8.第17、18章-解热镇痛抗炎药和阿片

β-内啡肽（ β-endorphin）； 亮啡肽（leu- enkephin）； 强啡肽（dynorphin）等，至今已发现有20余
种
总称内源性阿片肽
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体内过程－吗啡
1、口服易吸收，肝脏灭活，生物利用度降低 2、30％与血浆蛋白结合，少量进入中枢 3、部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合 失效
血浆蛋白结合率为84%，t1/2为3.7h。 临床可用于各种原因引起的剧痛和手术的镇静
镇痛。
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18.3 阿片受体拮抗剂
纳洛酮 naloxone ，纳曲酮 naltrexone 竞争性拮抗吗啡对中枢各种亚型阿片受体激动
作用。 应用：
用于阿片类及其它镇痛药的急性中毒 naltrexone用于阿片成瘾维持治疗
吗啡弱比解热镇痛药强 3 强大的中枢性镇咳作用，用于干咳
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18.2 人工合成镇痛药
哌替啶 meperidine, 度冷丁
【药理作用与应用】：
主要激动μ阿片受体 具有类似吗啡的各种中枢作用但均较吗啡弱，
作用时间比吗啡短。成瘾性比吗啡轻。
作为吗啡的替代品 镇痛、麻醉前给药及人工冬眠、心源性哮喘
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呼吸抑制：降低呼吸中枢对CO2的敏感性 急性中毒致死的主要原因
镇咳：抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿 片受体
其它中枢作用： 缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼神 经缩瞳核
兴奋延脑的催吐化学感受区，引起恶心呕吐
促进垂体后叶释放抗利尿激素
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2、心血管系统 1)扩张外周血管→体位性低血压
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〔禁忌证〕
通过胎盘、乳汁 影响胎儿、哺乳儿，对抗 催产素作用。
禁用于支气管哮喘、肺源性心脏病、颅脑外伤、 肝功能严重低下者。
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可待因 (甲基吗啡)codeine
特点： 1 可待因在阿片中含量为5％，在体内脱甲基
后转变为吗啡 2 镇痛，脱甲基后转变为吗啡，但镇痛作用比
2 increasing pain 1
3 opioid for moderate to severe pain nonopioid adjuvant
opioid for mild to moderate pain
nonopioid adjuvant
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nonopioid
adjuvant
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中国市场上常见的镇痛药分级
镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效 价强度为吗啡的1/2，且抑制作用不随剂量增 加而增强。
本药无明显欣快感和成瘾性，但对吗啡成瘾者 本药有催瘾作用。
临床用于轻至中度的慢性疼痛患者，为非限制
性镇痛药。
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芬太尼 Fentanyl
镇痛作用较强，其效价强度约为morphine的80 倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，大 剂量导致肌肉僵直。
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药理作用及应用： 1.抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱 2.较大剂量促进尿酸的排出，治疗急性痛风
不良反应：多，毒性大，不宜大量长期用药
1 胃肠道反应
2 水钠潴留
3 过敏反应
4 其他
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其他有机酸类-布洛芬（Ibuprofeen）
特点：
1 .口服吸收快，完全，血浆蛋白结合率高99％
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吡唑酮类
保泰松（Phenylbutazone） 羟基保泰松（羟布宗）（oxyphenbutazone） 羟基保泰松为保泰松的活性代谢产物
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体内过程: 1 .口服吸收 2 .血浆蛋白结合率98％ 与双香豆素竞争血浆
蛋白结合位点 3 .可穿过滑膜在关节腔内浓集
4 .肝代谢，有肝药酶诱导作用 5 .消除慢
输尿管收缩→诱发肾绞痛
支气管平滑肌收缩→诱发哮喘
膀胱括约肌张力↑→尿潴留
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临床应用－吗啡
1、镇痛 ① 急性锐痛
② 心梗引起的心绞痛 ③ 内脏绞痛＋解痉药 2、心源性哮喘
左心衰急性肺水肿肺换气功能 CO2潴留呼吸困难 吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周
阻力回心血量心脏功能 抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性症状缓解
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【体内过程】
吸收：口服迅速，迅速水解为水杨酸
分布：以水杨酸盐分布至全身，能透过关节腔， 血脑屏障和胎盘等。
代谢：肝药酶，能力有限，注意浓度监控
一级
零级
中毒
排泄：尿排
pH升高，促进排泄
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【临床应用】 各种慢性钝痛和发热（复方制剂） 急性风湿热 首选 类风湿性关节炎 首选 防止血栓形成(75-100mg/d)
药物合用可增强其作用。
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苯胺类
对乙酰氨基酚（Acetaminophen） --又名，扑热息痛（paracetamol）
作用特点： 1.口服易吸收 2.肝代谢
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பைடு நூலகம்17
3 .解热镇痛作用较强而抗风湿作用较弱 作用机制：对中枢的PG合成抑制作用强，对 外周的PG作用弱
4 .不良反应少，对胃无刺激性 5 .长期应用产生肝肾毒性
等
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美沙酮 Methadone
反复使用有一定蓄积性，经肝脏代谢并从肾脏排 泄好。
镇痛效价强度与吗啡相当，有镇咳、呼吸抑制作 用。
欣快作用不如吗啡，本药的成瘾性产生较慢，程 度较轻。
临床可用于各种剧痛，亦用于吗啡和海洛因的脱 毒治疗。
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喷他佐辛 Pentazocine
苯丙吗啡烷类衍生物，为κ受体激动药和μ受 体弱拮抗药和部分激动剂。仅左旋体有效，临 床应用消旋体。
2 .可透过滑膜腔，可透过胎盘
3 .较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，作用 似阿司匹林
4 .治疗风湿性及类风湿性关节炎和一般解热镇 痛
5 .不良反应轻， 胃肠道反应轻
6. 阿司匹林和布洛芬合用可能会影响阿司匹林
的心血管保护作用，可以通过调整服药时间加以
避免
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吡罗昔康 Piroxicam（炎痛喜康） 美罗昔康 Meloxicam 特点：
缺血性心脏病（冠心病、心梗） 其他：一过性脑缺血发作；
血管成型术及旁路移植术等
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【不良反应】 1.胃肠道反应：
a 直接刺激胃粘膜； b 影响PG的合成
PG 对胃粘膜的保护作用 ① 维持胃粘膜足够的血流 ② 促进胃十二指肠粘液分泌，抑制胃酸分泌 ③ 加强胃粘膜的屏障作用 ④ 促进胃粘膜的修复
敏（“阿司匹林哮喘”） 仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者
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选择性COX2抑制药
萘丁美酮 Nabumetone 选择性COX-2抑制剂 抗炎作用强，副作用小
塞来昔布 罗非昔布
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常用退烧药
布洛芬（美林、芬必得、托恩、恬倩）
阿司匹林（别名有：乙酰水扬酸、醋柳酸、巴米尔、威 诺匹林、心湿林、爱茜灵、阿辛、施泰乐、力爽、东青 等）
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18.1 阿片生物碱类
吗啡 Morphine 镇痛作用机制：
药物与不同脑区的阿片受体结合，形成突触前抑制
m: 与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关
脑内阿片受体 opioid receptor
k：与镇痛、缩瞳、镇静有关 d：与精神活动有关
s：与致幻作用有关
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正常机体内存在有内源性的阿片受体的激动剂， 包括
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7
不良反应
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8
2.皮肤反应 3.肾的副作用
“镇痛剂肾病” 4.其他不良反应
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非选择性环 氧酶抑制药
水杨酸类 苯胺类 吲哚衍生物
阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛
选择性COX2抑制药 罗非昔布、塞来昔布、萘丁美酮
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17.2 常用药物-水杨酸类
乙酰水杨酸—阿司匹林（aspirin）
1.对PG合成酶有强大的抑制作用，效力似吲 哚美辛，美罗昔康对Cox－2 有选择性作用， 但易耐受
2.吸收慢，有肝肠循环
3.血浆蛋白结合率 99％
4.适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎
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吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 最强的PG合成酶抑制剂之一 解热镇痛、抗炎抗风湿作用显著 不良反应多：胃肠道、中枢、造血系统、过
第一阶梯 轻度镇痛药： 非甾体类药物为主
阿斯匹林制剂 意施丁(消炎痛控释片) 优妥 (阿西美辛） 泰诺(对乙酰氨基酚为主) 百服宁(对乙酰氨基酚为主) 必理通(对乙酰氨基酚) 幸福止痛素(对乙酰氨基酚为主) 散利痛 (对乙酰氨基酚+咖啡因等) 芬必得 (布洛芬) 扶他林 ( 双氯芬酸钠 ) 凯扶兰（双氯芬酸钾） 奇诺力(舒林酸) 美舒宁 ( 尼美舒利 ) 莫比可(美洛昔康) 瑞力芬（萘丁美酮） Celecoxib (西乐葆) 万络
第17章 解热镇痛抗炎药 李慧
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1
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2
COX-1与COX-2的比较
生成 功能
固有的
COX-1
生理学：
保护胃肠 调节血小板聚集（TXA2） 调节外周血管阻力（PGI2）
COX-2
需经诱导
生理学：妊娠时，PG生 成增加
病理学：生成蛋白酶、 PG及其他致炎介质，引 起炎症
调节肾血流量分布（PGI、PGE）
乙酰氨基酚（别名有：扑热息痛、泰诺、泰诺林、对乙 酰氨基酚、百服宁、斯耐普-FR、必理通、醋氨酚、爱儿 星、爱森、安加热、一粒精、达宁、静迪、帝安达、雅 司达、宜利少等）
吲哚美辛（别名有：消炎痛、艾狄多斯、运动派士、迪 克施、久保新、美达辛、意施丁等）
保泰松（别名有：布他酮、布他唑拉丁、苯丁唑啉等）
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镇痛药物的选择
脏器平滑肌绞痛－抗胆碱药， 血管痉挛引起的心绞痛－扩张血管药， 炎症发烧慢性钝痛－非甾体类抗炎药， 剧痛,锐痛－强镇痛药,麻醉性镇痛药 抗抑郁药－在非抑郁症时有镇痛作用 卡马西平－抗癫痫药，治疗三叉神经痛 麦角胺－治疗偏头痛
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WHO镇痛治疗指南强调，医师应遵循口服、按时、 按三阶梯这3个原则给患者用药。
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3、止泻 严重单纯性腹泻 4、止咳 5、复合麻醉
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不良反应－吗啡
1.治疗剂量 眩晕、恶心呕吐，尿潴留等。 2.耐受性 3.身体依赖性 戒断症状 4.精神依赖性 成瘾 5.过量致急性中毒 呼吸减慢（2～3/次），瞳孔小
如针尖状，昏迷，BP下降，呼吸抑制→死亡。 对抗剂－纳洛酮
2.凝血障碍： 3.水杨酸反应：
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4.过敏反应：
“阿司匹林哮喘”肾上腺素治疗无效； ①PG合成↓②白三烯及其脂氧化酶代谢物↑
5.瑞氏综合症(Reye’s syndrome)
在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生，表
现为严重肝功障碍和脑病，少见但可致死。
注意：血浆蛋白结合率高，与其它血浆蛋白结合率高的
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5
组织损伤 炎症
释放
× PG
NSAID
致痛 痛觉增敏
痛觉感受器 痛觉
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6
3.抗炎和抗风湿作用： 抑制炎症时PG的合成，缓解炎症 用于风湿性和类风湿性关节炎的症状控制
➢ 药理学特点：
1、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功 能等 2、不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后 可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等 3、不是病因性治疗药
部分形成吗啡－6－单葡萄糖醛酸甙 活性加 强，T1/2延长 4、代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘
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药理作用－吗啡
1、对中枢神经系统的作用 • 镇痛、镇静、欣快
①镇痛作用强大，范围广 对慢性钝痛的效力强 于间断性锐痛； ②不影响意识即其他感觉； ③有明显的镇静和欣快感，消除焦虑、紧张等情 绪，对疼痛的耐受力↑； ④易诱导入睡，且易唤醒。
【药理作用】 1.解热镇痛、抗炎抗风湿
解热: 感冒发热 镇痛: 用于慢性钝痛 抗炎和抗风湿: 治疗类风湿性关节炎首选
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2.抑制血小板聚集 抑制TXA2的合成，抑制血小板的聚集
应用： 40－80 mg / day 防治血栓形成 300 mg / day 抑制PG合成酶影响PGI2的合成
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共同作用机制
共同作用基础： 抑制COX ，抑制前列腺素的生物合成
药理作用： 1.解热作用： 降低发热病人的体温，但对正常人的体温无影响
对症不对因，勿盲目用药
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2.镇痛作用 ：
特点：①镇痛作用的部位在外周
② 抑制损伤局部PG合成
③中等程度镇痛，慢性钝痛疗效 好
④镇痛不产生欣快感，无成瘾性
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第18章 阿片类镇痛药及其拮抗剂
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阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物， 含有生物碱20余种。
化学结构上分：
菲类：吗啡、可待因
镇痛、镇咳
异喹啉类 ：罂粟碱 血管
松弛平滑肌，扩
阿片类药物按来源分：
天然阿片碱： 吗啡、可待因
人工合成镇痛药： 哌替啶、美沙酮
①作用于孤束核受体使外周交感张力↓； ② 促进组胺释放。 2)脑血管扩张→脑压↑ CO2潴留继发引起。
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3、兴奋平滑肌
胃肠道：止泻和致便秘
①提高胃肠平滑肌张力→推进性蠕动减慢，
括约肌张力↑→肠内容物停留时间↑
②抑制消化液分泌→食物消化慢
③抑制中枢→便意迟钝
便秘
奥狄氏括约肌收缩，胆内压↑诱发胆绞痛