卵巢癌的治疗药物综述
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卵巢癌的治疗药物综述
目录
一、卵巢癌居妇科肿瘤死因首位 (2)
二、卵巢癌的药物治疗仍以传统细胞毒类药物为主 (2)
1、卵巢癌化疗药物 (2)
2、常用化疗药介绍 (3)
三、分子靶向药物潜力巨大 (4)
1、卵巢癌靶向治疗研究起步较晚 (4)
2、卵巢癌的分子靶向治疗介绍 (4)
四、国内主要上市企业 (6)
1、益佰制药 (6)
2、恒瑞医药 (6)
一、卵巢癌居妇科肿瘤死因首位
卵巢癌是女性生殖器官常见的三大恶性肿瘤之一,我国每年初次罹患卵巢癌的女性患者超过5万人,发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位,但死亡率却占各类妇科肿瘤的首位,对妇女生命造成严重威胁。2017年美国癌症统计报告显示,卵巢癌的死亡率位居女性常患癌症的第五位,仍居妇科肿瘤死因首位。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)2002-2012年10年统计显示,卵巢癌的死亡率无明显改变,5年生存率仅为45.6%。
近年来,卵巢癌的发病率逐年增加。卵巢癌早期症状隐匿,常在症状出现之前已经出现腹腔转移,60%-70%的患者就诊时已处于晚期。卵巢癌的初始治疗以手术为主,化疗为辅,配合放疗、生物学治疗等。尽管经过初次手术和化疗可达到完全缓解,但多数晚期患者仍会在2-3年复发,并最终衍变为化疗耐药而死亡。正是由于卵巢癌的早期诊断困难、高复发率以及复发性卵巢癌难以治疗等原因,卵巢癌成为妇科肿瘤的一大难题。相对于其他肿瘤的药物治疗方案(包括免疫治疗,靶向药物,化疗药物等),卵巢癌的治疗方案则相对有限,最近二十年都是以化疗为主且存活率有限,创新有效的药物较为缺乏。
二、卵巢癌的药物治疗仍以传统细胞毒类药物为主
1、卵巢癌化疗药物
卵巢癌的药物治疗始于单药烷化剂,其后证明非顺铂联合化疗有效,再后来研制成功了治疗卵巢癌最有效的药物顺铂,并很快被临床广泛应用。20 世纪80年代顺铂联合化疗取代了非顺铂化疗,最终成为晚期癌术后的标准化疗法。1989年新细胞毒药物紫杉醇问世,解决了对顺铂联合化疗耐药肿瘤治疗的棘手问题。紫杉醇具有独特的抗癌机制,并与顺铂、卡铂、多柔比星等无交叉耐药。临床试验表明,紫杉醇用于治疗顺铂化疗中肿瘤进展或6个月内复发的有效率达30%-40%。
20世纪90年代初紫杉醇被广泛用于治疗复发耐药的卵巢癌之后,抗癌新药不断涌现,主要是治疗卵巢癌的二线有效药如拓朴替康、吉西他滨、口服依托泊苷胶囊、多西他滨、多柔比星脂质体、奥沙利铂等,近年来多组临床试验发现这些新药疗效相近,对耐药卵巢癌均属中度有效,有效率为20%左右。目前应用最多的是拓朴替康。拓朴替康是半合成的喜树碱类似物,通过抑制细胞核的拓朴异构酶Ⅰ达到抗肿瘤作用。
《2017 NCCN 卵巢癌临床实践指南(第一版)》指出,卵巢癌首选的治疗方法是手术治
疗,然后是化疗、生物学治疗、激素治疗、放疗等。用于化学治疗的药物主要是细胞毒类药物,在临床应用中,多采用联合用药。对于铂类敏感的卵巢癌多采用卡铂分别与紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、多柔比星脂质体联合,或顺铂与吉西他滨联合用药。对于铂类耐药的卵巢癌患者可采用非铂类的单一用药,包括多西他赛、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇或拓扑替康。晚期卵巢癌术后辅以化疗是目前国内外公认的标准治疗原则,以铂类与紫杉醇联合化疗的标准方案明显提高卵巢癌患者的5年存活率。
2、常用化疗药介绍
表1 卵巢癌常用化疗药物
类别品种适应证代表企业国内生产厂家数
烷化剂(铂类)顺铂
卵巢癌、头颈部癌、宫颈癌、食管及泌
尿系肿瘤等
齐鲁、豪森、南京制药10卡铂
肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌
等
齐鲁、百时美施贵宝6洛铂
乳腺癌、小细胞肺癌、慢性粒细胞白血
病、卵巢癌(四期临床)
益佰制药1
植物提取类紫杉醇卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等
绿叶思科、百时美施贵
宝、扬子江、恒瑞
>10多西他赛乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等
赛诺菲、恒瑞、齐鲁、万
乐、奥赛康
>10拓扑替康小细胞肺癌、卵巢癌奥赛康、汉方3
抗代谢类吉西他滨晚期胰腺癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺
癌
豪森、礼来、誉衡>10
抗生素类多柔比星白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢
癌等
石药集团、辉瑞、海正>10
卵巢癌的药物治疗仍以铂类、植物提取类和抗代谢类等细胞毒类药物为主。2015年,国内抗代谢类、植物药类和烷化剂类药物占肿瘤治疗药物的比超过50%,其中植物提取类占比高达19%。
植物提取类方面,最畅销的两个药物依然是紫杉醇和多西他赛,紫杉醇在思科的紫杉醇脂质体(力扑素)和Abraxis的紫杉醇白蛋白结合型(Abraxane)两个创新剂型品种推动下始终保持增长速度。紫杉醇样本医院销售额达到13.9亿元,同比增长15%,其中力扑素和Abraxane 的销售额合计就达到8.3亿元,同比增长30%。多西他赛尽管样本医院销售额也达到10.3亿元,但市场增长乏力。
抗代谢药物方面,目前畅销药包括培美曲塞、吉西他滨、卡培他滨和替吉奥4个药物。培美曲塞是最畅销的抗代谢药物,样本医院销售额为9.95亿元,同比增长20%。销售额仅
次于培美曲塞的“替吉奥”,是目前增长最快的抗代谢药。替吉奥样本医院销售额达7.07亿元,同比增长21%。吉西他滨样本医院销售额为5.05亿元,原研药“健择”和仿制药“泽菲”占据绝大部分份额。
铂类药物方面,洛铂作为第三代铂类药物,相对于老品种顺铂、卡铂在疗效和毒性方面均具有一定的优势。作为益佰制药独家代理的产品,洛铂竞争格局良好,定价能力较强,已有适应证市场空间数十亿,卵巢癌等适应证已进入四期临床试验。
三、分子靶向药物潜力巨大
1、卵巢癌靶向治疗研究起步较晚
随着肿瘤发病机制研究的逐步深入,分子靶向治疗也不断取得新的进展,该方法针对已明确的致癌位点进行靶向性药物治疗,对肿瘤细胞予以特异性杀伤,最大限度地保护正常组织,从而将不良反应最小化。在各个系统的肿瘤中,已有部分靶向药物成功运用于临床治疗并收获可观的治疗效应,例如伊马替尼用于治疗胃肠道间质瘤,贝伐单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗用药,索拉非尼治疗晚期肝癌,舒尼替尼治疗肾癌等,此外乳腺癌和肺癌亦分别拥有疗效显著的分子靶向药物。相比之下,卵巢癌的分子靶向治疗研究起步较晚,但根据目前已有临床证据显示,分子靶向治疗可能成为卵巢癌治疗的有效手段之一,尤其在耐药性、复发性、晚期卵巢癌患者中,分子靶向治疗突显其治疗优势。根据全球知名调研公司GBI Research发布的研究报告,至2020年亚太地区的卵巢癌治疗市场将达到4.2亿美元,潜在市场空间巨大。
2、卵巢癌的分子靶向治疗介绍
2.1 抗血管生成的药物
血管生成是指在已有的微血管床上芽生出新的毛细血管的过程。肿瘤组织有其特有的复杂的血管生成调节途径,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-VEGF 受体(VEGFR)和血管生成素轴(Ang-Tie2)是其主要的信号转导通路,其在卵巢癌生长、转移以及腹水形成过程中起着重要作用。
肿瘤细胞可通过分泌VEGF诱导血管生成,增加血管通透性,协助肿瘤细胞进入脉管系统。贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)是较早研究发现的VEGF抑制剂。2004年,贝伐单抗通过美国食品和药物管理局(FDA)批准成为首个上市的VEGF抑制剂,并于2010 年