抗生素的研究及进展

抗生素的研究与发展

摘要：抗生素是微生物学的一个重要发展方面，近几十年来抗生素飞速发展，已经成为重要的生产工业。抗生素类药物现在是使用最为广泛的药物，所以，现在抗生素的滥用也越发严重。抗生素的研究与发展正在日新月异的进步，但对于抗生素类药物的要求越来越严格，人类在使用抗生素时应慎用。

抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。

一）抗生素的历史：

1877年，Pasteur和Joubert率先观察了普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。随着1936年，磺胺的临床应用，其开创了现代抗微生物化疗的新纪元。1944年，在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了结核。1947年，出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。1948年，四环素出现，这是最早的广谱抗生素。1956年，礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。1980年，喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。

1 头孢菌素类抗生素

已由第代发展到第四代，主要研究动向是提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性20世纪90年代后新上市的第四代头孢菌素，对金葡菌等革兰阳性球菌的作用强于第三代，对头孢菌素酶（AmpC）的稳定性也优于第三代，因产AmpC酶而对第三代头孢菌素耐药的肠杆菌属、柠檬酸菌属、普罗菲登菌属及沙雷菌属仍对第四代头孢菌素敏感；对铜绿假单胞菌属的活性与头孢他啶相仿或稍差［１］，临床应用品有头孢吡肟、头孢匹罗。近年来口服头孢菌素发展迅速，除第一代头孢菌素外，已有许第二代和第三代口服头孢菌素相继用于临床。如已完成临床评价的新头孢菌素－头孢丽定，对革兰阳性与阴性菌都有良好的抗菌活性，抗铜绿假单胞菌活性也比头孢他啶强4倍。

当致力于研究耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）活性与对超广谱β-酰胺酶（ESBLs）稳定性有所增加的头孢菌素类。

2 碳青霉烯类抗生素

抗菌谱最广的一类β-酰胺类抗生素，抗菌活性强，对β-酰胺酶（包括产ESBLS和AmpC 酶）高度稳定。对铜绿假单胞菌外膜的透过性强，最低抑菌浓度（MIC）与最低杀菌浓度（MBC）非常接近，对革兰阴性菌也有一定的抗菌后效应（PAE），迄今有2种新碳青霉烯首次上市［２］。比阿培南：与亚胺培南相似，对革兰阳性菌与阴性菌，需氧菌与厌氧菌均有很强抗菌作用，对β-酰胺酶稳定，对肾脱氢肽酶（DHP-1）比美洛培南稳定。静脉点滴150mg，Cax8.8μg/ml，T1/21h，24h尿中排除60％～70％，血清蛋白结合率7％～10.2％。治疗呼吸、尿路、腹腔及妇科领域感染有效率91％，不良反应少，从未发现中枢神经症状。厄他培南：对β-酰胺酶与DHP-1稳定，抗菌谱，抗菌活性与亚胺培南相似，消除半衰期长（3.3～4h），主要经肾排泄（24h排出35％～55％），每日1次给药1g，治疗各种社区重度与混合感染都获得良好

的疗效。

当前此类药研究动向是：（1）寻找抗铜绿假单胞菌活性有所增强的碳青霉烯；（2）寻找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）等革兰阳性耐药菌活性较强的碳青霉烯；（3）改善体动态，探索半衰期有所延长的碳青霉烯；（4）改善安全性；（5）发展口服品种。

3氨基糖苷类抗生素

近年来形成了每日1次的给药方案，其依据为：（1）可以减低耳肾毒性；（2）氨基糖苷类属于浓度依赖抗生素，其杀菌活力及临床疗效与血药浓度呈正相关（在一定围）；（3）氨基糖苷类对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有一定程度的PAE，因而可适当延长给药间期，减少给药次；（4）细菌对于氨基糖苷类有适应性耐药，但一作用是可逆的，经过一段时间后药物的摄入又可恢复；（5）单次较高剂量给药可避免耐药突变株的产生。

针对此类药存在的肾耳毒性和细菌耐药性，近年来通过结构修饰及每日1次的给药方案已明显改善了耐药性和肾耳毒性，目前又研制出抗MRSA的新氨基糖苷—阿贝卡星，该药不易受氨基糖苷钝化酶修饰，对多的氨基糖苷耐药菌有作用，抗革兰阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，特别对MRSA有强的抗菌力，MIC50与MIC90为0.39与1.56mg/L，是一抗MRSA 的氨基糖苷。依替米星抗菌谱与奈替米星相似，抗菌活性优于阿米卡星与奈替米星，对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对MRSA也有较强作用。

4 大环酯类抗生素

近年来开发的新品种有罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、乙酰麦迪霉素、罗他霉素等，在药效学、药动学特性以及不良反应等方面较沿用品种均有所改进。新品种特点是对胃酸的稳定性增加，生物利用度高，血药浓度和组织浓度增高，半衰期延长，每日的给药剂量及给药次数减少，胃肠道等不良反应也明显减轻，临床适应证有所扩大。

当前研究主要动向是继续利用化学与生物学等方法修饰结构，以期改善耐药性并研究开发抗菌以外的应用。（1）泰利霉素：为第一临床应用的酮酯，与核糖体有两个以上结合点，对耐药革兰阳性球菌作用显著增加，对大环酯耐药菌尤其肺炎链球菌有很强作用，对酸稳定，在上下呼吸道组织有较高的药物浓度，T1/210～14h，血清蛋白结合率70%，大部分经肝脏代，尿中排除率约15%，口服生物利用度57%，适用于社区呼吸道感染（800mg/d）。（2）赛霉素：性能与泰利霉素相似，对大环酯敏感与耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌有良好作用，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、斯特菌、葡萄球菌、肺炎支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌与革兰阳性厌氧菌亦有较好作用，对鸟分枝杆菌有中度作用，对MRS、耐万古霉素与红霉素的肠球菌作用较差。T1/23.6～6.7h，血清蛋白结合率90%，预期疗效与泰利霉素相似。

5 四环素类抗生素

由于四环素的广泛应用，近年来细菌对四环素类耐药现象严重，因此限制了本类药物的应用。目前四环素类已不再作为常规细菌感染的选用药物，主要适应证为立克次体病、布氏杆菌病（与其他药物联合）、衣原体感染、支原体感染、霍乱及回归热等。该类药存在的主要问题是细菌耐药性和不良反应严重，多年来，几无进展。为了克服耐药性问题，作了下列探索［3］：（1）天然药物筛选；（2）结构修饰寻找半合成四环素。.

6 糖肽类抗生素

万古霉素、去甲万古霉素与替考拉宁是控制MRSA等革兰阳性菌重症感染“王牌”药物。新糖肽类抗生素［4］：（1）Oritauancin（LY-333328）的T1/2长，AUC比万古霉素大10倍，对耐万古霉素肠球菌（VRE）MRS与耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）有较强活性；（2）雷莫拉宁：能抑制细胞壁肽聚糖合成，但作用位点不同于万古霉素。对需氧性与厌氧性革兰阳性细菌有强大杀菌作用，对耐万古霉素的屎肠球菌也有作用。MIC为0.5～4μg/ml，分子较大，口服吸收不良，有望作外用制剂和治疗胃肠道黏膜表面感染。