行业性GMP于1982年由中国医药工业公司制定,而在1998年卫生部颁布了我国第一部法定的GMP。
GMP-07风险管理控制程序
d)依据用于判定风险可接受性的方针，确定的风险可接受性准则（包括当无法估计损害发生的概率时的风险可接受性准则）；
e)验证活动；
f)与收集和评审相关生产和生产后信息相关的活动。
4.2.3风险控制的基本流程按YY/T 0316/ISO 14971标准中的用于风险管理过程示意图进行。
4.6.5剩余风险评价：风险管理小组应使用风险管理计划中规定的准则评价在采取风险控制措施后遗留的任何剩余风险，并记录于风险管理档案。如果剩余风险不符合准则要求，则应该从本程序4.6.2开始采取进一步风险控制措施；如果剩余风险被认为是可接受的，则所有为说明一个或多个剩余风险所需要的相关信息都应存入该医疗器械风险管理档案。
4工作程序
4.1人员资格
4.1.1企业负责人在产品的研发设计阶段，指派相关人员组成风险管理小组。
4.1.2风险管理小组包括技术部、品管部、生产部相关人员，必要时请外部专家。小组成员应具有和赋予他们的任务相适应的医疗器械（或类似医疗器械）及其应用的知识和经验，以及具有风险管理技术知识。
4.1.3公司保持风险管理小组成员适当的资格鉴定记录。
a)通过设计取得的固有安全性；
b)医疗器械本身或在生产过程中的防护措施；
c)告知安全信息。
4.6.3风险控制措施实施：风险管理小组组织相关部门实施所分析的风险控制措施，以使其把风险降低到可接受的水平。
4.6.4风险控制措施验证：风险管理小组组织相关部门对所实施的风险控制措施的有效性予以验证。验证过程和结果应记录于风险管理档案。
审批表
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版 本 号
A/0
审核人/日期
受控状态
受控
批准人/日期
生效日期
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附录20-质量风险管理 (251)前言与应用范围 (251)1. 简介 (252)2. 范围 (252)3. 质量风险管理的原则 (253)4. 常规质量风险管理程序 (253)5. 风险管理方法学 (258)6. 质量风险管理与业界及药政运行整合 (259)7. 定义 (260)8. 参考文献 (263)附录I: 风险管理方法与工具 (264)附录II: 实施质量风险管理的潜在机会 (269)附录20-质量风险管理文件历史日期批准ICH-Q9第4步指南 2005年11月实施的最后日期 2008年3月1日前言与应用范围新的 GMP 第20附录与ICH-Q9的质量风险管理相对应。
其为质量风险管理促进符合GMP与其它质量需要提供了一个系统的方法。
其包括在使用正式的质量风险管理方法时应用的使用原则与过程,方法与工具选择。
为了保证协调,GMP的第I部分,第 1 章的质量管理,已经修订在质量体系框架中包括质量风险管理。
对于指南的第II部分也计划进行同样的修订。
在未来对这些章节进行大幅度修订中,GMP指南的其它章节可能调整以便包括质量风险管理。
在对GMP的第I部分与第II部分的质量管理章节修订中,质量风险管理成为制造企业质量体系中的一个完整部分。
附录20其本身打算,以何种方式,产生任何的新药政期望;其提供了一个详细的国际公认的风险管理方法与工具,以及其潜在的应用目录,这些都由制造企业来判断。
需要理解的是,ICH-Q9指南主要是为人用药片质量风险管理开发。
实施指南的第20附录对于诸如质量风险管理过程,方法与工具的益处也将有益于兽药方面。
GMP 指南主要关注制造企业,ICH-Q9指南,与其它质量指南相关并包括具体的药政官方。
然而,因为协调与完整性的原因,将ICH-Q9指南完整转移到GMP第20附录。
药政方面的进一步考虑,如修订"Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information"以及EMEA发布的一些质量指南,将按部就班进行。
1. 简介风险管理原则被有效地应用于许多商业和政府领域,包括金融,保险,职业安全,公共卫生,药物预警,以及这些行业的主管部门。
如今,尽管在制药行业也有一些运用质量风险管理的例子,但其非常有限,且没有体现出风险管理能提供的全部贡献。
另外,制药行业已经认识到质量体系的重要性,而且,质量风险管理是一个有效的质量体系来说是一个有价值的组成部分这一点越来越明显。
对于风险通常的理解为,风险是由伤害发生的概率及伤害严重性结合而成。
然而,在不同的利益共享方中对风险管理的应用达成共识仍是困难的,因为每个利益共享方可能感觉到不同的潜在伤害,对每个所发生的伤害设置不同的概率以及伤害不同的严重性属性。
对于药品来说,尽管有多种的利益共享方,包括病人和医疗从业人员以及政府和业界,运用质量风险管理都应该以保护病人为基本出发点。
药物(医疗)产品制造和使用,包括它的组份,必然要承担一定程度的风险。
其质量风险仅是全部风险中的一个。
重要的是要了解到,产品质量应当贯穿产品的生命周期,这个属性对于药物(医疗)产品保持与临床研究时一致是非常重要的。
通过前瞻意义上辨识与控制在研发与制造中的潜在质量问题,一个有效的质量风险管理方法能进一步给患者提供高质量药物(医疗)产品质量的保证。
另外,如果出现质量问题,则采用质量风险管理可以改善决策。
有效的质量风险管理可以促使做出更好,更基于可靠信息的决策,可以为业界药政部门提供更强大应对潜在风险的能力的保证,并且会对药政监督的水平和范围直接产生有利影响。
本文件的目的是提供一个质量风险管理的综合方法。
其作为一个基础的或资源性的文件,其独立并支撑其它的ICH质量文件,并对现有的质量实践,要求,标准以及制药行业指南与药政环境进行补充。
它将明确提供质量风险管理的原理以及一些工具,其可以确保在药政部门和业界在考虑到贯穿在整个产品生命周期的原料药和药物(医疗)产品的质量时,做出更有效和更一致的基于风险的决策。
它并未试图建立任何超越当前管理要求的新的要求。
使用一个正式的风险管理过程(使用公认的工具,和/或内部程序,例如标准操作程序)既不总是恰当的也不总是必须的。
采用非正式的风险管理过程(使用经验的工具,和/或内部程序)也是可以考虑接受。
恰当运用质量风险管理可以促进但并不能免除业界遵守药政要求的责任,也不能取代业界和药政部门之间适当的沟通。
2. 范围本指南给出了质量风险管理的原理以及一些工具的例子,其可以应用于药品质量的不同方面。
这些方面包括开发,制造,分销以及原料药,药物(医疗)产品,生物和生物技术产品(包括在药物(医疗)产品,生物和生物技术产品中使用到的原料,溶剂,赋形剂,包装和标签材料) 整个生命周期的检查和注册/评审过程。
3. 质量风险管理的原则质量风险管理有两个基本原则为:·对于质量风险的评价应该基于科学知识和最终与对患者的保护相关联;以及·质量风险管理过程的力度,正式程度和文件化程度都应该与风险水平相适应。
4. 常规质量风险管理程序质量风险管理指的是对贯穿于药物(医疗)产品的生产周期中的风险进行评估,控制,沟通及评审的系统过程。
图中概括了质量风险管理模式(图1)。
可以使用其他模式。
对于构架中的每个组成的强调可依不同情况而有所不同的,但一个强健的过程会更加详细地结合考虑到所有的因素,其与具体的风险有相同的水平。
·要负责在其组织的各职能部门间调整质量风险管理;以及,·确保明确,开展与评审了质量风险管理过程,并有适当的资源。
4.2 启动质量风险管理过程质量风险管理包括那些用于协调,促进和改善做出与风险相关的基于科学的决策系统过程。
可能用于启动和策划一个质量风险管理过程的步骤可能包括以下几点:·明确问题和/或风险问题,包括辨识潜在风险相关假设;·收集与风险评估相关的潜在危险,伤害或影响人体健康的背景信息和资料和/或数据;·确定一位领导和必须的资源;·规定风险管理过程的时间期限及可交付性,以及恰当的决策水平。
4.3 风险评估风险评估包括辨识危险因素与暴露在这些危险因素(定义于后)相关风险的分析和评估。
质量风险评估开始于一个明确的问题或风险问题。
当被讨论的风险被明确定义后,则将会很容易确定适当的风险管理工具(见第5节中的例子)和需要用于风险问题说明的资料之类型。
在风险评估时,作为明确定义风险的辅助工具,通常如下这三个基本问题是非常有用的:1. 什么可能出错?2. 会出错的可能性(概率)是什么?3. 结果(严重性)是什么?风险辨识是指参照风险问题或问题描述,系统地运用信息来辨识危险因素。
这些信息可能包括历史数据, 理论分析,意见以及利益共享方的考虑。
风险辨识关注“什么可能出错?”这个问题,包括辨识可能的结果。
这为进一步的质量风险管理过程奠定了基础。
风险分析是对风险所关联的辨识了的危险因素进行估计。
它是对发生事件可能性与及灾害严重性进行定量或定性过程。
在一些风险管理工具中,探测伤害的能力(可检测性)同样是在估计风险中的因素。
风险评价是比较已经辨识和分析的风险与给定的风险标准进行比较。
风险评价考虑到了所有这三个基本问题的证据强度。
在进行一个有效的风险评估时,数据集的完美性很重要,因为它决定了输出的质量。
显示假设及合理资源不确定性将会加强输出的可靠性,并且/或有助于辨识其限度。
不确定性是由于关于过程不完整的知识以及其期望的或非期望的变异性综合造成。
典型的不确定来源包括制药科学知识差距,对过程理解差距,伤害来源(如一个过程的失效模式,变异行来源)以及发现问题概率。
风险评估的输出既是一个对风险定量估计也是一个对风险范围的定性描述。
当风险被定量地表达,则运用数值表达它的概率。
另外,风险还可以运用如“高”,“中”或“低”等定性描述词来表达,对其应该尽可能详细地确定。
一些时候,使用“风险记分”来进一步确定描述风险的排列。
在定量风险评估中,对一个风险估计能提供一个特定结果的可能性,给出一系列产生风险状况。
因此,定量风险评估对于在某个时间的特定后果非常有用。
另外,一些风险管理工具采用了相对的风险度量将多种级别的严重性和概率合并到一个完整的相对风险估计中。
在一个记分过程的中间步骤有时候可以使用定量风险评估。
4.4 风险控制风险控制包括做出的降低和/或接受风险的决定。
风险控制的目的是降低风险到一个可接受的水平。
用于风险控制所作工作量应该与风险的显著性相称。
决策者可能会采用不同的过程,包括收益成本分析,来了解最佳的风险控制水平。
风险控制可能会集中在下列问题:·是否风险超过了一个可接受的水平?·什么方法可以用来降低或消除风险?·效益,风险和资源之间的恰当的平衡点是什么?·控制已经所辨识的风险是否引汝新的风险?风险降低是着眼于当风险超过了某个特定(可接受)水平(见图1)后缓和或避免质量风险的过程。
风险降低可能包括用于减缓伤害的严重性和概率所采取的行动。
改善危险因素和质量风险可检测性的过程也可能作为一个风险控制策略中的一个部分。
通过实施风险降低措施,新的风险可能被引入到系统中或者显著增加其它已经存在的风险。
因此,在实施风险降低过程后,可能会适当地返回到风险评估中对风险中任何可能的改变进行辩识和评价。
接受风险是一个接受风险的决定。
风险接受可以是一个接受剩余风险的正式决定或者是当剩余风险不具体时的被动接受。
对于一些类型的伤害,甚至最好的质量风险实践也未必能全部消除风险。
这些情况下,可以认为已应用了恰当的质量风险管理策略,并且质量风险已降低到一个特定(可接受)的水平。
这个(特定)可接受的水平将会取决于许多参数,并且具体情况具体判断定。
4.5 风险沟通风险沟通是在决策者和其它人员之间分享有关风险和风险管理的信息。
各方之间可以在任何风险管理过程阶段进行沟通(见图1的点划线箭头)。
质量风险管理过程的输出/结果应当进行适当的沟通和存档(见图1的实线箭头)。
沟通有可能包括这些相关方,例如,药政与业界,业界与患者,在一个公司,业界或药政当局内部,等。
所包括的信息应该与质量风险的存在性,性质,形式,概率,严重性,可接受性,控制,处理,可检测性或其它有关方面。
沟通不需要对每个风险接受都进行。
如果在业界和药政当局之间,进行就可能受影响的质量风险管理决策沟通,则这些沟通可能通过现有的规章或指南中所说明的渠道来进行。
4.6 风险评审风险管理应当是质量管理过程中的一个进行部分。
应当实施一个评审或对事件进行监控的机制。
对风险管理过程输出/结果进行评审应当考虑采用新的知识和经验。