最新NK细胞的研究进展
NK细胞在免疫异常自然流产中的研究进展
NK细胞在免疫异常自然流产中的研究进展作者：李燕滨王玲吴涢婷陈锦红来源：《中国当代医药》2020年第19期[摘要]NK细胞即自然杀伤细胞，是机体重要的免疫细胞，在正常妊娠及自然流产患者（特别是复发性流产患者）中具有特征性改变。
随着生殖免疫学的发展，国内外对NK细胞的研究成为热点并取得了突破性进展。
NK细胞以多种细胞表型出现在中枢和外周免疫器官及多个非免疫器官，其生理性或病理性改变都对妊娠过程有重要影响，为此，本文总结了国内外关于自然流产患者外周血NK细胞和蜕膜NK细胞数量、表型、受体等变化的研究结果，并整合了现代医学、中医中药对NK细胞相关性自然流产的治疗进展。
[关键词]NK细胞;自然流产;生殖免疫[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2020）7（a）-0017-05Research progress of NK cells in immune abnormal spontaneous abortionLI Yan-bin1* WANG Ling2* WU Yun-ting2▲ CHEN Jin-hong2▲1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fujian Province， Fuzhou 350122，China;2. Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine， Fujian Province， Xiamen 361009，China[Abstract] NK cells （natural killer cells） are important immune cells in the body and have characteristic changes in normal pregnancy and patients with spontaneous abortion （especially those with recurrent abortion）. With the development of reproductive immunology， research on NK cells at home and abroad has become a hot spot and has made breakthrough progress. NK cells appear in the central， peripheral immune organs and multiple non-immune organs with a variety of cell phenotypes， and their physiological or pathological changes have an important impact on the pregnancy process. Therefore， this article summarizes the results of domestic and foreign research on the changes in the number， phenotype， and receptors of peripheral blood NK cells and decidual NK cells in patients with spontaneous abortion， and integrates the treatment progress of modern medicine and traditional Chinese medicine for NK cell-related spontaneous abortion.[Key words] NK cells; Spontaneous abortion; Reproductive immunity妊娠是一個复杂的生理过程，涉及基因遗传因素、环境因素、妊娠期局部免疫耐受、血管生成、细胞因子和激素平衡等影响[1-2]。
211246889_Kupffer细胞在肝脏NK细胞亚群稳态维持和分化成熟中的作用探究
Kupffer 细胞在肝脏NK 细胞亚群稳态维持和分化成熟中的作用探究①张新宇 陈雅雯 陈永艳 田志刚 彭慧 （中国科学技术大学免疫学研究所，合肥 230027）中图分类号 Q28 文献标志码 A 文章编号 1000-484X （2023）05-0897-07［摘要］ 目的：探究Kupffer 细胞对肝脏NK 细胞的调控作用。
方法：利用荧光成像技术分析小鼠Kupffer 细胞和肝脏NK 细胞的位置关系；通过注射氯磷酸盐脂质体构建体内清除Kupffer 细胞模型，流式分选去除肝脏非实质细胞中的Kupffer 细胞进行体外共孵育实验；通过抗生素水饲喂清除小鼠肠道共生菌；利用流式细胞术分析肝脏NK 细胞亚群的比例、数量和成熟状态。
结果：稳态下Kupffer 细胞和肝脏NK 细胞存在共定位，清除Kupffer 细胞后肝脏驻留NK 细胞和经典NK 细胞数量减少；体内清除和体外共培养实验证实Kupffer 细胞可促进肝脏驻留NK 细胞和经典NK 细胞的成熟，而抗生素处理过的小鼠在清除Kupffer 细胞后，肝脏NK 细胞亚群的数量和成熟状态无显著变化。
结论：Kupffer 细胞有利于肝脏NK 细胞的数量维持，且以共生菌依赖的方式促进肝脏NK 细胞的成熟分化。
［关键词］ 肝脏NK 细胞；Kupffer 细胞；共生菌Roles of Kupffer cells in homeostatic maintenance and differentiation and maturation of liver NK cell subsetsZHANG Xinyu ， CHEN Yawen ， CHEN Yongyan ， TIAN Zhigang ， PENG Hui. Institute of Immunology ， University of Science and Technology of China ， Hefei 230027， China［Abstract ］ Objective ：To explore the regulation of liver NK cells by Kupffer cells. Methods ：Fluorescence imaging technology was used to analyze the positional relationship between mice Kupffer cells and liver NK cells. Kupffer cell depletion in vivo was estab⁃lished by injecting clodronate liposomes. The liver non -parenchymal cells without Kupffer cells used in co -culture experiments in vitro were obtained by using fluorescence -activated cell sorting. Mice were fed with antibiotics in the drinking water to deplete microbiota. Theproportion ， number and maturation of liver NK cell subsets were analyzed by flow cytometry. Results ：There is colocalization between Kupffer cells and liver NK cells at steady state ； depletion of Kupffer cells leads to decreased number of liver -resident NK and conven⁃tional NK cells ； Kupffer cells promote the maturation of liver -resident NK and conventional NK cells ， which was confirmed by deple⁃tion experiments in vivo and co -culture experiments in vitro ； however ， depletion of Kupffer cells in antibiotic -treated mice led to no significant changes in the number and maturation of liver NK cell subsets. Conclusion ：Kupffer cells contribute to the maintenance of liver NK cells and promote the maturation of liver NK cells in a microbiota -dependent manner.［Key words ］ Liver NK cells ；Kupffer cells ；Microbiotadoi ：10.3969/j.issn.1000-484X.2023.05.001①本文为NSFC 重大研究计划项目（92042305）；国家重点研发计划项目（2022YFC2304502，2020YFA0804100）。
NK细胞的研究现状及应用前景
自然杀伤( NK) 细胞是先天性免疫系统的重要组成部分,是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。
与T 淋巴细胞不同, NK 细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞, 是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞[1]。
人类NK细胞约占全血淋巴细胞的10 %～15 %。
目前研究认为NK 细胞特异性表达CD56, 而缺乏T 细胞抗原CD3。
NK 细胞具有以下功能:( 1) 对病毒感染细胞、白血病细胞及其他肿瘤细胞产生直接细胞毒活性;( 2) 分泌多种免疫调节细胞因子( 如:IFN- γ, TNF- α, GM- CSF) ;( 3) 通过细胞膜FcγRⅢ( CD16)与抗体Fc 段结合从而介导抗体依赖的细胞毒( ADCC) 作用NK 细胞临床应用进展2.1 体内扩增、激活NK 细胞目前NK 细胞的免疫治疗主要是利用细胞因子体内扩增、激活NK 细胞和体外产生LAK、CIK 细胞杀伤自体肿瘤细胞。
从早期的大剂量IL- 2 治疗的严重毒副作用到随后的长期小剂量联合间断中剂量IL- 2 治疗证实在HIV 感染及恶性肿瘤患者中可以较好耐受。
但这种治疗方法只是增强骨髓祖细胞向NK细胞分化及依赖IL- 2 延迟NK 细胞的凋亡, 而并非外周血成熟NK 细胞的增生[14, 15]。
因此联合应用IL- 2 和其他细胞因子( 如IL- 12, IL- 15, KL, FL) 可能达到更好的体内和体外扩增NK 细胞的效果[16, 17]。
但是由自体肿瘤细胞上表达的MHC- Ⅰ类分子所介导的抑制性信号仍然是成功治疗的最大限制。
2.2 体内阻滞抑制性受体在自体和HLA 相合的干细胞移植中, 白血病细胞表达MHC- Ⅰ类分子与NK 细胞的抑制性受体结合从而抑制NK 细胞对自体白血病细胞的杀伤。
Koh 等[18]最近利用急性白血病小鼠模型证实在体内阻滞NK 细胞抑制性受体的可行性。
给B6鼠接种C1498( H2d) 鼠的白血病细胞, 利用5E6F( ab') 2 抗Ly49C 和Ⅰ抗体治疗可以避免B6 鼠死于白血病, 治疗中未发现明显的毒副反应及对造血的破坏。
nk免疫细胞治疗
需要长期观察和研究细胞的植入、增殖和分化情况，以及可能的 致瘤性等。
有效性问题
细胞活性与功能
提高细胞的存活率和功能，以实现更好的治疗效 果。
适应症与疗效
针对不同疾病和个体差异，筛选适宜的适应症， 并进行严格的疗效评估。
联合治疗策略
结合其他治疗方法，如化疗、放疗、靶向治疗等 ，提高整体治疗效果。
nk免疫细胞治 疗
2023-11-10
目录
• nk免疫细胞治疗概述 • nk免疫细胞治疗的作用机制 • nk免疫细胞治疗的适应症与禁忌症 • nk免疫细胞治疗的研究进展 • nk免疫细胞治疗的挑战与解决方案 • nk免疫细胞治疗案例分析
01
CATALOGUE
nk免疫细胞治疗概述
定义与特点
定义
NK免疫细胞治疗是一种利用自然杀伤细胞（NK细胞）对肿瘤进行免疫治疗的 方法。NK细胞是人体免疫系统中的一种重要细胞，能够识别并攻击异常细胞 ，如肿瘤细胞和病毒感染细胞。
高治疗效果和安全性。
细胞来源与扩增
研究如何从患者自身或供体获取 高质量的NK免疫细胞，并探索
有效的扩增方法。
研究展望
联合治疗策略
01
探讨将NK免疫细胞治疗与其他治疗方法（如化疗、放疗、靶向
治疗等）联合应用，以获得更好的疗效。
基因修饰技术
02
研究通过基因修饰技术提高NK免疫细胞的杀伤力和抗肿瘤能力
。
这个机制包括释放抗体、细胞因子等来消灭入侵者，同时也会引发炎症反应和组织 损伤，以清除异物并防止其再次入侵。
在免疫应答过程中，免疫细胞如NK细胞、T细胞和B细胞等发挥着关键作用。
nk免疫细胞的功能与作用
NK细胞是一种重要的自然杀伤细胞，是机体抗感染、抗肿瘤免疫应答的 重要组成成分。
NK细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展
NK细胞免疫治疗恶性肿瘤的研究进展曹腾宇;孙莉萍;于洋【期刊名称】《临床输血与检验》【年(卷),期】2024(26)2【摘要】细胞免疫治疗是针对自身免疫细胞能力低下的恶性肿瘤患者进行的一种新型补充疗法,包括基于T细胞的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法,基于NK细胞的嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)疗法和自体细胞免疫疗法(CIK),还有基于其他免疫细胞如单核吞噬细胞,包括树突状细胞和巨噬细胞的输注治疗。
其中,自然杀伤细胞(nature killer cell,NK细胞)作为机体天然免疫的重要细胞,在机体抗肿瘤、抗病毒感染、免疫调节中发挥着重要作用。
它可以像T细胞一样通过工程化改造后靶向治疗肿瘤,还能够进行同种异体来源的NK细胞输注治疗,弥补了T细胞自体来源受限和异体免疫排斥的缺点。
研究证实,输注异体NK细胞的患者不会发生严重的移植物抗宿主病(graft versus hostdisease,GVHD)。
NK细胞不仅扩大了用于细胞免疫治疗的细胞种类,还为形成较低成本的细胞免疫治疗产品提供了广阔应用前景。
但是目前仍存在NK细胞质量不稳定,制备流程缺乏统一质量标准等问题,虽有部分NK细胞免疫治疗产品已经获得了美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)或国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)的批准,但仍然没有明确公开的NK细胞免疫治疗产品的规范生产体系。
本文从NK细胞独特的免疫调节作用机制出发,综合近年研究者利用NK细胞在恶性肿瘤治疗上应用的治疗策略和临床前研究及临床试验的最新进展,最终落脚于NK细胞的体外扩增办法及活性功能维持的研究进展上,表明NK细胞有望形成质量统一的细胞免疫治疗产品。
【总页数】8页(P267-274)【作者】曹腾宇;孙莉萍;于洋【作者单位】解放军医学院;中国人民解放军总医院第一医学中心输血医学科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.NK细胞免疫治疗在恶性肿瘤治疗中的应用与护理2.细胞因子诱导的NK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤的初步应用3.NK 细胞基因修饰在细胞过继免疫治疗中的应用研究进展4.NK细胞抗肿瘤机制及肿瘤免疫治疗的研究进展5.NK细胞免疫治疗恶性肿瘤新进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
NK细胞代谢途径及其功能
NK 细胞代谢途径及其功能于雅婷 张建 （山东大学药学院免疫药物学研究所，济南 250012）中图分类号 R392.9 文献标志码 A 文章编号 1000-484X （2024）01-0021-10［摘要］ NK 细胞是固有免疫系统的重要成员，在免疫应答中发挥关键作用。
NK 细胞激活主要依赖于其表面表达的活化性受体和抑制性受体间的动态平衡。
然而，在许多慢性疾病模型中，NK 细胞受体表达失衡，导致杀伤活性及细胞因子产生能力降低，处于免疫失活状态。
近年许多研究表明，胞内代谢对包括NK 细胞在内的免疫细胞至关重要，代谢改变能够通过影响细胞发育、增殖和活性等调节免疫细胞效应功能发挥。
鉴于NK 细胞强大的抗肿瘤和抗病毒功能及其重要的临床应用价值，深入研究其代谢特征及机制具有重要意义。
本文主要从NK 细胞的代谢方式及其相关调控通路、代谢对NK 细胞发育、记忆和功能的调控作用以及基于代谢的NK 细胞疗法进行综述，阐述代谢对NK 细胞生物合成、体内稳定及效应功能的重要作用，以及不同慢性疾病模型中NK 细胞失活的代谢相关因素，为NK 细胞治疗的临床应用提供坚实的研究依据。
［关键词］ NK 细胞；免疫失活；代谢；细胞治疗Metabolism and function of NK cellsYU Yating ， ZHANG Jian. Institute of Immunopharmaceutical Sciences ， School of Pharmaceutical Sciences ， Shan⁃dong University ， Jinan 250012， China［Abstract ］ NK cells are important components of innate immune system and play a key role in immune responses. Activation of NK cells mainly depends on dynamic balance between activatory and inhibitory receptors expressed on surface. However ， in many chronic diseases ， balance between these receptors of NK cells is disorder ， resulting in reduced cytolysis activity and cytokine produc‐tion ， which is in a state of immune inactivation. In recent years ， many studies have shown that intracellular metabolism is crucial for immune cells such as NK cells ， and changes of metabolism will regulate functions of immune cells by affecting cell development ， pro‐liferation and activity. In view of powerful anti -tumor and anti -viral effects of NK cells and their important clinical application value ， it is important to study their metabolic characteristics and mechanisms. This review mainly introduces metabolic patterns of NK cell ，related regulatory pathways ， regulatory effects of metabolism on NK cell development ， memory and functions ， and metabolism -based NK cell therapy ， also expounds important role of metabolism on NK cell biosynthesis ， stability and effector function in vivo ， as well as metabolism -related factors involved in NK cell inactivation in different chronic diseases ， providing a solid research basis for clinical application of NK cell therapy.［Key words ］ NK cells ；Immune inactivation ；Metabolism ；Cell therapydoi ：10.3969/j.issn.1000-484X.2024.01.003基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2300603）。
EBV相关TNK细胞淋巴组织增殖性疾病的研究进展
网络出版时间：h04)-3-2517：/9网络出版地址：htt p s://ki.nePkcms/detWA34.1073.R.20414365.1453.00).htmlEBV相关T/NK细胞淋巴组织增殖性疾病的研究进展杨欢,尹列芬摘要:EBV相关的T/NK细胞淋巴组织增殖性疾病(Epstein-Barr vins-cssociateX T//atural killer-cell lymphoxrolifera/ve diseases,EBV-T/NK-EPDs)是与EBV感染密切相关的一组罕见的谱系性淋巴细胞增殖性疾病。
EBV-E/NK-EPDs包括四种亚型:儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤、系统型T细胞和NK细胞型慢性活动性EBV感染、种痘水疱病样淋巴组织增生性疾病及严重蚊虫叮咬过敏症。
各亚型的临床症状、组织学和免疫表型上相互重叠,在临床过程中可能相互转变，明确诊断和精确分类都面临极大的困难。
目前,EBV-E/NK-LPDs的病因学及其发病机制尚不清楚，除造血干细胞移植外,暂无统一有效的根治方法。
该文就EBV-E/NK-EPDs的发病机制、分类、临床特征、组织学及免疫表型、预后及治疗等方面进行综述，旨在提高对不同亚型EBV-E/NK-EPDs的认识。
关键词：淋巴细胞增殖性疾病;EBV；T细胞;NK细胞;文献综述中图分类号:R733.4文献标志码:A文章编号：001-7369(2041)03-0317-05doi：14.13315/ki.cjcep.2041.03.014EBV相关的T/NK细胞淋巴组织增生性疾病(Epstein-Barr virns-associawf T//atural killer-cell lymphoxrolifera/ve diseases,EBV-T/NK-EPDs)指EBV感染T/NK细胞的一组具有谱系的淋巴组织疾病1］。
目前EBV-T/NK-EPDs的概念及精确分类尚未完全统一，其还有很多悬而未决的问题。
CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展
CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展赵报;程箫;吴炯【摘要】自然杀伤细胞(NK细胞)具有细胞毒性效应,无需抗原预先致敏,就能自发杀伤靶细胞,抵挡恶性肿瘤和病原的入侵,参与免疫监视和抗肿瘤应答免疫.嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)主要由来源于抗体的单链抗体(single-chain variable fragment,scFv)的胞外识别区和来自于T细胞抗原受体(TCR)的CD3ζ 组成,能特异性地识别肿瘤细胞表面的抗原和通过胞内的信号传导区域激活淋巴细胞,增强淋巴细胞的靶向性和活性,从而杀伤多种肿瘤.目前大多数的CAR研究都集中在T细胞,但巨额的花费、额外的毒性等都极大地限制了CAR-T细胞的广泛应用.CAR-NK细胞因能提供一种安全、有效的抗肿瘤免疫治疗,受到越来越多的重视.主要阐述CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展,以期为后续免疫治疗研究和NK细胞研究提供参考.【期刊名称】《生物产业技术》【年(卷),期】2017(000)005【总页数】7页(P38-44)【关键词】自然杀伤性细胞;嵌合抗原受体;肿瘤;免疫治疗【作者】赵报;程箫;吴炯【作者单位】海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司,琼海 571435;海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司,琼海 571435;海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司,琼海 571435【正文语种】中文赵报，曾任中国科学院微生物研究所助理研究员，主要研究方向为肿瘤预防性疫苗和肿瘤治疗性疫苗的开发。
现任海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司细胞免疫研发部负责人，主要负责DCs、NK、CAR-T/NK肿瘤细胞免疫治疗技术的开发。
E-mail：*****************肿瘤逐渐成为世界性的主要公共健康问题，在我国，肿瘤已经成为心脏疾病外的第二大致死性疾病。
目前针对肿瘤的治疗手段主要为手术切除、放疗、化疗和免疫治疗等，而免疫治疗受到越来越多的重视。
关于NK细胞的研究
关于NK细胞的研究
NK细胞，或称自然杀伤细胞，是由未分化的前体淋巴细胞及其衍生
细胞完成的一类非特异性免疫细胞。
它们可以在体内发现，主要分布在淋
巴结及骨髓中，由前体淋巴细胞（T细胞旁）首先发育而来，不依赖于外
源抗原，它们能够识别和杀死病毒感染的细胞及癌症细胞，是天然免疫系
统的重要组成部分。
NK细胞具有抗病毒性、抗肿瘤性、抗肝细胞性、抗生物复合性等多
种功能，其杀伤力极强。
它们是一类比较特殊的天然杀伤细胞,有着独特
的分子标志。
一般来说，在体外系统中被研究比较多的NK细胞标志分子
有CD56、CD16和NKG2D。
在体内，NK细胞能够被目标细胞在特定表位上
表达的抗原刺激并有效的识别，从而发挥其杀伤细胞的功能。
NK细胞得到激发后，通过一系列功能的发挥，形成一个强大的抗肿
瘤体系。
此体系中除了细胞因子的发放和拮抗剂参与外，还有溶解氧化物
介质、细胞氧化应激反应产物和炎症介质，共同起到对肿瘤细胞的破坏作用。
NK细胞的抗肿瘤作用主要表现在几方面：一是参与免疫反应，当NK
细胞通过识别一些特定表位的抗原（如HLA-E）来识别癌症患者的细胞时，它们会产生一种叫做周期性碱蛋白（CBP）的物质。
《NK细胞调控LPS诱导的神经系统炎症》
《NK细胞调控LPS诱导的神经系统炎症》一、引言神经系统炎症是多种神经退行性疾病的共同病理特征，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
了解其发生机制并寻找有效的治疗方法对于保护神经系统健康至关重要。
近年来，自然杀伤细胞（NK 细胞）在免疫调节中的重要作用逐渐被揭示，尤其是在炎症反应的调控中发挥着关键作用。
本文将探讨NK细胞如何调控脂多糖（LPS）诱导的神经系统炎症，为神经退行性疾病的治疗提供新的思路。
二、LPS诱导的神经系统炎症概述LPS是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，当其进入机体后，能触发强烈的免疫反应，包括炎症反应。
在神经系统中，LPS能够透过血脑屏障，引发神经元和胶质细胞的激活，导致神经炎症的发生。
长期的神经炎症可能导致神经元损伤和神经退行性变。
三、NK细胞的免疫调节功能NK细胞作为机体天然免疫系统的重要组成部分，具有非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的能力，同时也参与调节体液免疫和适应性免疫反应。
在炎症反应中，NK细胞能够分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），这些细胞因子具有抗炎和促进组织修复的作用。
四、NK细胞对LPS诱导的神经系统炎症的调控机制研究表明，NK细胞能够通过多种机制调控LPS诱导的神经系统炎症。
首先，NK细胞能够直接识别并杀伤被LPS激活的异常细胞，从而减少炎症源。
其次，NK细胞分泌的IFN-γ和GM-CSF等细胞因子能够抑制炎症介质的释放，减轻神经元和胶质细胞的损伤。
此外，NK细胞还能够促进神经系统的修复过程，通过分泌生长因子和促进神经元再生等方式，帮助神经系统恢复健康。
五、NK细胞调控LPS诱导的神经系统炎症的实验研究多项实验研究表明，通过调节NK细胞的数量和功能，可以有效地减轻LPS诱导的神经系统炎症。
例如，在动物模型中，通过基因工程手段增加NK细胞的数量或激活NK细胞的活性，能够显著降低LPS引起的神经炎症程度，保护神经元免受损伤。
pb-nk cell名词解释
一、pb-nk cell的定义pb-nk cell是一类具有杀伤作用的淋巴细胞，也被称为自然杀伤细胞。
它们是由干扰素和白细胞介素-15（IL-15）的信号作用下在外周血液和骨髓中产生的。
pb-nk cell是免疫系统中的主要成分之一，其主要功能是对体内的病原体和肿瘤细胞进行杀伤。
与T细胞和B细胞不同，pb-nk cell不需要特异性抗原刺激即可杀伤癌细胞和被感染细胞，因此被认为是免疫系统中的第一道防线。
二、pb-nk cell的结构和特点pb-nk cell的细胞结构相对简单，主要由原生质组成，没有表面T细胞受体和B细胞受体的。
与T细胞和B细胞不同，pb-nk cell识别的不是特定的抗原，而是通过其表面上的特定受体识别体内变异的细胞表面标志物，如MICA和MICB。
pb-nk cell的杀伤作用主要通过释放穿孔素和细胞毒素，而非通过抗体介导的ADCC（抗体介导的细胞毒性）作用。
三、pb-nk cell的功能1. 杀伤肿瘤细胞：pb-nk cell对体内的癌细胞具有明显的杀伤作用，尤其是对于缺乏MHC-I分子表达的肿瘤细胞，其杀伤作用更为明显。
2. 杀伤感染细胞：pb-nk cell不仅可以对病毒感染的细胞进行杀伤，而且还可以识别和杀伤寄生虫感染的细胞和真菌感染的细胞。
3. 免疫调节：pb-nk cell可以通过释放细胞因子来协助T细胞和B细胞的免疫应答过程，调节免疫应答的平衡。
四、pb-nk cell与疾病1. 缺乏导致感染和肿瘤的发生：由于pb-nk cell在体内对于抗肿瘤和抗感染等作用，因此其功能缺陷会导致更容易发生感染和肿瘤。
2. 自身免疫疾病：对于自身抗原的识别和杀伤能力使得pb-nk cell 在自身免疫疾病的发生发展中起到一定的作用。
3. 免疫耐受：pb-nk cell通过其免疫调节作用，对于自身抗原的免疫耐受起着重要的作用。
五、pb-nk cell的研究进展随着对于免疫系统的深入研究，人们对于pb-nk cell的认识也在不断深化。
基于NK细胞的肿瘤免疫研究进展
基于NK细胞的肿瘤免疫研究进展一、本文概述肿瘤免疫治疗作为当前生物医学领域的热点，其重要性日益凸显。
自然杀伤细胞（NK细胞）作为免疫系统的重要组成部分，其在肿瘤免疫中的关键作用逐渐被人们所认识。
NK细胞以其独特的非特异性杀伤功能，以及对肿瘤细胞的直接识别和清除能力，成为了肿瘤免疫治疗领域的研究焦点。
本文旨在综述NK细胞在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展，包括NK细胞的生物学特性、肿瘤免疫应答机制、以及基于NK细胞的肿瘤免疫治疗策略等。
通过对相关文献的梳理和评价，本文旨在为肿瘤免疫治疗领域的研究者提供有益的参考，推动NK细胞在肿瘤免疫治疗中的临床应用和发展。
二、NK细胞在肿瘤免疫中的作用自然杀伤细胞（NK细胞）作为免疫系统的重要组成部分，其在肿瘤免疫中的作用日益受到关注。
NK细胞不依赖于预先的抗原刺激或抗体介导，能够直接识别并清除被病毒感染的细胞和肿瘤细胞，这一特性使得NK细胞在抗肿瘤免疫中占据独特地位。
NK细胞通过多种机制参与抗肿瘤免疫。
NK细胞能够释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性分子，直接诱导肿瘤细胞凋亡。
NK细胞还能分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）等，这些细胞因子能够抑制肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡。
NK细胞还能够通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，与抗体结合的肿瘤细胞结合并诱导其死亡。
在肿瘤免疫治疗中，NK细胞也被广泛研究。
例如，通过基因工程改造的NK细胞，能够表达特定的肿瘤抗原受体，从而增强其对肿瘤细胞的特异性识别和杀伤能力。
NK细胞免疫治疗还可以通过激活机体自身的NK细胞，增强其抗肿瘤活性，达到治疗肿瘤的目的。
然而，NK细胞在肿瘤免疫中也存在一些限制和挑战。
例如，肿瘤细胞可以通过多种机制逃避NK细胞的识别和杀伤，如下调NK细胞激活受体配体的表达、表达免疫抑制分子等。
因此，深入研究NK细胞与肿瘤细胞的相互作用机制，探索提高NK细胞抗肿瘤活性的新策略，对于肿瘤免疫治疗具有重要意义。
肿瘤浸润性自然杀伤细胞在免疫治疗中的研究进展
㊀㊀［摘要］㊀自然杀伤（ＮＫ）细胞是一种具有强大细胞毒性和活性的先天淋巴细胞㊂基于ＮＫ细胞的免疫疗法在血液系统肿瘤的治疗中取得显著疗效，但在实体恶性肿瘤的治疗中疗效较低㊂该文就ＮＫ细胞的功能㊁表型及其肿瘤免疫治疗的研究进展作一综述㊂㊀㊀［关键词］㊀自然杀伤细胞；㊀免疫疗法；㊀肿瘤㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ７３㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２４）０３－０３４３－０４㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２４．０３．２０Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｕｍｏｒ⁃ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｉｎｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ㊀ＸＵＷｅｉ１，ＷＡＮＧＬｉａｎｇ２，ＭＯＡｎｗｅｉ１，ＨＵＡＮＧＹａｎｊｉｎｇ１．１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ⁃Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＨａｉｎａｎＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ（ＨａｉｎａｎＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｉｎａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ），Ｈａｉｋｏｕ５７０３１１，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ＨａｉｎａｎＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ（ＨａｉｎａｎＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｉｎａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ），Ｈａｉｋｏｕ５７０３１１，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ（ＮＫ）ｃｅｌｌｓａｒｅｉｎｎａｔｅｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｗｉｔｈｓｔｒｏｎｇｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙ．ＮＫｃｅｌｌ⁃ｂａｓｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｈａｓａｃｈｉｅｖｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｔｕｍｏｒｓ，ｂｕｔｈａｓａｃｈｉｅｖｅｄｌｏｗｅｒｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｏｌｉｄｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｓ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆＮＫｃｅｌｌｓ，ａｎｄｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮＫｃｅｌｌｓｉｎｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ（ＮＫ）ｃｅｌｌ；㊀Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；㊀Ｔｕｍｏｒ㊀㊀肿瘤微环境（ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＴＭＥ）指肿瘤细胞生存的局部环境，是一种复杂的动态环境，与肿瘤细胞增殖㊁转移和免疫逃逸等紧密相关㊂ＴＭＥ是实体瘤发生㊁发展的条件，也是机体抵御肿瘤的关键地方㊂ＴＭＥ中的肿瘤浸润性自然杀伤（ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ，ＮＫ）细胞比其他淋巴免疫细胞具有更强大的细胞毒性作用和免疫调节能力，能够在没有抗原呈递的情况下快速发挥抗肿瘤活性，在抗肿瘤免疫中起着重要作用㊂除此之外，ＮＫ细胞分泌的细胞因子及颗粒蛋白能够杀伤靶细胞，尤其是肿瘤细胞㊂深入了解ＴＭＥ将会为癌症治疗找到新的途径和方法，基于功能更加强大的肿瘤浸润性ＮＫ细胞的研究有可能发掘出更高效的抗肿瘤治疗方案［１］㊂本文就肿瘤浸润性ＮＫ细胞在免疫治疗中的研究进展作一综述㊂１㊀肿瘤浸润性ＮＫ细胞的起源与表型ＮＫ细胞是一种大粒状免疫淋巴细胞，可分为ＣＤ５６ｄｉｍ和ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔ２个亚群㊂它是人体免疫的第一道防线，约占血液中免疫细胞的１５％［２］㊂当肿瘤发生时，部分外周ＮＫ细胞浸润至ＴＭＥ，被称为肿瘤浸润性ＮＫ细胞㊂肿瘤浸润性ＮＫ细胞在ＴＭＥ中约占总淋巴细胞的５％［３］㊂不同免疫器官中的ＮＫ细胞来源不同，其表型也不同，这使得转移至不同肿瘤的肿瘤浸润性ＮＫ细胞的表型也不同㊂在骨髓中，ＮＫ细胞主要来源于ＣＤ３４＋造血干细胞［４］，主要为成熟的ＣＤ５６ｄｉｍＮＫ细胞［５］㊂ＣＤ３４ｄｉｍＣＤ４５ＲＡ＋β７ｂｒｉｇｈｔ造血前体细胞从骨髓中转移至淋巴结，在白介素⁃１５㊁白介素⁃２和活化Ｔ细胞的作用下分化为特异的ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ细胞［６⁃７］㊂ＮＫ细胞成熟过程主要可分为４期：在Ⅰ期中，ＣＤ３４ｄｉｍＣＤ４５ＲＡ＋β７ｂｒｉｇｈｔ造血前体细胞分化为ＣＤ１０＋β７＋ＣＤ３４＋ＣＤ１１７－ＣＤ９４－ＨＬＡ⁃ＤＲ＋ＣＤ５６＋ＮＫ细胞；在Ⅱ期中，进一步分化成ＣＤ１０＋β７＋ＣＤ３４＋ＣＤ１１７＋ＣＤ９４－ＨＬＡ⁃ＤＲ＋ＣＤ５６＋ＮＫ细胞；在Ⅲ期中，再进一步分化成ＣＤ１０－β７－ＣＤ３４－ＣＤ１１７＋ＣＤ９４－ＨＬＡ⁃ＤＲ－ＣＤ５６＋ＮＫ细胞；在Ⅳ期中，继续分化成ＣＤ１０－β７－ＣＤ３４－ＣＤ１１７＋ＣＤ９４＋ＨＬＡ⁃ＤＲ－ＣＤ５６＋ＮＫ细胞［８］㊂但其在淋巴结的分化过程中的具体细节仍未被研究透彻㊂不同亚群的ＮＫ细胞的分化成熟程度差异较大㊂ＣＤ５６ｄｉｍＮＫ细胞主要在骨髓中产生，而ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ细胞主要在淋巴结中发育成熟㊂在免疫器官中发育成熟的ＮＫ细胞会被趋化因子吸引至ＴＭＥ中变成肿瘤浸润性ＮＫ细胞［９］㊂不同实体瘤的肿瘤浸润性ＮＫ细胞的表型不同：在黑色素瘤中为ＣＤ５６ｄｉｍＣＤ５７ｄｉｍＣＤ６９＋ＣＣＲ７＋ＫＩＲ＋肿瘤浸润性ＮＫ细胞；在肾癌中为ＣＤ１６ｂｒｉｇｈｔＣＤ５６ｄｉｍ肿瘤浸润性ＮＫ细胞；在前列腺癌中为未成熟的ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔ肿瘤浸润性ＮＫ细胞［１０⁃１３］㊂出现这种现象的原因，可能与肿瘤细胞的代谢能力㊁免疫逃逸能力等不同特性有关㊂深入了解不同表型肿瘤浸润性ＮＫ细胞的功能，改变免疫微环境里的免疫细胞组成可能是提高免疫疗效的重要方法㊂２㊀肿瘤浸润性ＮＫ细胞的功能肿瘤浸润性ＮＫ细胞可通过分泌含有穿孔素和颗粒酶Ｂ的细胞毒性颗粒㊁分泌促炎细胞因子和表达死亡配体等方式发挥抗肿瘤效应［１４］㊂不同亚群的ＮＫ细胞的功能也不相同㊂ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ细胞能产生丰富的促炎细胞因子；而ＣＤ５６ｄｉｍＮＫ细胞能分泌大量的细胞毒性颗粒，具有较强的溶解细胞能力［１５］㊂２ １㊀分泌细胞毒性颗粒㊀穿孔素和颗粒酶是ＮＫ细胞分泌的细胞毒性颗粒的重要组成部分，是一种小分子细胞毒性蛋白质，在ＮＫ细胞发挥抗肿瘤效应中起着重要作用㊂在ＴＭＥ中受外来抗原刺激的ＮＫ细胞会产生大量的穿孔素和颗粒酶家族分子［１６］㊂人体内存在５种颗粒酶：颗粒酶Ａ㊁颗粒酶Ｂ㊁颗粒酶Ｈ㊁颗粒酶Ｋ和颗粒酶Ｍ㊂肿瘤浸润性ＮＫ细胞分泌穿孔素在靶向肿瘤细胞膜上产生孔，使得颗粒酶Ｂ能够进入细胞内㊂颗粒酶Ｂ进入靶细胞后可通过多种途径促进肿瘤细胞凋亡：（１）直接切割半胱天冬酶，破坏靶细胞ＤＮＡ和细胞骨架，导致靶细胞发生凋亡㊂（２）触发靶细胞线粒体凋亡途径，导致线粒体外膜透化［１７］㊂总之，通过增加ＣＤ５６ｄｉｍＮＫ细胞的数量可能使具有较强抗肿瘤作用的细胞毒性颗粒增多来提高抗肿瘤的效果㊂２ ２㊀分泌促炎细胞因子㊀肿瘤浸润性ＮＫ细胞分泌的促炎细胞因子主要为γ⁃干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ⁃ｇａｍｍａ，ＩＦＮ⁃γ）和肿瘤坏死因子⁃α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α，ＴＮＦ⁃α），ＩＦＮ⁃γ和ＴＮＦ⁃α都属于多效性细胞因子，均具有促癌和抗癌作用㊂在ＴＭＥ中的ＩＦＮ⁃γ主要由肿瘤浸润性ＮＫ细胞产生㊂研究表明，ＩＦＮ⁃γ通过增加主要组织相容性复合物Ⅰ类蛋白和Ⅱ类蛋白的表达，上调肿瘤细胞表面程序性死亡配体１㊁ＩＦＮ⁃γ⁃ＦＮ１抑制通路等方式增加肿瘤细胞被免疫细胞识别的风险，从而增加抗肿瘤效果［１８］㊂也有研究认为，ＩＦＮ⁃γ可通过诱导趋化因子［Ｃ⁃Ｘ⁃Ｃ基序趋化因子配体９（Ｃ⁃Ｘ⁃Ｃｍｏｔｉｆｃｈｅｍｏｋｉｎｅｌｉｇａｎｄ９，ＣＸＣＬ９）㊁ＣＸＣＬ１０］的产生，将外周ＮＫ细胞吸引至ＴＭＥ中，间接发挥抗肿瘤作用［１９］㊂在促癌方面，持续的干扰素受体信号转导会使免疫细胞产生耐受性，降低免疫应答的能力，从而发挥促癌作用［２０］㊂另外，ＩＦＮ⁃γ可以通过增加ＴＭＥ中的血管生成㊁上调免疫抑制因子㊁抑制免疫效应细胞来发挥作用［２１］㊂ＴＭＥ中的ＴＮＦ大部分由巨噬细胞分泌，其余部分由淋巴细胞和肿瘤细胞产生㊂ＴＮＦ⁃α的生物学活性占ＴＮＦ家族总活性的７０％ ９５％，是主要效应因子㊂ＴＮＦ⁃α被认为是一种有效的促炎细胞因子，主要通过２种ＴＮＦ受体（Ⅰ型㊁Ⅱ型）发挥抗癌和促癌的双重作用［２２］㊂有研究证实，Ⅰ型ＴＮＦ受体存在于所有细胞表面，Ⅱ型ＴＮＦ受体仅存在于免疫细胞表面［２３］㊂Ⅰ型ＴＮＦ受体主要参与抗肿瘤作用㊂当ＴＮＦ⁃α与Ⅰ型ＴＮＦ受体结合后会激活ｃａｓｐａｓｅ⁃８和混合谱系激酶结构域样蛋白，从而诱导肿瘤细胞凋亡及血管内皮细胞坏死［２４］㊂相反，Ⅱ型ＴＮＦ受体主要促进肿瘤的发生和转移㊂ＴＮＦ⁃α与Ⅱ型ＴＮＦ受体通过促进肿瘤血管的形成㊁诱导调节性Ｔ细胞的增殖和活化㊁激活核因子κＢ损伤的ＤＮＡ等方式发挥促癌作用［２５］㊂由此可见，ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ细胞能产生丰富的促炎细胞因子ＩＦＮ⁃γ和ＴＮＦ⁃α从而发挥抗癌和促癌双重作用，通过调控ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ细胞的数量来提高抗癌疗效具有较大的不确定性㊂２ ３㊀表达死亡配体㊀肿瘤浸润性ＮＫ细胞通过表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体［ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ（ＴＮＦ）⁃ｒｅｌａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ⁃ｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｇａｎｄ，ＴＲＡＩＬ］和Ｆａｓ配体（Ｆａｓｌｉｇａｎｄ，ＦａｓＬ）诱导肿瘤细胞凋亡㊂ＴＲＡＩＬ和ＦａｓＬ在多种免疫细胞表面表达，死亡受体和Ｆａｓ在肿瘤细胞表面数量高于正常组织细胞［２６］㊂这种差异性分布使得ＴＲＡＩＬ和ＦａｓＬ能特异性地针对肿瘤细胞，避免损伤正常细胞㊂ＴＲＡＩＬ是一种Ⅱ型跨膜蛋白，可与多种死亡受体结合，主要通过结合含有死亡结构域（ｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎ，ＤＤ）的死亡受体ＴＲＡＩＬ⁃Ｒ１和ＴＲＡＩＬ⁃Ｒ２诱导细胞凋亡㊂在Ⅰ型细胞中，ＴＲＡＩＬ与ＴＲＡＩＬ⁃Ｒ１和ＴＲＡＩＬ⁃Ｒ２结合，导致死亡受体的ＤＤ结构发生改变，ＤＤ与细胞内适配器分子Ｆａｓ相关ＤＤ㊁半胱天冬酶⁃８和半胱天冬酶⁃１０结合形成死亡诱导信号复合物后激活底物半胱天冬酶⁃８和半胱天冬酶⁃１０，将其释放至细胞质内，进一步激活半胱天冬酶⁃３㊁半胱天冬酶⁃６和半胱天冬酶⁃７，最终导致细胞凋亡［２７⁃２８］㊂在Ⅱ型细胞内，Ｘ连锁凋亡抑制剂抑制了半胱天冬酶⁃３㊁半胱天冬酶⁃６和半胱天冬酶⁃７的激活［２６］㊂活化的半胱天冬酶⁃８将Ｂｉｄ（ＢＨ３相互作用结构域死亡激动剂）切割成小段，小段Ｂｉｄ导致线粒体外膜透化并产生细胞色素ｃ，细胞色素ｃ与凋亡蛋白酶激活因子形成细胞凋亡复合物，细胞凋亡复合物在细胞质中激活半胱天冬酶原⁃９等，最终获得足够的半胱天冬酶⁃３㊁半胱天冬酶⁃６和半胱天冬酶⁃７启动细胞凋亡程序［２９⁃３０］㊂ＦａｓＬ也是一种Ⅱ型跨膜蛋白，与肿瘤细胞表面的Ｆａｓ结合，在肿瘤免疫监视中起重要作用㊂肿瘤浸润性ＮＫ细胞表面的ＦａｓＬ与靶细胞表面的Ｆａｓ结合后，通过外在凋亡途径导致细胞凋亡［３１］㊂２ ４㊀介导抗体依赖性细胞毒性（ａｎｔｉｂｏｄｙｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ＡＤＣＣ）途径㊀ＡＤＣＣ的３个重要组成部分为抗体㊁靶细胞和ＮＫ细胞㊂ＡＤＣＣ是ＮＫ细胞介导的杀伤肿瘤细胞的另一种关键机制，对于调控肿瘤进展具有重要作用㊂ＮＫ细胞是发挥ＡＤ⁃ＣＣ作用的主要免疫细胞类型㊂抗体的Ｆａｂ段与肿瘤细胞结合后，其Ｆｃ段与ＮＫ细胞表面的ＦｃＲ结合，然后启动ＮＫ细胞内信号转导，促使ＮＫ细胞释放细胞内容物，通过ＴＲＡＩＬ和Ｆａｓ途径诱导肿瘤细胞凋亡，实现特异性靶向杀伤［３２］㊂ＮＫ细胞介导的ＡＤＣＣ是治疗恶性肿瘤的重要机制，对于调控肿瘤进展具有重要作用㊂ＮＫ细胞介导的ＡＤＣＣ为治疗恶性肿瘤提供了新的机会㊂３㊀基于ＮＫ细胞的免疫疗法肿瘤免疫疗法通过调控免疫系统杀伤肿瘤细胞，多种恶性肿瘤的治疗中显示出潜力㊂为了增强ＮＫ细胞对实体瘤的杀伤性，通过引入人工合成的嵌合抗原受体（ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎ⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＡＲ），一定程度上增强了ＮＫ细胞的抗肿瘤能力，过继性免疫细胞疗法中的ＣＡＲ⁃ＮＫ细胞疗法由此诞生㊂该疗法在多项恶性肿瘤的临床试验中受到关注：表达因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）⁃ＣＡＲＮＫ⁃９２细胞可用于治疗转移性乳腺癌；ＥｒｂＢ２／ＨＥＲ２⁃ＣＡＲＮＫ细胞的抗肿瘤活性显著增强，可用于治疗各种ＥｒｂＢ２阳性的恶性肿瘤；携带靶向ＥＧＦＲｖⅢ的ＣＡＲ⁃ＮＫ细胞可通过细胞凋亡抑制胶质母细胞瘤的生长；编码上皮细胞黏附分子（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＥｐＣＡＭ）的ＣＡＲ⁃ＮＫ细胞可对特定的乳腺癌表现出高选择性的细胞杀伤活性等［３３］㊂ＣＡＲ⁃ＮＫ细胞疗法由表达表面受体的基因工程ＮＫ细胞组成，该受体特异性地靶向表达在肿瘤细胞表面的抗原㊂不同来源的ＮＫ细胞有不同的表型，最终的疗效也不一样：脐带血的ＮＫ细胞表达低ＣＤ１６㊁ＣＤ５６㊁ＮＫＧ２Ａ和低ＫＩＲ，增殖能力强并对细胞因子刺激非常敏感；外周血的ＮＫ细胞主要表达ＣＤ５６ｄｉｍ，增殖能力较弱且制备过程复杂；诱导多能干细胞的ＮＫ细胞表达低ＣＤ１６㊁高ＮＫＧ２Ａ和低ＫＩＲ，增殖能力强但细胞毒性弱［３４］㊂ＣＡＲ的嵌入使得ＮＫ细胞在杀死肿瘤细胞方面具有选择性和高效性㊂ＣＡＲ⁃ＮＫ细胞具有ＣＡＲ依赖和ＣＡＲ独立靶向能力，能够降低肿瘤逃避风险［３５］㊂基于ＮＫ细胞的ＣＡＲ⁃ＮＫ细胞免疫疗法是一种非常有前景的癌症治疗方法，可以显著提高肿瘤浸润性ＮＫ细胞的抗肿瘤能力，并且不同表面受体的嵌入使该免疫疗法在杀死肿瘤细胞方面具有选择性和高效性㊂未来还需大量的研究来证明其疗效和安全性㊂４㊀结语ＮＫ细胞在肿瘤治疗中起着重要作用，基于ＮＫ细胞的免疫疗法能够治疗难治性恶性肿瘤㊂经过基因工程改造产出不同的ＣＡＲ⁃ＮＫ细胞能够对不同的实体瘤产生效应，这些效应大部分具有特异性，尽管目前尚未广泛应用于临床，但其在实体瘤的治疗中较有潜质㊂肿瘤浸润性ＮＫ细胞的表型与功能密切相关，通过添加或减少某个特定表型的表达可以使得其具有不同的功能，编码不同嵌合受体的ＮＫ细胞能够针对不同的肿瘤，ＣＤ５６的表达也可影响其主要分泌物的种类㊂因此，明确肿瘤浸润性ＮＫ细胞的表型与功能有助于开发新型高效的基于ＮＫ细胞的免疫疗法，未来仍需要大量的研究验证㊂ＮＫ细胞是肿瘤免疫治疗的新靶点，但仍需要进一步了解如何更好地进行调控㊂参考文献［１］郭光然，张兰军．非小细胞肺癌的免疫微环境与免疫治疗［Ｊ］．中国临床新医学，２０２２，１５（３）：１９３－１９７．［２］ＬｉｕＳ，ＧａｌａｔＶ，ＧａｌａｔＹ，ｅｔａｌ．ＮＫｃｅｌｌ⁃ｂａｓｅｄｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ｆｒｏｍｂａｓｉｃｂｉｏｌｏｇｙｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ，２０２１，１４（１）：７．［３］ＮｅｌｓｏｎＭＡ，ＮｇａｍｃｈｅｒｄｔｒａｋｕｌＷ，ＬｕｏｈＳＷ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｔｈｅｒ⁃ａｐｅｕｔｉｃｒｏｌｅｏｆｔｕｍｏｒ⁃ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｕｂｔｙｐｅｓｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ，２０２１，４０（２）：５１９－５３６．［４］ＣｈｕＪ，ＧａｏＦ，ＹａｎＭ，ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓ：ａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｉｍｍｕ⁃ｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０２２，２０（１）：２４０．［５］ＢｉＪ，ＷａｎｇＸ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＮＫｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２０，１１：１９４５．［６］ＦｒｅｕｄＡＧ，ＢｅｃｋｎｅｌｌＢ，ＲｏｙｃｈｏｗｄｈｕｒｙＳ，ｅｔａｌ．ＡｈｕｍａｎＣＤ３４＋ｓｕｂｓｅｔｒｅｓｉｄｅｓｉｎｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓｉｎｔｏＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００５，２２（３）：２９５－３０４．［７］ｖｏｎＡｎｄｒｉａｎＵＨ，ＭｅｍｐｅｌＴＲ．Ｈｏｍｉｎｇａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｆｆｉｃｉｎｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００３，３（１１）：８６７－８７８．［８］ＦｒｅｕｄＡＧ，ＹｏｋｏｈａｍａＡ，ＢｅｃｋｎｅｌｌＢ，ｅｔａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｄｉｓｃｒｅｔｅｓｔａｇｅｓｏｆｈｕｍａｎｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００６，２０３（４）：１０３３－１０４３．［９］ＧａｌｙＡ，ＴｒａｖｉｓＭ，ＣｅｎＤ，ｅｔａｌ．ＨｕｍａｎＴ，Ｂ，ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ，ａｎｄｄｅｎ⁃ｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓａｒｉｓｅｆｒｏｍａｃｏｍｍｏｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９５，３（４）：４５９－４７３．［１０］ＳｃｈｌｅｙｐｅｎＪＳ，ＢａｕｒＮ，ＫａｍｍｅｒｅｒＲ，ｅｔａｌ．Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｍａｒｋｅｒｓａｎｄｆｒｅｑｕｅｎｃｙｐｒｅｄｉｃｔｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃａｐａｃｉｔｙｏｆｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，１２（３Ｐｔ１）：７１８－７２５．［１１］ＡｌｉＴＨ，ＰｉｓａｎｔｉＳ，ＣｉａｇｌｉａＥ，ｅｔａｌ．ＥｎｒｉｃｈｍｅｎｔｏｆＣＤ５６ｄｉｍＫＩＲ＋ＣＤ５７＋ｈｉｇｈｌｙｃｙｔｏｔｏｘｉｃＮＫｃｅｌｌｓｉｎｔｕｍｏｕｒｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｄｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓｏｆｍｅｌａ⁃ｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１４，５：５６３９．［１２］ＳｃｈｌｅｙｐｅｎＪＳ，ＶｏｎＧｅｌｄｅｒｎＭ，ＷｅｉｓｓＥＨ，ｅｔａｌ．Ｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ⁃ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｅｘｐｒｅｓｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅｓｏｆａｃｔｉｖａ⁃ｔｉｎｇａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄａｒｅｉｎｈｉｂｉｔｅｄｂｙｓｐｅｃｉｆｉｃＨＬＡｃｌａｓｓⅠａｌｌｏｔｙｐｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００３，１０６（６）：９０５－９１２．［１３］ＰａｓｅｒｏＣ，ＧｒａｖｉｓＧ，ＧｕｅｒｉｎＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｅｒｅｎｔａｎｄｔｕｍｏｒ⁃ｄｒｉｖｅｎｉｍｍｕｎｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎｔｈｅｐｒｏｓｔａｔｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｍｐａｉｒｓｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１６，７６（８）：２１５３－２１６５．［１４］ＴｏｎｇＬ，Ｊｉｍéｎｅｚ⁃ＣｏｒｔｅｇａｎａＣ，ＴａｙＡＨＭ．ＮＫｃｅｌｌｓａｎｄｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌａｎｄｐｅｒｓｉｓｔｉｎｇｏｂｓｔａｃｌｅｓ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０２２，２１（１）：２０６．［１５］ＭｙｅｒｓＪＡ，ＭｉｌｌｅｒＪＳ．ＥｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅＮＫｃｅｌｌｐｌａｔｆｏｒｍｆｏｒｃａｎｃｅｒｉｍｍｕ⁃ｎｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０２１，１８（２）：８５－１００．［１６］ＷｕＳＹ，ＦｕＴ，ＪｉａｎｇＹＺ，ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓｉｎｃａｎｃｅｒｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０２０，１９（１）：１２０．［１７］ＳｕｔｔｏｎＶＲ，ＤａｖｉｓＪＥ，ＣａｎｃｉｌｌａＭ，ｅｔａｌ．ＩｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｂｙｇｒａｎｚｙｍｅＢｒｅｑｕｉｒｅｓｄｉｒｅｃｔｃｌｅａｖａｇｅｏｆｂｉｄ，ｂｕｔｎｏｔｄｉｒｅｃｔｇｒａｎｚｙｍｅＢ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｃａｓｐａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，２０００，１９２（１０）：１４０３－１４１４．［１８］ＡｌｓｐａｃｈＥ，ＬｕｓｓｉｅｒＤＭ，ＳｃｈｒｅｉｂｅｒＲＤ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎγａｎｄｉｔｓｉｍｐｏｒ⁃ｔａｎｔｒｏｌｅｓｉｎｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌ，２０１９，１１（３）：ａ０２８４８０．［１９］ＣａｓｔｒｏＦ，ＣａｒｄｏｓｏＡＰ，ＧｏｎçａｌｖｅｓＲＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ⁃ｇａｍｍａａｔｔｈｅｃｒｏｓｓｒｏａｄｓｏｆｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅｏｒｅｖａｓｉｏｎ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１８，９：８４７．［２０］ＦｅｎｔｏｎＳＥ，ＳａｌｅｉｒｏＤ，ＰｌａｔａｎｉａｓＬＣ．ＴｙｐｅⅠａｎｄⅡｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓｉｎｔｈｅａｎｔｉ⁃ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），２０２１，１３（５）：１０３７．［２１］ＡｎｇｅｌｉｃｏｌａＳ，ＲｕｚｚｉＦ，ＬａｎｄｕｚｚｉＬ，ｅｔａｌ．ＩＦＮ⁃γａｎｄＣＤ３８ｉｎｈｙｐｅｒ⁃ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｃａｎｃｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），２０２１，１３（２）：３０９．［２２］ＤａｓｈＳ，ＳａｈｕＡＫ，ＳｒｉｖａｓｔａｖａＡ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｅｘｔｅｎｓｉｖｅｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃｃｙｔｏｋｉｎｅｓ⁃ＴＧＦ⁃βａｎｄＴＮＦ⁃αｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２０２１，１３８：１５５３４８．［２３］ＬａｈａＤ，ＧｒａｎｔＲ，ＭｉｓｈｒａＰ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｉｎｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎ⁃ｍｅｎｔ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２１，１２：６５６９０８．［２４］ＪａｎｇＤＩ，ＬｅｅＡＨ，ＳｈｉｎＨＹ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ（ＴＮＦ⁃α）ｉｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅａｎｄｃｕｒｒｅｎｔＴＮＦ⁃αｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０２１，２２（５）：２７１９．［２５］ＴａｋａｈａｓｈｉＨ，ＹｏｓｈｉｍａｔｓｕＧ，ＦａｕｓｔｍａｎＤＬ．ＴｈｅｒｏｌｅｓｏｆＴＮＦＲ２ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄｔｈｅｐｏｔｅｎｃｙｏｆＴＮＦＲ２ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，２０２２，１１（１２）：１９５２．［２６］ＡｌｉｚａｄｅｈＺｅｉｎａｂａｄＨ，ＳｚｅｇｅｚｄｉＥ．ＴＲＡＩＬｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒ：ｆｒｏｍｓｏｌｕｂｌｅｃｙｔｏｋｉｎｅｔｏｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），２０２２，１４（２０）：５１２５．［２７］ＤｉＣｒｉｓｔｏｆａｎｏＦ，ＧｅｏｒｇｅＡ，ＴａｊｉｋｎｉａＶ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆＴＲＡＩＬｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＳｏｃＴｒａｎｓ，２０２３，５１（１）：５７－７０．［２８］ＲａｍｂｏｗＡＣ，ＡｓｃｈｅｎｂａｃｈＩ，ＨａｇｅｌｕｎｄＳ，ｅｔａｌ．ＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＴＲＡＩＬ⁃Ｒ４ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｍｐａｃｔｓａｐｏｐｔｏｔｉｃａｎｄｎｏｎ⁃ａｐｏｐｔｏｔｉｃＴＲＡＩＬ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｇ⁃ｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌ，２０２２，１０：９４２７１８．［２９］ＭｏｎｔｉｎａｒｏＡ，ＷａｌｃｚａｋＨ．ＨａｒｎｅｓｓｉｎｇＴＲＡＩＬ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ：ａｌｏｎｇｗａｌｋｗｉｔｈｔｈｒｉｌｌｉｎｇｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０２３，３０（２）：２３７－２４９．［３０］ＴｈａｐａＢ，ＫｃＲ，Ｕｌｕｄａ㊅ｇＨ．ＴＲＡＩＬｔｈｅｒａｐｙａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｄｅｖｅｌ⁃ｏｐｍｅｎｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅ，２０２０，３２６：３３５－３４９．［３１］ＸｉａｎｇＳＹ，ＹｅＹ，ＹａｎｇＱ，ｅｔａｌ．ＲｖＤ１ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｔｈｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｔｈｅｒｅｃｒｕｉｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｖｉａｔｈｅＡＬＸ／ＦａｓＬ⁃ＦａｓＲ／ｃａｓｐａｓｅ⁃３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓｃｏｖ，２０２１，７（１）：３３９．［３２］ＣｈｉｎＤＳ，ＬｉｍＣＳＹ，ＮｏｒｄｉｎＦ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ（ＮＫ）ｃｅｌｌｓ：ｕｎｌｏｃｋｉｎｇＮＫｃｅｌｌｓｆｏｒｆｕｔｕｒｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｕｒｒＰｈａｒｍＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０２２，２３（４）：５５２－５７８．［３３］ＭｅｌａｉｕＯ，ＬｕｃａｒｉｎｉＶ，ＣｉｆａｌｄｉＬ，ｅｔａｌ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏ⁃ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｎＮＫｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２０，１０：３０３８．［３４］ＳａｂｂａｈＭ，ＪｏｎｄｒｅｖｉｌｌｅＬ，ＬａｃａｎＣ，ｅｔａｌ．ＣＡＲ⁃ＮＫｃｅｌｌｓ：ａｃｈｉｍｅｒｉｃｈｏｐｅｏｒａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｈｅｒａｐｙ？［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），２０２２，１４（１５）：３８３９．［３５］ＰａｎｇＺ，ＷａｎｇＺ，ＬｉＦ，ｅｔａｌ．ＣｕｒｒｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣＡＲ⁃ＮＫｔｈｅｒａｐｙｉｎｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），２０２２，１４（１７）：４３１８．［收稿日期㊀２０２３－１２－０５］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式许㊀薇，王㊀亮，莫安薇，等．肿瘤浸润性自然杀伤细胞在免疫治疗中的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２４，１７（３）：３４３－３４６．。
NK细胞及其研究进展(精)
NK细胞的攻击能力在其表面上的抑制性受体遇到其他细胞表 面的一种Ⅰ型MHC复合体（major hiscompatibility complex classⅠ）时被抑制。MHC充当一种分子I.D.徽章 来帮助NK细胞识别同胞和入侵者。
但是，Yokoyama的研究组发现这种抑制性 受体在licensin过程中发生了职能转变。尽管 这种受体与未成熟的NK细胞中的受体完全相 同，但是它们却不是抑制者而是“赋予权利” 者。 在研究中，小鼠的NK细胞在它们首次遇到小 鼠版本的MHC后变得更能强有力地攻击入侵 者了。 NK细胞上 的这些受体不同于小鼠版本，但是它们具有 相同的功能。现在，研究人员正在寻找能够 研究人类版本的这种受体在特许过程中的功 能的途径。
戈宝学教授研究组博士后俞明灿等研究人员通过与生物化 学与细胞生物学研究所裴钢院士研究组合作研究发现，NK细 胞抑制性受体KIR2DL1可以和β-arrestin 2这一具有多重功能 的信号蛋白特异性的结合，从而影响了KIR2DL1对酪氨酸磷 酸酶SHP-1/ 2的招募。这些磷酸酶的底物包括一系列磷酸化 蛋白，如FcRγ , ZAP70, Syk, PLCγ, LAT, SLP76和Vav-1 等，磷酸酶使这些底物分子去磷酸化，阻碍细胞内激活性信 号进一步向下游效应分子传导，从而抑制NK细胞的杀伤活性。 重要的是，在鼠巨细胞病毒(MCMV)感染小鼠模型中, βarrestin 2敲除小鼠的病毒感染明显减轻，而β-arrestin 2转基 因小鼠的感染严重程度却明显增加。上述研究结果揭示了生 物体内调节NK细胞杀伤活性和病毒免疫的新机制，并且提示 β-arrestin 2蛋白与NK抑制性KIR受体的结合有可能成为研发 抗病毒治疗药物的新靶点。
• 7月11日，国际著名学术期刊《自然—免疫 学》（Nature mmunology）发表了中国科 学院上海生命科学研究院/上海交通大学医 学院健康科学研究所戈宝学教授研究组的 最新研究发现：自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)抑制性KIR受体通过与β-arrestin 2的相互作用调控杀伤活性以及小鼠对巨细 胞病毒(MCMV)感染的敏感性。
人体免疫系统的新发现与研究进展
人体免疫系统的新发现与研究进展引言：人体免疫系统是保护机体免受感染和疾病侵袭的重要防线。
近年来，随着生物技术的飞速发展，人们对免疫系统的认识也在不断深入。
本文将从多个角度探讨人体免疫系统的最新发现和研究进展，包括新发现的免疫细胞类型、免疫调节机制的突破以及针对特定免疫细胞靶向治疗等。
一、新发现的免疫细胞类型近年来，科学家们通过先进技术手段发现了一些新型的免疫细胞类型，并揭示了它们在机体中扮演的重要角色。
1.1 调节性T细胞（Treg）调节性T细胞是一类具有抑制作用的CD4+ T细胞亚群。
最初主要被认为对自身免疫反应起到限制作用，但最近的研究表明它们还能够抑制过度激活的免疫应答和抑制肿瘤生长。
这一发现为调节性T细胞在自身免疫疾病和肿瘤治疗中的应用提供了理论基础。
1.2 先天淋巴样细胞（ILCs）先天淋巴样细胞是一类与免疫系统早期反应有关的细胞类型。
ILCs可以通过分泌细胞因子来参与抗菌、抗肿瘤以及组织修复等过程。
尽管ILCs相对于传统的免疫细胞种类而言还属于较新的发现，但人们对其功能和机制的认识正在逐渐加深。
二、免疫调节机制的突破人体免疫系统具备高度精确的调控网络，确保机体能够对外界刺激做出合适的应答，同时避免过度活化导致异常反应。
2.1 免疫检查点（Immune checkpoints）免疫检查点是一种负向调节机制，主要通过启动抑制受体来抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
针对这些检查点进行干预可以恢复T细胞活性，从而增强免疫细胞对肿瘤的识别和消除作用。
药物如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂已经在临床上取得了显著的成功。
2.2 共刺激分子（Costimulatory molecules）共刺激分子是另一种重要的调节机制，主要通过与T细胞上表达的配体结合来激活T细胞免疫应答。
目前已经发现了多种共刺激分子，包括CD28、CD40L等，并针对这些分子开发了相应的治疗策略，用于增强免疫细胞对肿瘤和感染病原体的杀伤能力。
运动对NK细胞影响的研究进展
运动对NK细胞影响的研究进展摘要】NK细胞是在上世纪70年代被发现的一种淋巴细胞亚群，其通过独特的自发细胞毒活性，对抗各类病毒感染细胞，对异生物迅速做出反应，在机体发挥抗病毒第一防御效用。
目前国内外的一些研究表明，外周血中的绝对和相对NK细胞计数受到体育运动锻炼的影响，且NK细胞在不同强度、不同持续时间的运动中或运动后有不同改变。
本文就查阅相关文献对不同的运动强度，不同的运动时间对运动干预下NK细胞的影响进行浅析和综述。
【关键词】 NK细胞；运动；运动强度；[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2019）06-0216-01前言40多年前，NK细胞引起了运动科学家的注意。
虽然目前关于运动对NK影响的文献的重要性受到限制，还需要进一步研究深入，但大部分研究都表明运动对NK细胞至少有积极的影响，运动能够增强NK细胞的自然杀伤功能，提高机体的免疫能力。
例如改善对抗肿瘤细胞的防御是基于关于NK细胞动员激活。
事实上，是增加了肿瘤组织中的NK细胞数量与肿瘤组织相关，改善了不同癌症种类的预后。
NK细胞是作为机体免疫防御过程中的第一防线，本文通过对国内文献关于运动对NK细胞的影响以及与之密切相关的文章进行分析，以期能为合理运动用于提高人体免疫功能提供理论支持。
1 NK细胞自然杀伤细胞（NK细胞）是先天细胞的一部分免疫系统，并具有识别和消除肿瘤和病毒感染细胞以及寄生虫和细胞的能力某些类型的细菌[1]。
而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。
NK细胞是机体重要的免疫细胞，约占外周血单个核细胞总数的10 %～20 %，主要分布在外周血、淋巴结、脾、骨髓中，可以通过多种趋化因子作用迁移到炎症部位。
该细胞水平正常范围在7.0 %到38.0%[2]。
但该范围是相对的，需要根据个体变化予以确定[3]。
2 运动对免疫功能的影响虽然运动与免疫关系的研究最早开始在19世纪，但直到1989年国际运动免疫学协会（International Society of Exercise and Immounology,ISEI)、体育运动科学和医学协会公布运动与免疫系统、组织修复、再生和其他自适应过程的调节有紧密的联系后，才引起人们广泛的关注。
基于NK细胞的肿瘤免疫治疗：优势及进展
基于NK细胞的肿瘤免疫治疗：优势及进展2019年7⽉19⽇/医麦客 eMedClub/--NK细胞是⼈体先天免疫系统的⼀部分，能对⾝体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是⾝体正常的癌症对抗储备，因此得名(⾃然杀伤细胞)。
这种杀伤能⼒是由于癌细胞分裂错误或DNA复制导致突变表达，使得机体确定需要破坏它们时产⽣的。
在突变表达影响其他细胞或⾃⾝增殖之前，NK细胞识别并摧毁之。
另外，NK细胞通过分泌⼲扰素等细胞因⼦调节天然和获得性免疫细胞，从⽽间接杀伤病变细胞。
研究⼈员已经证明，当其他免疫细胞被禁⽤时，NK细胞仍会对癌症造成严重破坏，并且⼀些最致命的癌症的长期存活率似乎受到NK细胞活性和控制它们的基因的影响。
▲ NK细胞(黄⾊)正在攻击癌细胞（图⽚来源：Science）NK细胞免疫治疗种类基于NK细胞MHC⾮限制性、泛特异性识别和杀伤靶细胞及快速应答的特点，其在肿瘤免疫治疗的应⽤上被寄予越来越多的关注和期待。
但因其仅占外周⾎淋巴细胞的15%左右、体外扩增培养技术仍不成熟、DNA转染效率低等技术瓶颈，临床应⽤⽅案等研究仍远远落后于T细胞。
近年来，对基于NK细胞的肿瘤免疫治疗的探索⼤⼤增加，科学家正利⽤各种⽅式来发挥该领域的优势及潜⼒。
NK细胞过继转移20世纪80年代，NK细胞⾸次作为免疫治疗候选者进⾏了探索，但基于当时⼈们对⽣物学和⽣物制造的理解，对其潜⼒认识不⾜。
⼏⼗年后，这个领域终于迎头赶上。
NK细胞⽤于过继转移，具有以下优势：⾸先，因为NK细胞已经在寻找具有致突变性的特定细胞表达，所以它们不需要像CAR-T细胞那样为每种单独的癌性抗原提供相同类型的抗原呈递引发剂。
这意味着这些NK细胞可⽤于多种不同的癌症和多种不同的患者，并且具有可能相似的结果。
其次，这种治疗的毒性对于长期损害或后期效应的潜在影响较⼩，因为它们动员已经存在于体内的先天免疫系统。
NK细胞另⼀个⾮常有趣的特性是它们不会引起移植物抗宿主病(GvHD)。
NK细胞的研究进展
NK细胞在免疫系统中的作用
01
抗肿瘤作用
NK细胞能够识别并杀死异常或 恶性的细胞，防止肿瘤的形成和 扩散。
02
03
抗病毒作用
免疫调节
NK细胞能够通过释放细胞因子 和趋化因子等机制，抑制病毒复 制和感染。
更多可能性。
03 NK细胞的激活与调控
NK细胞的激活机制
Байду номын сангаас01
02
03
自然杀伤
NK细胞在体内充当第一道 防线，能够自然杀伤某些 被病毒或细菌感染的细胞 以及异常细胞。
激活信号
NK细胞通过识别被感染或 异常细胞表面的受体，接 收激活信号，从而启动杀 伤机制。
细胞因子的作用
一些细胞因子如干扰素-γ 和白介素-2等能够激活 NK细胞，增强其杀伤活性。
硬皮病
NK细胞能够清除受影响的皮肤细胞，有助于缓解硬皮病等自身 免疫性疾病的症状。
05 NK细胞的未来研究方向
提高NK细胞的活性与杀伤力
发现新的激活信号
研究并发现能够更有效激活NK细胞活性的新信号分子或途径，提 高其对肿瘤细胞的杀伤力。
基因编辑与改造
利用基因编辑技术，如CRISPR-Cas9，对NK细胞进行基因改造， 增强其杀伤功能和生存能力。
NK细胞的调控因素
抑制性受体
NK细胞表面存在抑制性受体，能够接收抑 制信号，调节NK细胞的杀伤活性。
免疫抑制分子
某些免疫抑制分子如CTLA-4和PD-1等也能够抑制 NK细胞的活性，维持免疫平衡。
细胞内信号转导
NK细胞的杀伤活性受到细胞内信号转导的 调控，如MAPK和PI3K等信号通路对NK细 胞的活化具有重要作用。
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2. CD94-NKG2C（或E或F），配体也是HLA-E 分子，则产生活化性信号。
（四）Hale Waihona Puke 过 Fcγ受体识别抗体结合的靶细胞
NK细胞表面表达IgG1和IgG3的低亲和力受 体FcγRIII（CD16），可与抗体Fc段结合，介导 NK细胞识别被抗体包被的靶细胞。此种以IgG抗 体作为中间桥梁，定向介导NK细胞对靶细胞的杀 伤作用，称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 （antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC），从而杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤 或病毒感染细胞。
小结
• 目前有关 NK 细胞的受体及信号传导等生物学特 性的研究已获得重大突破, 通过活化 KAR 或抑制 KIR 在理论上均可增强 NK细胞的杀伤活性。临床 移植前选择 KIR 独特性不相容供者, 利用异源反应 性 NK细胞预处理, 研发用于临床治疗的 NK 细胞 抑制性受体阻滞剂, 针对KAR 增强 NK细胞的杀伤 活性,将会在 NK细胞的生物治疗方面提供新的思 路。
1. KIR2DL（P58分子） 可分为CD158a和 CD158b，胞膜外区含有2个免疫球蛋白样结构域， 配体为（识别）HLA-C基因位点编码产物。
2. KIR3DL（P70分子）胞膜外区含有2个免 疫球蛋白样结构域，识别（配体）HLAI类分子（B ）。
（三）杀伤细胞凝集素样受体
杀伤细胞凝集素样受体（killer lectinlike receptors，KLR）编码CD94分子的基因位于 人第12号染色体，据有双重作用。
NK细胞的抗肿瘤作用
NK细胞是先天性免疫系统的重要组成分，是机体抗御感染和 防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。与T淋巴细胞不 同，NK 细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿 瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。一般认为NK细 胞只在肿瘤早期或肿瘤细胞数量少时发挥作用，肿瘤晚期 或有大量瘤细胞时难以奏效。
NK细胞的研究进展
NK细胞的定义
• 一类无T和B细胞特征性标志的淋巴细胞， 胞浆内有许多嗜天青颗粒，故称大颗粒淋 巴细胞
（二）杀伤细胞抑制受体（KIR）
人类KIR编码基因位于第19号染色体发现9个 KIR 功能基因，包括KIR2DL1～4，KIR2DL5A， KIR2DL5B，KIR3DL1～3。KIR2DL和KIR3DL胞浆 区长，含有ITIM基序，传递抑制性信号，使NK 细胞处于不活化状态，无杀伤效应，其配体为 MHC I类分子。
NK细胞的临床应用
• NK 细胞与异基因造血干细胞移植
杀伤细胞免疫球蛋白样受体( KIR) 识别并与靶细胞表面人 类白细胞抗原( HLA) Ⅰ类分子结合后转导活化性或抑制 性信号，从而调节自然杀伤细胞活性 在异基因造血干细 胞移植中，当 KIR 识别的 HLA 配体缺失时 NK 细胞的同 种异体反应性被激活，并特异性杀伤靶细胞 NK 细胞 KIR 分子与靶细胞 HLA 分子特异性识别机制参与移植物抗白 血病效应和移植物抗宿主病。