拉米夫定的合成进展_徐凤杰

2009年12月 云南化工 D e c .2009　第36卷第6期 Y u n n a n C h e m i c a l T e c h n o l o g y V o l .36,N o .6　拉米夫定的合成进展徐凤杰,杨永忠(西安瑞联近代电子材料有限责任公司,陕西西安710066)收稿:2009-09-17 接受:2009-11-9作者简介:徐凤杰(1981-),女,山东菏泽人,助理工程师,硕士,主要从事药物合成研究。

摘　要:　拉米夫定是新一代的嘧啶核苷类抗病毒药物,可通过降低乙型肝炎病毒(H B V )依赖R N A 的D N A 多聚酶生物活性,明显抑制H B V -D N A 的合成,具有作用强、安全、不良反应少等特点,是治疗不同类型的乙型病毒性肝炎的新选择。

一般的化学合成方法存在异构体拆分困难,如果在合成过程中引入薄荷醇作为手性拆分试剂,可直接得到旋光性的拉米夫定,适合工业化生产。

对光学纯拉米夫定的合成及前景进行了综述。

关键词:　拉米夫定;乙型肝炎;贺普丁中图分类号:　T Q 460.6 文献标识码:　A 文章编号:　1004-275X (2009)06-0033-03 拉米夫定为核苷类逆转录酶抑制剂,是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物,英文名l a m i v u d i n e ,又称3-T C 。

是由加拿大葛兰素威康公司开发的核苷类抗病毒药物,于1995年获美国F D A 批准上市。

其化学名为(2R )-羟甲基-(5S )-(胞嘧啶-1′-基)-1,3-氧硫杂环戊烷,商品名为贺普丁(e p i v i r ),是新一代核苷类抗乙肝药物。

可通过降低乙型肝炎病毒(H B V )依赖R N A 的D N A 多聚酶生物活性,明显抑制H B V -2D N A 的合成[1]。

目前,临床上用于治疗慢性乙型肝炎、失代偿期肝硬化及H I V 感染[2]。

迄今为止,拉米夫定治疗乙肝的疗效已得到全球性的认可,有望突破多年来临床上治疗乙型病毒性肝炎的困境,成为抗H B V 的理想手段[3]。

具有作用强、安全、不良反应少等特点,是治疗不同类型的乙型病毒性肝炎的新选择。

应用拉米夫定对肝脏炎症稳定、储备功能的提高和推迟向肝功能衰竭发展均有一定意义。

有文献报道,拉米夫定对于治疗艾滋病也有一定作用,因此该药引起更多人的关注[4]。

关于拉米夫定的相关报道很多,而系统的介绍拉米夫定的有效合成方法的文章较少,本文就光学纯拉米夫定的合成及前景作如下综述。

1　合成方法目前,拉米夫定的合成方法分为生物合成法和化学合成法。

生物合成法是利用生物酶作催化剂,光学纯拉米夫定的酶催化工艺[5,6]制备,虽然反应条件比较温和,但是酶的制备处理比较繁琐,最后产品分离纯化工艺繁杂,产品收率较低,距离实现工业化生产还有很长一段距离。

化学合成方法中,以L -古洛糖为原料可以直接合成拉米夫定,但反应路线太长,难度较大,产率较低[7,8];以溴代二乙氧基乙烷和硫代苯甲酸为原料,经水解,环化,乙酰化,层析去除反式体,脱乙酰基后得顺式产物。

乙酰化的顺式产物与氯甲酸L 孟酯反应,重结晶分离出(2R ,5S )异构体,氨解得拉米夫定[9]。

该方法路线较长,且用层析柱分离,收率较低;3-2巯基-2-羰基丙酸和乙醛醇的苯甲酸酯为原料,反应历经4步,原料简便易得,价格便宜。

这是文献报导中合成拉米夫定最简便直接的不对称合成方法[10]。

由于立体空间结构的不同,拉米夫定存在着2对光学异构体,分别为:c i s -2D (+)s d d c ,c i s -2L (-)s d d c 和t r a n s -2D (+)s d -d c ,t r a n s -2L (-)s d d c 。

且反式构象体L (-)s d d c 的抗病毒活性比顺式构象体D (+)s d d c 强50倍[11]。

以上合成出产物是拉米夫定与其对映体的混合物,拆分难度较大,成本高,收率低。

本文将工艺简单,有工业化生产前景的光学纯拉米夫合成路线总结如下。

1.1　方法一以L -薄荷醇乙醛酸酯一水合物为手性源,直接与2,5-二羟基-1,4-二噻烷反应,经过不对称合成而得拉米夫定,这是目前最经济实用,也是实现工业生产最为常用的一条方法。

该方法中,(2R ,5S )-5羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L -薄荷基酯(1)经过氯化亚砜氯代后,与胞嘧啶的硅醚化物反应制得(2R ,5S )-5(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L -薄荷基酯(3),后经硼氢化钠还原,经水杨酸成盐,然后用三乙胺碱化游离纯化,反应过程如图1所示。

得到药用价值的拉米夫定[12],这种方法也是目前大生产中经典方法。

该方法是英国葛兰素集团有限公司1995年在中国申请的专利方法,其专利保护大大限制了国内的工业化生产。

图1　合成路线一F i g u r e 1　S y n t h e t i c r o u t e 11.2　方法二对于方法一,反应用氯化亚砜作为氯代试剂,原料毒性大,同时,反应过程中产生大量二氧化硫废气,对设备腐蚀严重,并严重污染环境,影响操作人员安全。

游金宗[13]等人在氯代反应中用双(三氯甲基)碳酸酯代替方法一中的氯化亚砜(A ),氯代反应后副产物为二氧化碳,生产过程中,操作安全方便,绿色环保,而且该方法可以一锅法进行反应,步骤简单,节约成本,对于工业化生产意义重大。

1.3　方法三扈占坤[14]等采用薄荷醇及乙醛酸为原料,经过酯化,环合,酰化,耦合,还原五步得到最终产物。

采用更简单易得的原料开始合成,同时解决了某些原料试剂的回收利用的问题,大大降低了生产成本。

最后产品提纯用乙醇和乙酸乙酯重结晶,操作简单,产品损失少,避开了葛兰素专利关于氯代和水杨酸权力的要求。

该方法具有所需原料易得,成本低,安全性高,易于大规模生产的优点,总收率达到24.8%,为在我国生产拉米夫定提供了一条可行的工艺路线。

图2　合成路线三F i g u r e 2　S y n t h e t i c r o u t e 31.4方法四王宪登[15]等人以L -薄荷醇为起始原料,在对甲基苯磺酸催化下与L -酒石酸发生酯化反应,再经过高碘酸钠氧化生成乙醛酸-L -薄荷酯(2),化合物2在乙酸催化下与2,5-二羟基-1,4-二噻烷发生环合反应生成(2R,5R )-5-羟基-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L -薄荷酯(3),化合物3与氯化亚砜进行取代反应生成(2R,5S)-5-氯-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L -薄荷酯(4),化合物4不经分离,在氢化钠催化下与胞嘧啶缩合生成(2R,5S )-5-(胞嘧啶-1′-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L -薄荷酯(5),最后化合物5经氢化铝锂还原生成目标化合物拉米夫定,总收率26.2%。

该反应收率高些,但是反应中用到氢化钠及易燃,操作危险性大。

图3合成路线四F i g u r e 3　S y n t h e t i c r o u t e 42　展望2007年全球每年约有80万人使用贺普丁,拉米夫定目前在中国的终端销售额达到10亿元人民币左右,在中国药品市场单品销售排行榜上位列第二,具有良好的市场前景。

目前,大部分拉米夫定药物靠进口,国内生产极少。

制取光学活性拉米夫定的方法较多,但是存在着原料价格贵、操作繁琐,产品质量不好等缺点。

所以寻找原料易·34·云南化工 2009年第6期　得,反应条件温和,操作简便,得到的产品质量好,适合工业化生产是我们最终的目标。

对其合成路线进行改进,减少合成步骤,提高收率,降低成本也是人们关注的课题。

参考文献:[1]　李幸苗.拉米夫定的药理与临床[J].中国药师,2004,6(2):111-113.[2]　叶金朝.抗免疫缺陷病毒药拉米夫定[J].国外医药,2008,19(2):83-84.[3]　J a r v i s B,L a m i v u d i n e FD.Ar e v i e wo f i t s t h e r a p e u t i c p o t e n t i a l i nc h r o n i c h e p a t i t i s B[J].D r u g s,2006,58(1)∶101-141.[4]　赵康.拉米夫定核苷类衍生物、其制备方法及其应用[P].C N:[1955177A].2007.[5]　K o s z a l k a G W,B u r n s CL.E n z y m e-m e d i a t e de n a n t i o s e-l e c t i v ep r e p a r a t i o n o f p u r ee n a n t i o m e r so f t h e a n t i v i r a l a g e n t2′,3′-d i de o x y-5-f l u o r o-3′-t h i a c y t i d i n e(F T C)a n dr e l a t e d c o m-p o u n d s[J].J O r gC h e m,1992,57(21):5563-5565.[6]　S t o r e r RR,C l e m e n s I R,L a m o n t B,e t a l.T h e r e s o l u-t i o n a n da b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r y o f t h e e n a n t i o m e r s o f c i s-1-[2-(h y d r o x y m-e t h y l)-1,3-o x a t h i o2l a n-5-y l]c y t o-s i n e(B C H189):E q u i p o t e n t a n-t i2H I Va g e n t s[J].N u c l e o s i d e s N u c l e o t i d e s,1993,12(2):225-236.[7]　W a r r e nBJ,J e o n g l s,A l v e s AJ,e t a l.S y n t h e s i s o f e n a n t i o m e r i-c a l l y p u r e(2'R,5'S)-(-)-1-[-2(h yd r o x y2me t h y l)o x a t h i o l a n-5-y l]c y t o s i n e a s a p o t e n t a n t i v i r a l a g e n t a g a i n s t h e p a t i t i s Bv i r u s(H B V)a n dh u m a ni m m u n o d e f i c i e n c y v i r u s(H I V)[J].J o u r n a l o f O r g a n-i c C h e m i s t r y,1992,57(8):2217-2219.[8]　J e o ng l s,S c h i n a z i RF,B e a c hJ W,e t a l.A s y m m e t r i c s y n t h e-s i s a n db i o l o g i c a l e v a l u a t i o n o fβ-L-(2R,5S)2a n dα-L-(2R,5R)-1,3-o x a t h i o l a n e-p y r i m i d i n e a n d-p u r i n en u c l e o s i d e s a s p o t e n t i a l a n t i-H I Va g e n t s[J].J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y,1993,36(2):181-195.[9]　J i n h,S i d d i q u i m a,E v a n s c a,e t a l.D i a s t e r e o s e l e c t i v es y n-t h e s i s o f t h e p o t e n t a n t i v i r a l a g e n t(-)2-2d e o x y-3′-t h i a c y t i d i n ea n d i t s e n a n t i o m e r[J].J o u r n a l o f O r g a n i c C h e m i s t r y,1995,60(8):2621-2623.[10]　H u m b e r DC,J o n e s MF,P a y n e J J,e t a l.E x p e d i t i o u s p r e p a-r a t i o no f(-)-2'-d e o x y-3′-t h i a c y t i-d i n e(3T C)[J].T e t r a-h e d r o nL e t t e r s,1992,33(32):4625-4648.[11]　张国,曾繁典,王天才.抗乙肝新药拉米夫定的研究进展[J].中国新药杂志,2001,10(2):96-99.[12]　G o o d y e a r M.P r o c e s s f o r t h e d i a s t e r e o s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f n u-c l e o s id ea n a l o g ue s[J].T e t r a h e d r o nL e t t e r s,2005,46(49):8535-8538.[13]　游金宗,蒋善会.一种拉米夫定中间体的合成方法[P].C N:[200710060188.9].2009.[14]　扈占坤.拉米夫定及组胺H3受体拮抗剂的合成[D].济南:山东大学,2008.[15]　王先登,陈国华,熊成文.拉米夫定的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2008,18(3):203-205.A d v a n c e m e n t i nt h e S y n t h e s i s o f L a m i v u d i n eX UF e n g-j i e,Y A N G Y o n g-z h o n g(X i a nR u i l i a nM o d e r nE l e c t r o n i c M a t e r i a l L t dC o m p o a n y,S h a n g x i,X i a n,710066)A b s t r a c t:　L a m i v u d i n ei s at y p i c a l a n t i v i u s a g e n t o f p y r i m i d i n e n u c l e o s i d e.I t i n h i b i t s t h e D N As y n t h e s i s o f HB Vv i a d e c r e a s i n g t h eb i o-a c t i v i t y o f D N Ap o l y m e r a s et h a t d e p e n d e do nR N A.I t m a yb e an e w c h o e s e m e n t i nt r e a t m e n t o f a l l k i n d s o f h e p a t i t i s B.B u t b e c a u s e o f d i f f e r e n t s p a t i a l s t r u c t u r e,t h e r e a r e t w o o p t i c a l i s o m e r s:L(-)s d d c i s d a m a g e d e a s i l y b y d c y dd e h y d r o g e n a s e,w h i l e L(-)s d d c c a n a n t a g o n i z e d c y dd e h y d r o g e n a s e,i s m e t a b o l i z e dt o l a m i v u d i n e p h o s p h a t e i n i n f e c-t e d h e p a t o c y t e s a n d n o r m a l h e p a t o c y t e s,w h i c h i s t h ea c t i v e f o r mo f l a m i v u d i n e.I s o m e r s p l i t i s d i f f e r e n t i n n o r m a l c h e m i c a l s y n t h e s i s m e t h o d s.I f p i p e r i t o l i s u s e da s c h i r a l r e a g e n t,o p t i c i t yl a m i v u d i n e c a nb es y n t h e s i z e dd i r e c t l y,w h i c hi s u s e f u l i n i n d u s t r i a l i z a t i o n.T h e l a t e s t r e s e a r c h i nl a m i v u d i n e,i n c l u d i n g i t s s y n t h e s i s a n da p p l i c a t i o n f u t u r e a r e r e v i e w e d i n t h i s s t u d y.K e y w o r d s:　l a m i v u d i n e;h e p a t i t i s B;e p i v i r·35·　2009年第6期 徐凤杰等:拉米夫定的合成进展。