药品稳定性研究—周立春(上海)2015.10剖析
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药品稳定性研究
周立春
讲座要求的主要内容
一、稳定性研究的基本思路 1稳定性研究的内容及试验设计 2稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑 二、强制条件试验考虑因素（高温试验、高湿试验 、光照试验）相关技术要求 三、加速试验和长期试验要求以及相关注意事项 四、与ICH相关规定的比较 五、稳定性研究常见问题及案例分析
引湿性的界定
无或几乎无引湿性：引湿增重<0.2% 略有引湿性：引湿增重0.2%~2% 有引湿性：引湿增重2%~ 15% 极具引湿性：引湿增重≥ 15% 潮解:吸收足量水分形成液体
湿度试验一般采用恒温 恒湿箱进行控制.也可 通过在密闭容器下部放 置饱和盐溶液来实现。
保持恒湿的推荐饱和溶液
试验设计的原则
一、对于原料，应在对药物结构和特点认知 的基础上，进行风险的评估。 二、对于制剂来说应增加针对药物的剂型特 点进行的风险评估。 三、围绕相应的风险点进行设计。
原料药的考察项目
一、通常包括：性状（外观、熔点或凝点、 旋光度或比旋度等）、杂质（异构体、降解 产物等）、干燥失重/水分、含量等。 二、根据品种的具体情况，有针对性的设置 考察项目；酸碱度、溶液的颜色与澄清度、 晶型、粒度、聚合物的黏度、分子量及分子 量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、 无菌、可见异物等。
加速试验
一、考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度 和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、 偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳 定提供依据。 二、根据试验结果确定是否需要进行中间条 件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条 件。
长期试验
一、考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的 稳定性。 二、为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期 提供数据支持。
一、通过在加速和/或长期稳定性试验（注意 药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在 目标浸出物等检测指标，获得药品中含有的 浸出物及包装材料对药物的吸附数据； 二、制剂的稳定性试验应考虑与包装材料或 容器的相容性试验一并设计。相容性研究的 具体内容与试验方法，可参照药品与包装材 料或容器相容性研究技术指导原则。
制剂的考察项目
一、通常包括：性状（外观）、杂质（降解 产物等）、水分和含量等。 二、根据剂型的特点设置能够反映其质量特 性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控 释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸 入制剂的粒度与粒度分布，脂质体的包封率 及泄漏率等。
制剂与包装材料或容器相容性研 究的迁移试验和吸附试验
具体放置条件
一、固体原料药：样品应取适量放在适宜的开口容 器中，分散放置，厚度≤5mm（不超过3mm），疏 松原料厚度≤10mm；必要时加透明盖子保护（如挥 发、升华等）。 二、液体原料药：应放在化学惰性的透明容器中。 三、制剂：除去外包装，置适宜的开口容器中。 以上均为一批样品
光照要求
建议采用定型设备“可调光照箱”，配有照度计 ，有除热装置，防止自然光干扰，保证照度恒定 ，并防尘。 应采用输出相当于D65/ID65发射标准的光源， 如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯 或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标 准[ISO 10977(1993)]，ID65相当于室内间接日 光标准；应注意滤光除去低于320nm的发射光 。样品应同时暴露于日光灯和近紫外灯下。
（1）高温试验
在60℃的条件下放臵10天（30天），于第5天 和第10天（30天）取样，按照稳定性重点考察 项目进行检测。 若60℃无明显变化，则40℃条件不再进行 若60℃的含量低于限度，则在40℃条件同法操 作。
（2）高湿度试验
在25℃，相对湿度92.5%的条件下放臵10天（30天） 于第5天和第10天（30天）取样。按照稳定性重点考 察项目进行检测，同时考察样品的吸湿性。 若吸湿增重5%以下，则相对湿度75%不再进行。 若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%的条件下同 法操作。
相对湿度92.5%：KNO3饱和溶液 相对湿度75%：NaCl饱和溶液 相对湿度65%：Na2CrO4饱和溶液 相对湿度60%：Na2NO2饱和溶液 相对湿度20%：CH3COOK. 1.5H2O饱和 溶液
（3）强光照射试验
在照度4500lx的条件下放 臵10天wenku.baidu.com30天） 于第5天和第10天（30天） 取样 按照稳定性重点考察项 目进行检测
2、制剂
（1） 是放大试验的产品： 片剂10000片；胶囊10000 粒 （2） 大体积包装的制剂 的数量是各项试验所需 总量的10倍
影响因素试验的内容
1、高温试验 2、高湿度试验 3、强光照射试验 4、根据药物性质，可以考虑pH值，和氧的影 响。 5、如试验结果不能明确该原料药对光、湿、 热等的敏感性，则可加试适宜批次样品进行 相应条件的强制试验。
稳定性试验的基本内容和试验设计
第一步
第二步
第三步
影响因素试验
加速试验
长期稳定性试验
影响因素试验（强制条件试验）
一、考察原料药或制剂对光、湿、热、（酸 、碱、）氧化等的稳定性 二、了解其对光、湿、热、（酸、碱、）氧 化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物 ，并据此进一步验证所用分析方法的可行性 三、确定加速试验的放置条件 四、为选择合适的包装材料提供参考。
稳定性试验药品的包装
影响因素试验 加速试验 长期试验 模拟上市包装 上市包装
原料
制剂
裸露
除去外包装
名词解释（ICH）
上市包装：指内包装和 其他层次包装（如纸盒） 的总和 内包装：指包装中直接 接触原料或制剂的包装， 包括任何适当的标签。
稳定性试验样品量的要求
1、原料药： （1）合成工艺、方法、步骤 与大生产一致 （2）数量相当于制剂稳定 性试验所需求的批量
稳定性试验的目的和意义
对药品特性的认知，以实现过程控制（动态 性） 指导意义 标准的指导意义 生产、包装和储藏的指导意义
药典的阐述
考察原料或制剂在温度、湿度、光线的影响 下，其质量随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存，运输条件提供 科学依据 并由此建立药品的有效期。（原料的再试验 期或制剂的货架寿命期）
周立春
讲座要求的主要内容
一、稳定性研究的基本思路 1稳定性研究的内容及试验设计 2稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑 二、强制条件试验考虑因素（高温试验、高湿试验 、光照试验）相关技术要求 三、加速试验和长期试验要求以及相关注意事项 四、与ICH相关规定的比较 五、稳定性研究常见问题及案例分析
引湿性的界定
无或几乎无引湿性：引湿增重<0.2% 略有引湿性：引湿增重0.2%~2% 有引湿性：引湿增重2%~ 15% 极具引湿性：引湿增重≥ 15% 潮解:吸收足量水分形成液体
湿度试验一般采用恒温 恒湿箱进行控制.也可 通过在密闭容器下部放 置饱和盐溶液来实现。
保持恒湿的推荐饱和溶液
试验设计的原则
一、对于原料，应在对药物结构和特点认知 的基础上，进行风险的评估。 二、对于制剂来说应增加针对药物的剂型特 点进行的风险评估。 三、围绕相应的风险点进行设计。
原料药的考察项目
一、通常包括：性状（外观、熔点或凝点、 旋光度或比旋度等）、杂质（异构体、降解 产物等）、干燥失重/水分、含量等。 二、根据品种的具体情况，有针对性的设置 考察项目；酸碱度、溶液的颜色与澄清度、 晶型、粒度、聚合物的黏度、分子量及分子 量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、 无菌、可见异物等。
加速试验
一、考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度 和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、 偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳 定提供依据。 二、根据试验结果确定是否需要进行中间条 件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条 件。
长期试验
一、考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的 稳定性。 二、为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期 提供数据支持。
一、通过在加速和/或长期稳定性试验（注意 药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在 目标浸出物等检测指标，获得药品中含有的 浸出物及包装材料对药物的吸附数据； 二、制剂的稳定性试验应考虑与包装材料或 容器的相容性试验一并设计。相容性研究的 具体内容与试验方法，可参照药品与包装材 料或容器相容性研究技术指导原则。
制剂的考察项目
一、通常包括：性状（外观）、杂质（降解 产物等）、水分和含量等。 二、根据剂型的特点设置能够反映其质量特 性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控 释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸 入制剂的粒度与粒度分布，脂质体的包封率 及泄漏率等。
制剂与包装材料或容器相容性研 究的迁移试验和吸附试验
具体放置条件
一、固体原料药：样品应取适量放在适宜的开口容 器中，分散放置，厚度≤5mm（不超过3mm），疏 松原料厚度≤10mm；必要时加透明盖子保护（如挥 发、升华等）。 二、液体原料药：应放在化学惰性的透明容器中。 三、制剂：除去外包装，置适宜的开口容器中。 以上均为一批样品
光照要求
建议采用定型设备“可调光照箱”，配有照度计 ，有除热装置，防止自然光干扰，保证照度恒定 ，并防尘。 应采用输出相当于D65/ID65发射标准的光源， 如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯 或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标 准[ISO 10977(1993)]，ID65相当于室内间接日 光标准；应注意滤光除去低于320nm的发射光 。样品应同时暴露于日光灯和近紫外灯下。
（1）高温试验
在60℃的条件下放臵10天（30天），于第5天 和第10天（30天）取样，按照稳定性重点考察 项目进行检测。 若60℃无明显变化，则40℃条件不再进行 若60℃的含量低于限度，则在40℃条件同法操 作。
（2）高湿度试验
在25℃，相对湿度92.5%的条件下放臵10天（30天） 于第5天和第10天（30天）取样。按照稳定性重点考 察项目进行检测，同时考察样品的吸湿性。 若吸湿增重5%以下，则相对湿度75%不再进行。 若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%的条件下同 法操作。
相对湿度92.5%：KNO3饱和溶液 相对湿度75%：NaCl饱和溶液 相对湿度65%：Na2CrO4饱和溶液 相对湿度60%：Na2NO2饱和溶液 相对湿度20%：CH3COOK. 1.5H2O饱和 溶液
（3）强光照射试验
在照度4500lx的条件下放 臵10天wenku.baidu.com30天） 于第5天和第10天（30天） 取样 按照稳定性重点考察项 目进行检测
2、制剂
（1） 是放大试验的产品： 片剂10000片；胶囊10000 粒 （2） 大体积包装的制剂 的数量是各项试验所需 总量的10倍
影响因素试验的内容
1、高温试验 2、高湿度试验 3、强光照射试验 4、根据药物性质，可以考虑pH值，和氧的影 响。 5、如试验结果不能明确该原料药对光、湿、 热等的敏感性，则可加试适宜批次样品进行 相应条件的强制试验。
稳定性试验的基本内容和试验设计
第一步
第二步
第三步
影响因素试验
加速试验
长期稳定性试验
影响因素试验（强制条件试验）
一、考察原料药或制剂对光、湿、热、（酸 、碱、）氧化等的稳定性 二、了解其对光、湿、热、（酸、碱、）氧 化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物 ，并据此进一步验证所用分析方法的可行性 三、确定加速试验的放置条件 四、为选择合适的包装材料提供参考。
稳定性试验药品的包装
影响因素试验 加速试验 长期试验 模拟上市包装 上市包装
原料
制剂
裸露
除去外包装
名词解释（ICH）
上市包装：指内包装和 其他层次包装（如纸盒） 的总和 内包装：指包装中直接 接触原料或制剂的包装， 包括任何适当的标签。
稳定性试验样品量的要求
1、原料药： （1）合成工艺、方法、步骤 与大生产一致 （2）数量相当于制剂稳定 性试验所需求的批量
稳定性试验的目的和意义
对药品特性的认知，以实现过程控制（动态 性） 指导意义 标准的指导意义 生产、包装和储藏的指导意义
药典的阐述
考察原料或制剂在温度、湿度、光线的影响 下，其质量随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存，运输条件提供 科学依据 并由此建立药品的有效期。（原料的再试验 期或制剂的货架寿命期）