抗生素治疗的策略及其在肺部感染
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抗生素治疗的策略及其在肺 部感染中的应用
合理把握细菌、抗生素、有机体的关系
机体
抗生素
病原微生物
▪ 1940年青霉素用于临床,开创了感染性疾病 治疗的新纪元。但是,临床中存在不少滥用抗生 素的情况,使得很多细菌/微生物就对抗生素已产 生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药。
滥用抗生素的方式
▪ 对病原体或感染无效或疗效不强的药物 ▪ 剂量不足或过大 ▪ 用于无细菌并发症的病毒感染 ▪ 给药时间或途径不当 ▪ 感染已控制仍用 ▪ 过分依赖抗菌素而忽视机体或其它, 如外科引流、
Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42–S50
▪ -内酰胺类抗生素要充分发挥作用,就要使 T>MIC最大化？关于如何使T>MIC最大化, 临床医生很容易想到的一个是选择更高的
剂量、一个是增加给药频率、再一个就是
把输药的时间延长。前两种方式都不是最 有效,最可行的，并且更好的一种方法就是 所谓的连续静脉给药，；还有一种方法就
▪ G+球菌 ▪ MRSA（耐甲氧西林的金黄葡萄球菌）
▪ MRSE（耐甲氧西林的表皮葡萄球菌）
▪ VRE（耐万古霉素的肠球菌） ▪ G-杆菌
▪ 非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦 芽窄食单胞菌、黄杆菌、其他假单胞菌属等）
▪ ESBL（大肠艾希菌、肺炎克雷伯杆菌） ▪ AmpC（阴沟肠杆菌）
小结
素
▪ 的影响。PK提供了抗生素及其代谢物在体内的量或浓度 ▪ (血清、体液、组织浓度等)随时间变化的规律和药代动力学 ▪ 参数,较单纯的体外抗菌活性更加准确和完善,并据此指导 ▪ 抗生素在肺部感染中有效而合理的给药,协助制定抗生素的 ▪ 给药种类、给药途径、给药间隔等以最好的发挥其抗感染
疗
▪ 效。
▪ 在肺部感染中抗生素只有在达到感染部位后才能有效 ▪ 地杀灭细菌,而机体存在血-支气管肺泡屏障,许多药物方 ▪ 面的因素(如抗生素的脂溶性、PK常数、分子量、蛋白结合率 ▪ 等)和机体方面的因素[如呼吸道分泌物的多少和成分,对抗 ▪ 生素的结合和(或)灭活能力等]都影响着抗生素在支气管分 ▪ 泌物中的浓度,后者常用以代表局部支气管肺组织中的抗生 ▪ 素浓度。例如青霉素类抗生素在支气管分泌物中的浓度仅 ▪ 为血清浓度的2%~5%,头孢菌素类为9%~25%,较青霉 ▪ 素类透过血-支气管肺泡屏障的能力稍好,故青霉素类抗生 ▪ 素主要因其对常见的肺部感染细菌敏感而选用,而头孢菌素 ▪ 除其抗菌活性高外,在呼吸道的局部浓度亦足以治疗大多数 ▪ 细菌所致的肺部感染。大多数氨基糖苷类在支气管分泌物 ▪ 中的浓度可达血清浓度的30%左右,但此种局部浓度对多 ▪ 数肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌来说仍低于MIC,故临床上 ▪ 较少单独应用。氟喹诺酮类抗生素大多数穿透力很好,在肺 ▪ 组织中可达到有效的血药浓度。
是并不改变每天用药的剂量，而是把给药 的时间延长。
▪ 药物代谢动力学(简称药动学或PK)和药效学(PD)是临 ▪ 床药理学研究的两个主要方面。PD主要研究机体对药物的 ▪ 药理和毒理反应,PK主要研究机体处置药物的过程,主要涉 ▪ 及药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄四个环节。 ▪ 既往在抗生素的应用方面主要以最低抑菌浓度(MIC)或 ▪ 最低杀菌浓度(MBC)作为选药的标准,但这些参数只能说明 ▪ 药物体外抗菌活性的高低,而事实上抗生素在呼吸道感染中 ▪ 的临床疗效还受到血药浓度、感染局部组织药物浓度等因
抗生素治疗的策略
▪ 1 遵循药代学药效学的基本原理
▪ 2 经验治疗规范化 升阶梯治疗 降阶梯治疗
▪ 3 序贯治疗 ▪ 4 抗生素限制应用或轮换应用 ▪ 5 局部抗生素的使用
1.遵循药代学药效学的基本原理:
▪ 抗菌药物的分布与感染组织中抗菌药物在 机体内的发挥必须使药物达到一定的浓度, 并能与病原菌充分接触一定时间。因此要 遵循药代学药效学的基本原理。
抗菌素的时间依赖和剂量依赖
时间依赖
剂量依赖
β-内酰胺类
氨基甙类
万古霉素
喹诺酮类
氯霉素
▪ 时间依赖性抗菌素剂量的选择上应能使血药 浓度维持在一低水平,但应超出MIC，可持续 给药或间歇给药
▪ 剂量性依赖抗菌素一次给予大的剂量可获得 合乎需要的高血药浓度:如氨基甙类抗生素
优化 -内酰胺类治疗: 最大化% T>MIC
Maximizing T>MIC
▪ 达到最佳疗效要求
提高剂量
T>MIC
增加给药频率
增加点滴时间 u 连续静脉点滴
▪ 60–70%－头孢菌素类 ▪ 50% －青霉素类 ▪ 40%－碳青霉烯类
– 先给与负荷量,然后再把剩余的量应用静脉泵连 续输入
u 延长点滴时间
– 同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体， 但是点滴时间由0.5h延长至3h
▪ 除了MIC、MBC和血清/组织浓度外,抗生素的体内抗菌 ▪ 效果和疗效还和抗生素不同的杀菌类型有关,这主要决定临 ▪ 床给药的剂量和间隔时间。浓度依赖性抗生素其杀菌作用 ▪ 取决于峰浓度(Cmax)与MIC的比值,或药时曲线下面积 ▪ (AUC0~24 h)与MIC的比值,而与作用时间关系不密切,前者 ▪ 包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素、糖肽类,后者包括氨 ▪ 基糖苷类、氟喹诺酮类和阿奇霉素。故这类药物一般可以通 ▪ 过提高最大药物浓度(不能超过最低毒性剂量)和减少分次 ▪ 给药次数来提高临床疗效,如氨基糖苷类主张一天一次给 ▪ 药,氟喹诺酮类一天1~2次给药。时间依赖性抗生素其杀 ▪ 菌作用与抗生素同细菌接触时间密切相关,而与Cmax关系较 ▪ ·1362·Guangdong Medical Journal Dec. 2004, Vol. 25, No. 12小,
ESBL和AmpC是ICU重症感染致病菌耐药的重 要原因
三代头胞大量使用是导致G-菌出现ESBL和 AmpC 的 主要原因,有文献报道指出,三代头孢 使用3-18天后就可选择出高产AmpC霉肠杆菌 耐药菌
ESBL和AmpC使ICU重症感染患者的病死率明 显增加, ESBL组死亡率(40%)明显高于无 ESBL组(18%）,产AmpC霉肠杆菌属感染患者 死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
清创 ▪ 产生耐药或多重感染未改用他药 ▪ 无指征预防用药
源自文库
细菌耐药--全球性难题
MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRSA PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 VRE 耐万古霉素的肠球菌 ESBL 产生超广谱β-Lac酶的KPN和Eco AmpC 持续高产AmpC酶的阴沟肠杆菌和弗
劳地枸橼酸杆菌等 Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌
碳青霉烯类抗生素、酶抑制剂制剂等敏感性较 高
铜绿假单胞菌建议治疗方案－联合用药
选用药物
联合药物
碳青霉烯类
氨基糖甙类
头孢类(他哌四特) 喹喏酮类
亚胺培南与阿米卡星联用,耐药率降至7％ 亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10％
『1994～2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁』 中华医学杂志 2003,83，5；385－340
合理把握细菌、抗生素、有机体的关系
机体
抗生素
病原微生物
▪ 1940年青霉素用于临床,开创了感染性疾病 治疗的新纪元。但是,临床中存在不少滥用抗生 素的情况,使得很多细菌/微生物就对抗生素已产 生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药。
滥用抗生素的方式
▪ 对病原体或感染无效或疗效不强的药物 ▪ 剂量不足或过大 ▪ 用于无细菌并发症的病毒感染 ▪ 给药时间或途径不当 ▪ 感染已控制仍用 ▪ 过分依赖抗菌素而忽视机体或其它, 如外科引流、
Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42–S50
▪ -内酰胺类抗生素要充分发挥作用,就要使 T>MIC最大化？关于如何使T>MIC最大化, 临床医生很容易想到的一个是选择更高的
剂量、一个是增加给药频率、再一个就是
把输药的时间延长。前两种方式都不是最 有效,最可行的，并且更好的一种方法就是 所谓的连续静脉给药，；还有一种方法就
▪ G+球菌 ▪ MRSA（耐甲氧西林的金黄葡萄球菌）
▪ MRSE（耐甲氧西林的表皮葡萄球菌）
▪ VRE（耐万古霉素的肠球菌） ▪ G-杆菌
▪ 非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦 芽窄食单胞菌、黄杆菌、其他假单胞菌属等）
▪ ESBL（大肠艾希菌、肺炎克雷伯杆菌） ▪ AmpC（阴沟肠杆菌）
小结
素
▪ 的影响。PK提供了抗生素及其代谢物在体内的量或浓度 ▪ (血清、体液、组织浓度等)随时间变化的规律和药代动力学 ▪ 参数,较单纯的体外抗菌活性更加准确和完善,并据此指导 ▪ 抗生素在肺部感染中有效而合理的给药,协助制定抗生素的 ▪ 给药种类、给药途径、给药间隔等以最好的发挥其抗感染
疗
▪ 效。
▪ 在肺部感染中抗生素只有在达到感染部位后才能有效 ▪ 地杀灭细菌,而机体存在血-支气管肺泡屏障,许多药物方 ▪ 面的因素(如抗生素的脂溶性、PK常数、分子量、蛋白结合率 ▪ 等)和机体方面的因素[如呼吸道分泌物的多少和成分,对抗 ▪ 生素的结合和(或)灭活能力等]都影响着抗生素在支气管分 ▪ 泌物中的浓度,后者常用以代表局部支气管肺组织中的抗生 ▪ 素浓度。例如青霉素类抗生素在支气管分泌物中的浓度仅 ▪ 为血清浓度的2%~5%,头孢菌素类为9%~25%,较青霉 ▪ 素类透过血-支气管肺泡屏障的能力稍好,故青霉素类抗生 ▪ 素主要因其对常见的肺部感染细菌敏感而选用,而头孢菌素 ▪ 除其抗菌活性高外,在呼吸道的局部浓度亦足以治疗大多数 ▪ 细菌所致的肺部感染。大多数氨基糖苷类在支气管分泌物 ▪ 中的浓度可达血清浓度的30%左右,但此种局部浓度对多 ▪ 数肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌来说仍低于MIC,故临床上 ▪ 较少单独应用。氟喹诺酮类抗生素大多数穿透力很好,在肺 ▪ 组织中可达到有效的血药浓度。
是并不改变每天用药的剂量，而是把给药 的时间延长。
▪ 药物代谢动力学(简称药动学或PK)和药效学(PD)是临 ▪ 床药理学研究的两个主要方面。PD主要研究机体对药物的 ▪ 药理和毒理反应,PK主要研究机体处置药物的过程,主要涉 ▪ 及药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄四个环节。 ▪ 既往在抗生素的应用方面主要以最低抑菌浓度(MIC)或 ▪ 最低杀菌浓度(MBC)作为选药的标准,但这些参数只能说明 ▪ 药物体外抗菌活性的高低,而事实上抗生素在呼吸道感染中 ▪ 的临床疗效还受到血药浓度、感染局部组织药物浓度等因
抗生素治疗的策略
▪ 1 遵循药代学药效学的基本原理
▪ 2 经验治疗规范化 升阶梯治疗 降阶梯治疗
▪ 3 序贯治疗 ▪ 4 抗生素限制应用或轮换应用 ▪ 5 局部抗生素的使用
1.遵循药代学药效学的基本原理:
▪ 抗菌药物的分布与感染组织中抗菌药物在 机体内的发挥必须使药物达到一定的浓度, 并能与病原菌充分接触一定时间。因此要 遵循药代学药效学的基本原理。
抗菌素的时间依赖和剂量依赖
时间依赖
剂量依赖
β-内酰胺类
氨基甙类
万古霉素
喹诺酮类
氯霉素
▪ 时间依赖性抗菌素剂量的选择上应能使血药 浓度维持在一低水平,但应超出MIC，可持续 给药或间歇给药
▪ 剂量性依赖抗菌素一次给予大的剂量可获得 合乎需要的高血药浓度:如氨基甙类抗生素
优化 -内酰胺类治疗: 最大化% T>MIC
Maximizing T>MIC
▪ 达到最佳疗效要求
提高剂量
T>MIC
增加给药频率
增加点滴时间 u 连续静脉点滴
▪ 60–70%－头孢菌素类 ▪ 50% －青霉素类 ▪ 40%－碳青霉烯类
– 先给与负荷量,然后再把剩余的量应用静脉泵连 续输入
u 延长点滴时间
– 同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体， 但是点滴时间由0.5h延长至3h
▪ 除了MIC、MBC和血清/组织浓度外,抗生素的体内抗菌 ▪ 效果和疗效还和抗生素不同的杀菌类型有关,这主要决定临 ▪ 床给药的剂量和间隔时间。浓度依赖性抗生素其杀菌作用 ▪ 取决于峰浓度(Cmax)与MIC的比值,或药时曲线下面积 ▪ (AUC0~24 h)与MIC的比值,而与作用时间关系不密切,前者 ▪ 包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素、糖肽类,后者包括氨 ▪ 基糖苷类、氟喹诺酮类和阿奇霉素。故这类药物一般可以通 ▪ 过提高最大药物浓度(不能超过最低毒性剂量)和减少分次 ▪ 给药次数来提高临床疗效,如氨基糖苷类主张一天一次给 ▪ 药,氟喹诺酮类一天1~2次给药。时间依赖性抗生素其杀 ▪ 菌作用与抗生素同细菌接触时间密切相关,而与Cmax关系较 ▪ ·1362·Guangdong Medical Journal Dec. 2004, Vol. 25, No. 12小,
ESBL和AmpC是ICU重症感染致病菌耐药的重 要原因
三代头胞大量使用是导致G-菌出现ESBL和 AmpC 的 主要原因,有文献报道指出,三代头孢 使用3-18天后就可选择出高产AmpC霉肠杆菌 耐药菌
ESBL和AmpC使ICU重症感染患者的病死率明 显增加, ESBL组死亡率(40%)明显高于无 ESBL组(18%）,产AmpC霉肠杆菌属感染患者 死亡率是非耐药菌感染患者的2倍
清创 ▪ 产生耐药或多重感染未改用他药 ▪ 无指征预防用药
源自文库
细菌耐药--全球性难题
MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRSA PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌 VRE 耐万古霉素的肠球菌 ESBL 产生超广谱β-Lac酶的KPN和Eco AmpC 持续高产AmpC酶的阴沟肠杆菌和弗
劳地枸橼酸杆菌等 Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌
碳青霉烯类抗生素、酶抑制剂制剂等敏感性较 高
铜绿假单胞菌建议治疗方案－联合用药
选用药物
联合药物
碳青霉烯类
氨基糖甙类
头孢类(他哌四特) 喹喏酮类
亚胺培南与阿米卡星联用,耐药率降至7％ 亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10％
『1994～2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁』 中华医学杂志 2003,83，5；385－340