慢性脑供血不足

表 治疗4周和8周头晕疗效比较 治疗4周和8
总例数 痊愈 显效 有效 无效 总 （例） （例） （例） （例） （例） 有效率 （% ） 治疗 4周 治疗 8周 143 143 14 60 11 15 72 57 46 11 67.8% 92.3%*
注：与治疗4周比较 *P<0.01 与治疗4
图 治疗4周和8周头重疗效比较 治疗4周和8
分6组：假手术组，模型组，养血清脑颗粒 高、中、低试剂重组，尼莫地平 组。各10只。
脑血流量测定：激光多普勒血流仪测
额叶皮质rCBF。
认知功能测定：水迷宫
养血清脑颗粒对大鼠rCBF的影响
养血清脑颗粒对 大鼠认知功能的影响
利用水迷宫试验检测
1、定位航行试验：逃避潜伏期和游泳距 定位航行试验：
离，模型组均延长，给药组均有好转， P<0.05或0.01。
注：与治疗4周比较 *P<0.01 与治疗4
养血清脑颗粒的成份及作用
成份：当归、川芎、熟地、决明子、珍珠母、 成份：当归、川芎、熟地、决明子、珍珠母、夏
枯草等。 枯草等。
作用： 作用：
扩张脑血管、增加脑血流、改善脑部微循环。 扩张脑血管、增加脑血流、改善脑部微循环。 降低血粘度、抑制血小板聚集。 降低血粘度、抑制血小板聚集。 抑制神经细胞凋亡，改善认知功能， 抑制神经细胞凋亡，改善认知功能， 镇静、镇痛作用。 镇静、镇痛作用。
大鼠结扎1年后微观形态改变
大鼠海马CA1区毛细血管基底膜增厚， 外膜细胞变性 微循环障碍：血管狭窄、内皮损伤、 增厚
大鼠（腹腔注射/灌胃给药） 养血清脑颗粒以后
“迷宫实验”（水迷宫、等臂迷宫）发现大鼠 可以减少从迷宫中出来的时间—结果阳性 “眩晕仪实验”发现大鼠从眩晕仪中出来可 以 站立—结果阳性 “穿梭箱实验”发现大鼠的记忆力得到有效 的 改善—结果阳性
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CCCI的发病机制
血管因素：如脑动脉硬化、动脉炎、
动脉狭窄 •血流动力学因素：如体循环低血压 •血液成分变化：如血液粘稠度增加 （高血脂、高血糖等）
• 脑动脉轻度狭窄：脑灌注压下降，脑循
环自动调节，末稍血管扩张，使CBF保持正 常范围。此时脑循环储备能力下降（行负 荷试验变化不明显）。
• 脑动脉重度狭窄：脑灌注压下降，代偿
CCCI概念的提出
CCCI=chronic cerebral circulation insufficiency 最早期是由日本医学家在20世纪90 年代提出这个概念并不断完善的。
CCCI提出的背景
CAS：是否作为疫病单元争论较大，WHO （1989）、美国（1990）、我国（1995）相 继从疾病分类中取消了这一类型。 CCCI：客观存在，检查方法现代化。 1990年日本厚生省委托“脑动脉硬化性疾 病的定义及诊断标准研究班”进行研究，提 出CCCI这一诊断名称。 1991年日本第16次脑卒中学会正式将这类 疾病命名为“慢性脑供血不足”。 永积等研究：发现既往诊断为CAS的197例中， 只有12例符合CCCI的诊断标准。
CAS患者的自觉症状与rCBF
（西安医科大学一院 屈秋民、津金泽俊和等）
研究对象：日本医科大学患者29例，全部均有
高血压、糖尿病或高血脂等CAS的危险因素。 有头昏、头沉、头痛、等症状者15例；无自觉 症状者14例。
rCBF测定：同位素［123Ｉ］放射自显影法。
两组患者的基本情况比较
组别 有症状组 无症状组 P值 例数 15 14 男性 6 4 ＞0.05 年龄（ 年龄（岁） 62.7± 62.7±9.9 64.9± 64.9±7.2 ＞0.5 高血压 8 6 ＞0.05 糖尿病 6 3 ＞0.05 高脂血症 7 5 ＞0.05
2、空间探索试验：模型组在平台象限停 空间探索试验：
留时间和穿越目标区次数均明显缩短和 减少，给药高、中、低均有不同程度改 善P<0.05。
实验3养血清脑颗粒治疗老年大
鼠CCCI的实验研究
（山东大学齐鲁医院、李鲁杨等）
方法：用D-半乳糖（1月）诱导亚急性衰
老模型，症 结扎双侧颈总动脉，观察 用养血清脑颗粒高、低剂量组对VEGF、 ET、NO、TNF的影响。
（一）动物实验
实验1CCCI大鼠的行为学及病理改变
—上海复旦大学中山医院慕足方教授 ＊对大鼠进行双侧的颈动脉结扎 ＊因为大鼠的willis环非常丰富，所以双侧的
颈动脉结扎大脑不会马上梗死，但是由于双 侧的颈动脉结扎，大脑血液供应减少，出现 了大脑全脑均匀的慢性脑供血不足（CCCI） ＊大鼠出现了和人类非常相似的CCCI的症状
• • • • • •
CCCI的分型
Ⅰ型 单纯的CCCI Ⅱ型 CCCI+脑实质的改变（MRI\CT发现 腔隙梗死） Ⅲ型 脑实质改变（脑梗死及腔 +慢性脑供 血不足）
CCCI的治疗
去除危险因素：高血压、糖尿病、脂质
代谢异常、肥胖等 调控血压，改善循环低血压 抗血小板聚集药：阿司匹林、氯吡格雷等 改善微循环：如养血清脑颗粒、银杏叶 制剂、川芎嗪等
两组患者的rCBF
ml/min·100g脑组织
日本学者平井将年龄在60 日本学者平井将年龄在60岁以上的 60岁以上的 分为2 老人分为2组
头晕 A组 （CCCI） B组 （健康） 头重 眼底动脉Ⅱ级 神经体征 CT TCD 血流量 80% 正常 PET 下降 正常 下降 正常
+ -
+ -
+ -
结 果
实验4、CCCI大鼠神经细胞凋亡、 NF-κB的变化
——上海瑞金医院 陈生第 等
2005.12
结果
在额叶组织，缺血组的NF-κB蛋白表达较 在额叶组织，缺血组的NF-κB蛋白表达较 假手术组升高近35倍，预防组和治疗组 假手术组升高近35倍，预防组和治疗组 的NF-κB蛋白表达较缺血组分别降低40% NF-κB蛋白表达较缺血组分别降低40% 和52%。 52%。
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 83.3 65 55 30 49.1 治疗4周 治疗8周
23
25
18
痊愈
有效
无效
总有效率
注：与治疗4周比较 *P<0.01 与治疗4
表 治疗4周和8周失眠疗效比较 治疗4周和8
总例数 痊愈 显效 有效 无效 （例） （例） （例） （例） （例） 治疗 4周 治疗 8周 76 76 9 39 2 5 33 23 32 9 总有 效率 （% ） 57.9% 88.2%*
大鼠结扎1个月后
对大鼠进行实验发现： “迷宫实验”（水迷宫、等臂迷宫）发现大 鼠 的记忆力和计算力、判断力减退 “眩晕仪实验”发现大鼠从眩晕仪中出来无 法 站立 “穿梭箱实验”发现大鼠的记忆力减退
大鼠结扎1个月或4个月后病理学特征
皮质萎缩（结扎1个月） 白质疏松（结扎1个月） 胶质细胞增生（结扎1个月） 毛细胞血管床改变（结扎1个月） 海马CA1神经元变性、胶质细胞活化（4个月） 明显面广泛的神经元变性、脱失、萎缩（4个月）
结 论
• 脑缺血严重至一定程度，神经细胞发生 凋亡、 NF-κB表达明显增强 NF-κB表达明显增强 • 养血清脑颗粒可抑制神经细胞凋亡及NF养血清脑颗粒可抑制神经细胞凋亡及NFκB的表达 κB的表达
（二）临床研究
《养血清脑颗粒治疗143例CCCI的临床疗效》 养血清脑颗粒治疗143例CCCI的临床疗效》 由上海仁济、瑞金、新华、中山、长征、长海 等9家医院完成。CCCI143例，平均年龄 家医院完成。CCCI143例，平均年龄 63±8.9岁、口服1袋每日3次，连用4~8周，治 63±8.9岁、口服1袋每日3次，连用4~8周，治 疗后头晕，头重、失眠均有效，治疗8 疗后头晕，头重、失眠均有效，治疗8周效果 变好，分别达92.3%、 变好，分别达92.3%、83.3% 、及88.2%。 、及88.2%。
性血管扩张仍不能改善CBF的减少，但可通 过提高O2摄取率（正常脑组织仅利用O2 的 40%，此时可达正常2倍以上），使脑组织 的氧代谢不受影响，此时称“贫困灌流状 态”，若血压↓或输出量减少，均可引起 脑梗死，故有人称CCCI是梗死前状态。
CCCI的病理生理改变
研究表明，长期的慢性脑供血不足会使大脑发生： • 皮质萎缩—皮质萎缩是导致老年痴呆症的基本的病 理改变 • 海马神经元的变性 • 额叶、海马M型胆碱受体结合率下降 • 脑白质疏松—易出现记忆力减退，出现逆行性遗忘 • 胶质细胞增生—导致大脑功能下降 • 毛细血管床改变
大鼠结扎3个月后脑白质的损害
小胶质细胞/星形细胞增生活化 少突胶质细胞减少
可能机制：活性小胶质细胞产生的TNF-α 作用于TNFR1、caspase-2、 caspase-3 等介导少突胶质细胞死亡致白质损害
大鼠结扎3个月后生化改变
额叶、海马M型胆碱受体结合率下降 单氨类递质改变 能量代谢：代偿激活
结
论
养血清脑颗粒可改善“双侧颈动脉结扎大鼠 ” 神经症状，如记忆力、判断力、计算力、 克服眩晕等的自觉感受。 初步证实：养血清脑颗粒可改善实验大鼠的 CCCI症状，很可能是改善了大脑血流量。
实验2、CCCI大鼠血流量及认知功能
（天津中医学院中医药研究中心凌霜等）
动物：Wistar大鼠，双侧颈总来自结扎造模CCCI的结局
• 脑梗死：有症状的CCCI 易发生 • 认知功能障碍→痴呆
《CCCI诊断标准》—2000版
• • CCCI诊断标准：（目录） 1、头晕、头痛、头沉等自觉症状 2、有支持脑动脉硬化的所见 （1）伴有高血压、眼底动脉硬化等 （2）有时可闻及脑灌注动脉的血管杂音 3、没有大脑的局灶神经体征 4、CT/MRI无血管性器质脑改变 5、排除其他疾病导致的上述自觉症状 6、年龄原则上大于60岁（可以放宽到45岁以上） 7、脑循环确认脑血流低下 8、DSA或TCD提示脑灌流动动脉有闭塞或狭窄改变 ★氙ＣＴ查血流量