肠肝对话1

肠肝对话——肝病治疗新进展

肠道与肝脏有着共同的胚胎起源，这使两者保持着“天然的”密切关系，二者在各种解剖和生物学功能之间存在很多内在的联系。

“肠肝循环”理论的提出，确认了这两者之间互相影响、互为因果的关系。1998年马歇尔正式提出了“肠-肝轴”的概念（机体在遭受打击后，一方面肠屏障功能受损，肠道内细菌和LPS大量进入门静脉系统；另一方面，肝脏内的枯否细胞等被这些LPS激活，释放一系列炎性因子，这些炎性因子可进一步造成肠道黏膜及远隔器官损伤），进一步阐明了两者之间的密切关系。

近年来，消化界提出了“肠肝对话”的新概念，在其对“肠-肝轴”研究中，肠肝免疫间的密切关系成为热点。肝肠免疫的基础是肝肠间淋巴细胞归巢/再循环，肠黏膜淋巴细胞可在两脏器间相互迁移。在肝肠间淋巴细胞归巢出现紊乱时，可引起肝肠病变及其相关并发症的发生。

许多肝病都与肠黏膜受损有关：乙醇和脂质可导致肠黏膜屏障受损，引发肠道通透性增加，促进内毒素血症的发生。另外乙醇代谢为乙醛，损伤肠上皮，引发细菌脂多糖（LPS）进入门脉循环，激活枯否细胞，加重肝损伤。肠道细菌来源的LPS产生的促炎细胞因子在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展中具有重要作用。肝硬化患者肠黏膜屏障存在异常，可致肠道细菌异位引发自发性腹膜炎。细菌异位与肝功能异常相关。应用抗生素可减少细菌异位及内毒素产生，从而减少静脉曲张出血的发生。

对于肠肝轴的研究，无论是对于疾病的了解、诊断和治疗，都将发生很重要的变化。

原发性硬化性胆管炎（PSC）是炎性肠病（IBD）肝胆胰表现的典型代表之一，溃疡性结肠炎患者如果合并PSC，结肠癌的发病率从20％上升到35%,几乎增加一倍。故PSC患者若出现IBD相关症状，建议对PSC患者进行结肠镜检查。若PSC合并IBD患者结肠镜检查发现不典型增生，类型为扁平不典型增生、多发重度不典型增生、甚至肿瘤者，应立即行全结肠切除并回肠袋手术。

大量研究表明，在肝脏疾病患者中，肠黏膜屏障功能存在异常，而改善肠黏膜屏障则有助于肝脏疾病的治疗。肝硬化患者接受益生菌和抗生素治疗，其肝功能可获得改善。给酒精性肝病患者补充表皮生长因子、谷胺酰胺，膳食中给予燕麦和锌等，均可通过增强肠黏膜屏障功能而改善肝功能。对于NFALD，益生菌可降低血清转氨酶和胆红素水平及促炎细胞因子水平。

肝与肠间的相互作用越来越受到重视，加强研究对探索肝病诊断、治疗新途径具有重要意义。

从肝肠“对话”谈肝脏疾病

来源：中国医学论坛报

北京大学人民医院 刘玉兰

2010年10月28-

30日，由中华医学会消化病学分会主办的第十次全国消化系统疾病学术会议在成都举行。本次会议是今年全国消化学界规模最大、学术水平最高的大会之一，充分展现了我国消化病学界的学术成就。与会学者还交流了当今国际消化领域新概念、新技术。我们从大会众多的学术报告中精心选取了部分学者的报告和研究成果，刊登在本期《消化·肝病周刊》上，与读者共享。

图 “肠-肝轴”假说 马歇尔提出的“肠-

肝轴”假说主要是机体在遭受打击后，一方面肠屏障功能受损，肠道内细菌和LPS大量进入门静脉系统；另一方面，肝脏内的枯否细胞等被这些LPS激活，释放一系列炎性因子，这些炎性因子可进一步造成肠道黏膜及远隔器官损伤。

共同的胚胎起源使肝与肠道保持着“天然的”密切关系，二者在各种解剖和生物学功能之间存在很多内在的联系。在正常情况下，肠道屏障（机械、生物、免疫和化学屏障）“构筑”了人体同外源性物质接触的第一道“防线”；对于逃逸胃肠黏膜免疫监视的抗原和炎性因子，肝脏则提供第二道“防线”（右图）。

马歇尔（Marshall）于1998年正式提出了“肠-

肝轴”的概念（右图）。大量研究表明，在肝脏疾病患者中，肠黏膜屏障功能存在异常，而改善肠黏膜屏障则有助于肝脏疾病的治疗。近年来，在“肠-

肝轴”研究中，肠肝免疫间的密切关系成为热点。肝肠免疫的基础是肝肠间淋巴细胞归巢/再循环，肠黏膜淋巴细胞可在两脏器间相互迁移。在肝肠间淋巴细胞归巢出现紊乱时，可引起肝肠病变及其相关并发症的发生。对肠肝间密切关系的认识为肠肝疾病的治疗开创了新的治疗理念。保护肠黏膜屏障是治疗肝病有希望的新方法或是辅助治疗方法。

与肠黏膜受损有关的肝病

肝硬化肝硬化患者肠黏膜屏障存在异常。肠道细菌异位可引发肝硬化常见并发症——自发性腹膜炎。细菌异位与肝功能异常相关。在Child-Pugh

C级患者中，1/3存在肠道细菌异位。应用抗生素可减少细菌异位及内毒素产生，从而减少静脉曲张出血的发生。

酒精性肝病肠黏膜屏障功能障碍与酒精性肝病（ALD）发病有关。乙醇可导致肠黏膜屏障受损，引发肠道通透性增加，这是酒精性肝病中内毒素血症发生的主要原因。在

ALD患者中，肠上皮也存在异常。在肠腔内，乙醇代谢为乙醛，损伤肠上皮，引发细菌脂多糖（LPS）进入门脉循环，激活枯否细胞，加重肝损伤。

非酒精性脂肪性肝病肠黏膜屏障还可能与非酒精性脂肪性肝病（NFALD）有关。研究显示，肥胖小鼠肠黏膜通透性增加。肠道细菌来源的LPS产生的促炎细胞因子在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展中具有重要作用。NAFLD

的患者和动物模型中均可见到小肠细菌过度生长，并与严重脂肪性肝炎有关。

改善肠黏膜屏障是治疗肝脏疾病的新途径

我们在NAFLD和化学性肝损伤小鼠模型中进行了有关肠黏膜屏障的研究。结果显示，两组小鼠血内毒素水平均显著增加。NAFLD小鼠外周血和集合淋巴结中的CD4/CD8比值异常，而化学性肝损伤小鼠在慢性阶段则无变化。益生菌可阻止NAFLD小鼠的这种变化。在NASH小鼠中分泌型IgA水平升高，而在化学性肝损伤小鼠中则下降。该研究表明，无论肝损伤的原因是什么，肠黏膜屏障均受损，肝脏对肠黏膜屏障具有重要的调节作用。益生菌有可能改善 NAFLD患者 肝功能。

有研究证实，针对肠黏膜屏障的治疗对肝脏疾病可能有效。肝硬化患者接受益生菌和抗生素治疗，其肝功能可获得改善。给ALD患者补充表皮生长因子、谷胺酰胺，膳食中给予燕麦和锌等，均可通过增强肠黏膜屏障功能而改善肝功能。对于NFALD，益生菌可降低血清转氨酶和胆红素水平及促炎细胞因子水平。

肝与肠间的相互作用越来越受到重视，加强研究对探索肝病治疗新途径具有重要意义