可降解心血管支架材料发展的优势与趋势

Xi YS.Advantages and trends in the development of biodegradable cardiovascular scaffolds. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu
yu Linchuang Kangfu. 2010;14(34):6397-6400.
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Department of Cardiology, the 421 Hospital of Chinese PLA, Guangzhou 510318, Guangdong Province, China
Xi Yu-sheng, Associate chief physician, Department of Cardiology, the 421 Hospital of Chinese PLA, Guangzhou 510318, Guangdong Province, China zengweijie2002@ yahoo.com.cn
doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.34.031
席玉胜.可降解心血管支架材料发展的优势与趋势[J].中国组织工程研究与临床康复，2010，14(34): 6397-6400. [http://www.crter.org http://cn.zglckf.com]
0 引言
中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号:1673-8225 (2010)34-06397-04
收稿日期：2010-06-05 修回日期：2010-07-26 (20100726004/M•Y)
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
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2 结果
2.1 生物可降解材料的生物相容性 用于制作生物可降 解性支架的材料有聚乳酸 (polylacticacid, PLA)、聚左 旋乳酸 (poly-L-lactic acid, PLLA)、聚羟基乙酸/聚乳酸 共聚物 (polyglycolic acid /polylactic acid, PGLA)、聚 已酸丙酯 (poly cap rolactone, PCL)、聚羟基丁酸戊酯 (polyhydr oxylbutyrate valerate, PHBV)、聚乙酰谷氨酸 (polyacetylglutamic-acid, PAGA) 、 聚 正 酯 (polyorthoesters, POE)和聚氧化乙烯/聚丁烯共聚物 (polyethylene oxide /polybutylene terephthalate, PEO/ PBTP)等。生物可降解物质在生物体内吸收不明显，通 过水解反应逐渐降解，产物为CO2和H2O，一般开始降 解时间为6~8周，血管闭塞和再狭窄主要发生在最初的 3~6个月中，支架的暂时存留特性有利于防止血管急性 闭塞和再狭窄的发生。不同的生物可降解物降解速率不 同，可降解共聚物也因所含物质的量不同而有不同的降 解速率。生物可降解的聚乳酸共聚物是一种生物相容性 良好的材料，但是由于其共聚物的降解时间和降解产物 不能与人体内血管内皮化和代谢完美的统一协调，导致 血管内置入支架的部位发生炎症，含有共价键连接的肝 素大分子的吗林二酮衍生物与L-丙交酯共聚物可降解 材料，将体外PBS液中降解1，2，3个月之后的聚合物 材料与原始的聚合物材料结构进行对比，红外检测表明 该聚合物材料的结构没有发生任何的变化；同时该材料 在流体环境下具有良好的细胞亲和性，使之在血液流动 环境中能够很好地黏附在材料表面，形成一层细胞层， 又不造成血管再狭窄[2]。刘斌等[3]利用聚乙二醇-聚乳 酸-聚谷氨酸共聚物可降解材料，通过急性全身毒性试 验、皮内刺激试验、溶血试验、细胞毒性试验、热源试 验、过敏试验、体内植入试验综合评价聚乙二醇-聚乳 酸-聚谷氨酸共聚物的生物相容性，聚乙二醇-聚乳酸聚谷氨酸共聚物浸提液无溶血反应和急性全身毒性反 应，无热源反应，材料中不存在致敏性物质；复合材料 体内植入在初期有轻度的炎症反应，12周后炎症反应基 本消失，未见巨噬细胞积聚现象，材料在16周基本完全 降解，说明聚乙二醇-聚乳酸-聚谷氨酸共聚物具有良好 的生物相容性。赵燕超等[4]采用共价键连接技术，以二 环己基碳化二亚胺(DCC)为偶联剂，将肝素与具有官能
中国组织工程研究与临床康复 第 14 卷 第 34 期 2010–08–20 出版 Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research August 20, 2010 Vol.14, No.34
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可降解心血管支架材料发展的优势与趋势
慢性炎症的发生，进一步延迟了内皮化过程。现 今药物支架的载体材料大都是不可降解的，经过 长时间的人体腐蚀，材料本身会老化、脱落，就 会在血管组织内形成小块，从而可能引起晚期的 不良反应。而如果采用生物可降解的材料作为药 物载体材料，那么就有可能减少晚期不良反应的 出现。目前心血管支架主要的研究方向是可降解 的低致炎性聚合物材料以及高效的药物控释体 系。
席玉胜
Advantages and trends in the development of biodegradable cardiovascular scaffolds
Xi Yu-sheng
Abstract OBJECTIVE: To describe the biocompatibility of biodegradable materials, influence of biodegradable materials on the arterial intima and smooth muscle, and clinical application progress of biodegradable stents. METHODS: Using “biodegradable; drug-eluting stent; rapamycin; paclitaxel; percutaneous coronary; acute coronary syndrome” in Chinese as the search word, Chinese Academic Journal Full-text Database (CNKI: 2002/2010) was searched on computer. Repeated research and old literature were excluded, 19 articles were screened out. RESULTS: At present, more biodegradable scaffold for the poly-L-lactic acid, polyglycolic acid/polylactic acid copolymer, and good biocompatibility. Biodegradable materials on human umbilical arterial smooth muscle cell growth was not affected, but with paclitaxel or rapamycin biodegradable materials inhibit the growth of arterial smooth muscle cells, and also animals intimal proliferation. Biodegradable stent in the near, medium-term clinical study prove to be safe and effective. CONCLUSION: Biodegradable scaffolds have good biocompatibility, the thrombosis, foreign body reaction and neointimal hyperplasia are reduced after implantation, while endothelialization is more complete. The local release of drugs could inhibit the early thrombosis and late neointimal hyperplasia, this conclusion needs further confirmation by large-scale, multi-center randomized controlled trials.
侧基的脱保护聚乳酸和吗啉二酮衍生物共聚物可降解 材料连接，制备出心血管涂层支架，扩张后表面涂层无 脱落和撕裂；涂层支架与金属裸支架对比动物实验发 现，1、2和3个月的动物实验血管切片显示涂层支架无 急性血栓和再狭窄情况的发生，说明该材料具有良好的 生物相容性。生物可降解物质仅引起轻微的异物反应， 在损伤修复过程中炎症反应轻微，无热原、无溶血、无 全身毒性和细胞毒性，有良好的生物相容性和可吸收 性。整个过程较少引起新生内膜增生及血栓形成能在一 定时间内保持血管通畅。目前支架材料应用较多的为 PLA、PLLA及PGLA。在美国，PLLA和 PGLA已被食 品与药物管理局(FDA)批准为可应用于人体的生物工程 材料。 2.2 生物可降解性材料和生物可降解性药物洗脱支架对动 脉平滑肌细胞生长的影响 陈宇等[5]用人脐动脉平滑肌细 胞培养所得第6代平滑肌细胞，制成细胞悬液滴加至生 物可降解性材料(左旋丙交酯与聚乙交酯)中部，分别于 培养后第3，6，12，19，26，34天取出材料，用倒置 显微镜观察可降解材料对人脐动脉平滑肌细胞生长的 影响，结果显示生物可降解性材料对人脐动脉平滑肌细 胞的生长没有影响。贺晓楠等[6]研究含药物紫杉醇可降 解支架材料(乙交酯/丙交酯共聚物)对人脐动脉平滑肌 细胞作用，实验选取人脐动脉原代平滑肌细胞植块培 养，得到传代细胞，然后与含不同紫杉醇药物浓度的降 解材料一起培养，显微镜下观察降解材料远近处细胞形 态发展的状态，观察金属支架组、不含紫杉醇降解材料 对照组，含1，2，3 μg紫杉醇降解材料组对细胞生长的 影响，结果降解材料对照组及金属支架组对平滑肌细胞 生长无影响，含1，2，3 μg紫杉醇的降解材料组细胞生 长状态不佳，对平滑肌细胞生长有抑制作用。通过研究 生物可降解性材料对人脐动脉平滑肌细胞的生长没有 影响，但含紫杉醇的可降解材料对平滑肌细胞生长有抑 制作用。 2.3 生物可降解性药物洗脱支架对动物冠状动脉内膜的影 响 罗彤等[7]把26只健康小型猪随机分入316L不锈钢 裸金属支架组(316 L组)、L605钴铬合金裸金属支架组 (L605组)、PLGA涂层 L605支架组(PLGA组)和 PLGA 涂层雷帕霉素洗脱支架组(雷帕霉素组)，每只猪于左前 降支和右冠状动脉各置入同种支架1枚，4周时反映内膜 增生的各项指标雷帕霉素组均显著优于其他3组，而其 他3组之间没有显著性差异；316L组有4例、L605组有3 例发生支架内狭窄，而雷帕霉素组无支架内狭窄发生； 12周时雷帕霉素组内膜增生有所加重，但较4周时相比 除了支架间内膜厚度外其他反映内膜增生的各项指标 差异均无显著性意义；采用可降解的 PLGA涂层雷帕霉 素洗脱支架可以显著抑制健康小型猪冠状动脉支架置 入术后4周和12周的内膜增生。
1 资料和方法
1.1 纳入标准 纳入主题内容与生物可降解 性支架密切相关的文章。排除重复性研究或陈
解放军第四二一医 院心血管内科，广 东省广州市 510318
席玉胜，男，1969 年生，安徽省芜湖 市人，汉族，1993 年解放军第二军医 大学毕业Leabharlann Baidu副主任 医师，主要从事心 血管内科方面的临 床研究。 zengweijie2002@ yahoo.com.cn
在经皮冠状动脉介入治疗方面，药物洗脱支 架使冠状动脉再狭窄发生率从金属裸支架的 20%~30%显著降低至10%，并减少了靶血管重 建发生[1]。但是，2006 年美国心脏病学院年会 (ACC) 公布了BASKET-LATE 试验，该试验提 示接受经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者在 停用氯吡格雷12个月中，相对于金属裸支架，使 用药物洗脱支架显著增加心脏性死亡或心肌梗 死的发生。药物洗脱支架增加迟发晚期血栓的可 能原因由于使用抗增生的药物同时延迟了内皮 化的形成，支架表面聚合物的长期存在又增加了
Received: 2010-06-05 Accepted: 2010-07-26
摘要 目的：阐述生物可降解材料的生物相容性，生物可降解性材料对动脉平滑肌及动脉内膜的影响以及生物可降解性支架在临 床的应用进展。 方法：作者以“生物可降解；药物洗脱支架；雷帕霉素；紫杉醇；经皮冠状动脉；急性冠脉综合征”为检索词，在中国期 刊全文数据库(CNKI：2002/2010)中，采用电子检索的方式进行文献检索。排除重复性研究和陈旧文献，共入选 19 篇文献。 结果：目前可降解支架材料应用较多的为聚左旋乳酸、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物，且生物相容性较好。生物可降解性材料 对人脐动脉平滑肌细胞的生长没有影响，但含紫杉醇或雷帕霉素的可降解材料对动脉平滑肌细胞生长有抑制作用，也对动 物冠状动脉内膜增殖有抑制作用。生物可降解性药物支架在近、中期临床研究中证明是安全和有效的。 结论：生物可降解性支架有很好的生物相容性，置入后血栓形成、异物反应及新生内膜增生均减少，而内皮化更完全。载 药局部释放可抑制早期的血栓形成和晚期的新生内膜增生，这一结论有待大规模、多中心的随机对照试验进一步证实。 关键词：生物可降解；药物洗脱支架；雷帕霉素；紫杉醇；经皮冠状动脉；急性冠脉综合征
席玉胜.可降解心血管支架材料发展的优势与趋势
旧文献。 1.2 资料提取策略 作者以“生物可降解；药物洗脱 支架；雷帕霉素；紫杉醇；经皮冠状动脉；急性冠脉 综合征”为检索词，在中国期刊全文数据库(CNKI： 2002/2010)，采用电子检索的方式进行文献检索。 1.3 检索结果及评价 共检索到19篇文献，文献类型 主要为临床随机对照研究以及动物实验。