脑胶质瘤化疗进展(汪森明教授)

70
P<0.001
60
50 40
30
20
单纯放疗
10
0 0
6
12
18
24
30
36
42
无进展生存期（月）
Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987
EORTC-NCIC 试验:安全性
胃肠道反应：恶心、呕吐（轻中度，自限性） 血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症 替莫唑胺同步化放疗期间3-4度血液学毒性：7% 替莫唑胺同步化放疗并未增加严重感染、疲劳等毒性
复发的恶性胶质瘤化疗
• TMZ 同步放疗，TMZ单药5/28化疗后复发的患者：
James R. Optimizing the use of alkylators in neuro-oncology 2011 ASCO Education Book
低剂量替莫唑胺持续方案治疗复发的胶质瘤
1.替莫唑胺120mg d 1-7, d 15-21, q28天 2.替莫唑胺80mg d 1-21, q28天 3.替莫唑胺50mg 连续给药
通过MGMT指导选择化疗方案，可以明显提高近期化疗疗效，毒副反应 耐受性好（IV级证据）[2]
检测方法：MGMT蛋白的免疫组化检测 MGMT启动子的甲基化PCR检查
1.Hegi ME, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003. 2.张俊平，等.中华神经外科杂志.2007;23:96-98.
dR
鸟嘌呤
(N Engl J Med 2000; 343:1350-4.)
NH2
NH HS CH2 CH
CO COOH
修复
MGMT
CH3
NH2
NH S CH2 CH
CO
COOH
• 失活不可逆转 • 降解
MGMT：预后及预测标志物
MGMT启动子甲基化的患者，其中位生存时间明显长于无启动子甲基化 的患者（Ⅰ级证据） [1]
MGMT 启动子甲基化具有预后参考意义
总生存率
未甲基化 甲基化
100
中位 OS, 月: 12.2
18.2
90
80
HR [95% CI]: 0.45 [0.32‐0.61]
70
对数秩检验: p <0.0001
60
死亡风险下降55%
50
源自文库
甲基化, N = 92 (45%)
40
30 未甲基化 20 N = 114 (55%)
恶性脑胶质瘤化疗进展
南方医科大学珠江医院肿瘤科 汪森明
脑胶质瘤特点
发病率高：占颅内肿瘤32.26－60.96％，平均 44.69％
预后差：多形胶质母细胞瘤2年及5年生存率仅 为6％和1％。
目前仍未有令人满意的统一，规范治疗方法。
.
胶质瘤的分级
级别 I/II
肿瘤类型
占胶质瘤百分比
分化良好的（低级 15 ~ 20
无
进
展
生
存 率 （
中位PFS:24周 6个月无进展生率:43.8%
）
n=64
%
无进展生存期（周）
Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.
研究结论
• 在复发性恶性胶质瘤患者中，低剂量替莫唑胺持续方案 （d 1-7, d 15-21,q28天）是一种可行、安全和有效的治疗 方法
内容
恶性脑胶质瘤化疗 脑胶质瘤化疗与生物标志物 胶质瘤分子靶向治疗
MGMT（ O6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）
MGMT 基因 • 位点CHR 10q26 • 内含DNA修复酶 • 去除鸟嘌呤 O6 位的甲基 • 与烷化剂治疗耐药相关
CH3
O
N
N
N N NH2
dR
O6‐甲基鸟嘌呤
O
N NH N N NH2
恶性胶质瘤传统的综合治疗模式
内容
恶性脑胶质瘤化疗 脑胶质瘤化疗与生物标志物 胶质瘤分子靶向治疗
内容
恶性脑胶质瘤化疗 脑胶质瘤化疗与生物标志物 胶质瘤分子靶向治疗
美国FDA批准用于恶性胶质瘤的化疗药物：
亚硝脲类药物 、替莫唑胺
化疗 高级别胶质瘤化疗的荟萃分析
化疗产生的生存期效益较小
1.0 0.9 0.8 生 0.7 存 0.6 率 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
James R. Optimizing the use of alkylators in neuro-oncology 2011 ASCO Education Book
研究设计
90例复发性胶质瘤患者入组（其中包括9例低级别胶质瘤， 64例GBM，9例AA，2例AO）
TMZ 150mg/m2/d , d 1-7, d 15-21,q28天 ×12个周期
年龄 18 ~ 70 岁
组织学证实 GBM
多中心、对照
随机
WHO 体能状态 < 2
无立体定向或近距（n=573） 离放疗
替莫唑胺 同步放化 疗
巩固化疗
0
6 10 14 18 22 26 30 周
总生存 无进展生存
安全性 生活质量
单用放疗
替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共6周；随后150 ~ 200 mg/m2，第1 ~ 5天，每28天重复
0
风险患者例数
放疗+化疗 放疗
1698 1306
N=3004
事件
放疗+化疗 1484
放疗
1175
总数
1698 1306
1
2
3
4
5
自随机化时间（年）
720 295 149 96 68
456 155
86
45 28
以往主要以亚硝脲类药物化疗为主的临床III期研究 中，均没有证实化疗可以延长恶性胶质瘤病人的生存。
Stewart LA. Lancet. 2002;359:1011–1018.
新型烷化剂-替莫唑胺应用 ： 改变对胶质瘤化疗无效看法
通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞凋亡 口服方便，生物利用度接近100% 有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶 无蓄积性毒性 耐受性良好，不良反应可预测
新型烷化剂-替莫唑胺应用 ： 改变对胶质瘤化疗无效看法
近年来国际上的大组随机对照研究（RCT）显示辅助的化疗能增加病人的生 存时间[1]
国内学者也认为恶性胶质瘤患者在手术后同步放化疗组生存率明显优于单纯 放疗组[2]
化疗在恶性胶质瘤治疗中的作用目前越来越被重视. [3.]
恶性脑胶质瘤的化疗重新受到医学界的重视!
10
0
months
0
5 10 15 20 25 30 35 40
1.Stupp R, et al. N Engl J Med 2005;352:987-96. 2.翟小明, 等.中华放射医学与防护杂志 2007;27:152-154. 3.Wen PY, et al. N Engl J Med 2008;359:492-507.
新诊断多形性胶质母细胞瘤治疗
替莫唑胺（泰道 ®）治疗新诊断GBM
Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987
EORTC-NCIC 试验:研究结论
• 对于新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者，替莫唑胺联合同 步放疗可显著改善无进展生存和总生存
• 随访至5年的结果显示，该治疗方法可为患者带来长期的 生存益处
• 替莫唑胺联合同步放疗的安全性和耐受性良好
别）星形细胞瘤
III
间变性星形细胞瘤 30 ~ 35
IV
多形性胶质母细胞 40 ~ 50
瘤
Chamberlain MC, et al. West J Med. 1998;168:114-120.
组织学分级的重要性
• 脑瘤的病理诊断是决定治疗方法和患者预后的关键因素 [1]
肿瘤类型
低级别少突胶质瘤 低级别星形细胞瘤
替莫唑胺联合放疗组的中位总生存期显著优于放疗单用组
mOS=14.6个月 mOS=12.1个月
TMZ+RT (n=287) RT (n=286)
P<0.0001
总生存率 （%）
患者数
总生存期（年）
TMZ+RT 254 175 76 39
RT
278 144 31 11
23 14 6 630
TMZ=替莫唑胺 RT=放疗
N = 22
TMZ (150-200 mg/m2, d1-5, Q28d)
TMZ (150-200 mg/m2, d1-5, Q28d)
Primary Endpoint: OS
研究结果－ OS
单变量分析 2年OS (%) 中位生存期(月)
多元分析 Hazard Rate
Group 1
N= 21
Group 2
新英格兰医学杂志发表了评论文章，给予了高度评价，称为胶质 瘤化疗的里程碑，开创了胶质瘤化疗的新纪元。恶性脑胶质瘤的 化疗重新受到医学界的重视。
回顾性研究显示： 泰道联合同步放疗具有放疗增敏作用
研究设计
Group 1 RT (60Gy)
N = 21
GBM手术后 n = 43
Group 2 RT (60Gy) + TMZ (75 mg/m2)
N= 22
36
51
15.6
25.5
0.51
P值
＜0.05 0.08
单变量分析 OS －泰道同步放疗组OS显著延长
共识
新诊断的多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）： 放疗同步替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随后给予6个周
期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗（一个I++证据， 一个I-证据）[1,2] 新诊断的间变性胶质瘤（WHO III级）： 放疗联合替莫唑胺（IIB证据）[3,4]
放疗: 每天 30 x 200 cGY，总剂量 60 GY
Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-96
EORTC-NCIC 试验: 总生存率
总生存率 (%)
在整个随访期间，替莫唑胺联合放疗组的总生存 率均显著优于放疗单用组
35
30 27.2%
25
20
16%
1.Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 2. Athanassiou H, et al. J Clin Oncol. 2005;23(10):2372-7. 3. Wen PY, et al.N Engl J Med. 2008;359:492-507. 4.NCCN CENTRAL NERVOUS SYSTEM CANCERS 2008
中位生存期 （年）
4 ~ 10 [2] 5 [3]
间变性少突胶质瘤 间变性星形细胞瘤 多形性胶质母细胞瘤
3 ~ 4 [2] 3 [3] <1 [1]
1Bruce J. Available at: http://www.emedicine.com. 2Hariharan S. Available at: http://www.emedicine.com. 3DeAngelis LM. N Engl J Med. 2001;344:114-123.
复发多形性胶质母细胞瘤治疗
复发的恶性胶质瘤化疗
• 既往未接受过化疗的患者： 多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）： 放疗同步替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随后给予6个周期的替莫唑 胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗 间变性胶质瘤（WHO III级）： 放疗联合替莫唑胺或亚硝脲类化疗药物 (PCV或ACNU方案)
Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.
EORTC-NCIC 试验: 无进展生存曲线
无进展生存率 (%)
替莫唑胺联合放疗组的中位无进展生存期
显著优于放疗单用组
100
90
TMZ+RT(n=287) mPFS= 6.9个月
80
RT(n=286)
mPFS=5.0个月
主要研究终点: GBM患者的6个月无进展生存率、 总体人群的毒性
Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.
替莫唑胺120mg d 1-7, d 15-21,q28 研究结果:GBM患者的6个月无进展生存
64名GBM患者的6个月无进展生存率达43.8%，优于 TMZ注册临床试验的6个月无进展生存率（21%）
15
10.9%
12.1%
10
5
4.4%
3%
0
2年
3年
4年
9.8% 1.9%
5年
P＜0.0001 TMZ+RT(n=287) RT(n=286)
TMZ=替莫唑胺 RT=放疗
Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.
EORTC-NCIC 试验: 总生存曲线
多形性胶质母细胞瘤的同步化放疗与巩固化疗
R Stupp, WP Mason, MJ van den Bent, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996.
Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.
EORTC-NCIC 试验:试验设计