两亲性高分子聚集体在药物载体中的应用

两亲性高分子聚集体在药物载体中的应用尹常晴隋卫平*汪源浩(济南大学化学化工学院济南 250022)摘要由于两亲性高分子独特的自组装性能，近年来在药物载体中的应用研究受到越来越广泛的关注。

本文介绍了两亲性高分子所形成的几种自组装聚集体形式，如聚合物胶束、凝胶、微乳液、囊泡等的特点、制备及在药物载体中的应用。

关键词两亲性高分子药物载体聚合物胶束凝胶囊泡The Application of Amphiphilic Polymer Aggregates as Drug CarrierYin Changqing, Sui Weiping*, Wang Yuanhao(School of Chemistry and Chemical Engineering, Jinan University, Jinan 250022)Abstract As effective drug delivery system, amphiphilic polymers have generated tremendous interest due to their special self-assembling properties. In this paper the properties, preparations and applications of the amphiphilic polymer assembling aggregates such as polymeric micelles, gel, microemulsion, vesicle as drug carriers are introduced.Key words Amphiphilic polymer, Drug carrier, Polymeric micelle, Gel, Vesicle药物载体是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系[1]。

由于各种药物载体释放和靶向系统能够减少药物降解及损失，降低副作用，提高生物利用度，因而对它的研究越来越受到重视。

为了寻找合适的药物载体，人们对各种体系如微球、脂质体、微乳液等进行了研究。

高分子表面活性剂由于其独特的两亲性结构，可以进行自组装，形成各种形式的聚集体，如胶束、微乳液、凝胶、液晶、囊泡等。

这些聚集体具有包载药物分子的能力，同时又对膜有良好的渗透性，成为药物载体的重要研究领域。

本文介绍了两亲性聚合物形成的胶束、微乳液、凝胶、囊泡等作为药物载体的应用。

1 聚合物胶束作为药物载体两亲性高分子在选择性溶剂中发生微相分离，可以形成具有疏溶剂核与溶剂化壳的自组装结构——聚合物胶束[2]。

聚合物胶束是研究得较多的一种非常重要的药物载体，主要用于对疏水难溶药物的增溶作用。

1.1 聚合物胶束的特点聚合物胶束粒径较小，一般不超过100nm，具有纳米材料的特性，是近几年正在发展的一类新型的纳米载体[3]，其载药范围广、结构稳定、具有优良的组织渗透性，体内滞留时间长，能使药物有效地到达靶点。

可形成胶束的聚合物的分子结构可以分为疏水区和亲水区两部分。

与小分子表面活性剂相似，在水溶液中聚合物分子在低浓度时独立存在；当浓度超过临界胶束浓度(cmc)时由于疏水、静电、氢尹常晴女，25岁，硕士生，现从事两亲性高分子研究。

*联系人，E-mail: wpsui@山东省优秀中青年科学家科研奖励基金(02BS108)和山东省自然科学基金(Y2004B13)支持项目2005-08-14收稿，2005-12-22接受键等分子间作用力，疏水区相互吸引缔合在一起，形成胶束。

由于聚合物的cmc比小分子表面活性剂小得多，所以聚合物胶束比小分子胶束稳定得多。

药物在胶束中的具体空间位置取决于其极性与疏水性；而亲水区则形成亲水的外壳，增强了胶束的稳定性。

1.2 聚合物胶束的分类聚合物胶束研究较多的为均聚物和共聚物(嵌段共聚物、无规共聚物)胶束(图1)，其中对嵌段共聚物的研究较为成熟。

构成两亲性嵌段共聚物亲水区的主要是聚乙二醇(PEG)[4,5]或聚氧乙烯(PEO)[5,6]。

聚乙二醇(PEG)是一种无毒、亲水、具有较好生物相容性的聚合物，高度的水合作用和较大的空间位阻可阻止胶束进一步聚集形成二级胶束；溶液中胶束表面的水合PEG的运动可有效阻止蛋白质在胶束表面的吸附。

随PEG分子量或胶束结合数增加，胶束表面PEG的浓度升高，胶束更稳定。

聚甲基丙烯酸也可作为胶束的亲水区，但它的生物性质还不明确，因而应用不多。

疏水区则常常是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸(如聚β-苯甲酰-L-天冬氨酸、聚γ-苄基-L-谷氨酸和聚天冬氨酸等)和聚酯(聚己内酯等)[7]，它们与PEG一起构成各种二嵌段或三嵌段的两性聚合物，可形成各种胶束，扩大了载药范围。

也可用生物降解型高分子材料，如聚乳酸、聚羟基乙酸及其衍生物等作为共聚物的疏水嵌段。

图1嵌段共聚物和无规共聚物胶束示意图[2]Fig.1 Schematic represenration of block and random copolymer micelles[2]接枝共聚物胶束的研究也日益增多，特别是天然高分子经两亲性化改性的衍生物如改性壳聚糖、纤维素衍生物的胶束受到越来越多的关注并取得一定的进展。

壳聚糖是一种有良好生物相容性和可生物降解的天然聚多糖，通过羧甲基化、磺酸化或羟丙基化、乙二醇化得到水溶性的壳聚糖，在此基础上与酰氯、卤代烷及缩水甘油醚进行疏水改性得到两亲性的壳聚糖衍生物[8~10]。

在水溶液中能够发生疏水缔合，其胶束大小与所用壳聚糖的分子量有关。

1.3 聚合物胶束的制备聚合物胶束常采用直接水溶解或透析法来制备。

这主要取决于聚合物在水中的溶解性，水溶性好的聚合物在浓度高于cmc时，常温或高温下可直接溶解于水，形成透明澄清的胶束溶液；水溶性差的聚合物则需先溶于由水与有机溶剂形成的混合溶液中，再透析除去有机溶剂，制成胶束。

在载药聚合物胶束制备过程中，药物的包埋与胶束、药物的性质有关。

由于疏水作用是药物增溶的主要驱动力，因而胶束疏水链增长及药物疏水性增强均会使胶束的载药量上升；但是过长的疏水链会使胶束粒径变大，易被网状内皮系统破坏，降低胶束稳定性。

载药聚合物胶束的制备方法一般有以下几种。

1.3.1物理包埋法这是最常用的方法，包括透析法和油/水-液中干燥法。

前法是将药物与聚合物溶于同一种有机溶剂，再用水透析使有机溶剂完全除去，这种方法的缺点是药物和胶束会发生部分沉淀，影响了药物包入量及载药效率。

后法是将溶于有机溶剂的药物逐滴加入胶束水溶液中，挥发除去有机溶剂使药物进入胶束内核。

1.3.2化学结合法利用药物分子与聚合物的疏水链官能团在一定条件下发生化学反应，将药物共价键合在聚合物上，然后用直接溶解法或透析法制备。

比如Yokoyama等[11]利用阿霉素的氨基与PEG-聚天冬氨酸共聚物的羧基在偶合剂1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)作用下发生缩合反应制得胶束。

1.3.3静电作用法利用药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电力而紧密结合，制得胶束。

此法制作简单，所得胶束稳定，但条件不易满足，使用不多。

1.4 聚合物胶束在药物上的应用聚合物胶束作为药用载体可使难溶药物增溶，且具有靶向作用，能降低药物对正常组织和器官的毒副作用[12]。

早期的研究主要集中于嵌段聚合物，一般是通过透析法将疏水难溶药物包裹进入胶束内核而使溶解度提高。

载药能力受疏水链段影响较大，疏水链段越长含量越高则载药能力越强。

而包封率受到药物与两亲性高分子的比例的影响，一般载药后胶束粒径会比载药前增大，且载药越多粒径增大越多。

近年来对难溶性天然抗癌药物紫杉醇的胶束增溶研究较多。

以前一般采用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇溶解后通过静注给药，然而由于给药后存在严重过敏反应和中性粒细胞减少等毒副作用，使其临床应用受到限制。

为消除毒副反应，提高紫杉醇在水剂中的分散性，可采用靶向给药技术和缓释技术来改善紫杉醇的给药方式和疗效。

综合近几年的研究，将两亲性高分子制成聚合物胶束，并用来增溶和包裹药物以达到增溶和缓释的目的，取得了较好的结果。

图2 PECL111纳米胶束载药前后的透射电镜照片[13]Fig.2 TEM images of PECL111 nano-micelles before and after loading drug[13]董岸杰等[13]采用固相分散法制备的负载紫杉醇的聚乙二醇-b-聚(D, L-乳酸)两亲性嵌段共聚物(PEDLLA)核-壳型纳米囊(PMT)呈核-壳结构球形，粒径为纳米级，PMT随着PEDLLA中疏水链段相对分子质量或载药量的增大而增大。

Huh等[14]合成了聚2-(4-苯氧乙烯)二乙基烟碱(PDENA)-PEG 和聚(D, L-乳酸)-PEG和聚(苯丙酰胺)-PEG三种嵌段聚合物，并分别用透析法制成了胶束，对紫杉醇具有较高的包封率，各自达到37.4(wt)%、27.6(wt)%和14.7(wt)%，其中PDENA-PEG胶束粒径为30～50nm，载药后胶束变大到100～120nm。

Lee等[7]合成了两亲嵌段聚合物胶束聚2-乙基-2-唑啉-聚己内酯，并用透析法对紫杉醇进行包载。

研究表明，聚合物中的疏水链段含量越高所形成的胶束负载紫杉醇的能力越大；载药率随紫杉醇与嵌段聚合物的质量比增大而降低，且胶束的粒径分布比较集中，较小为18.3～23.4nm。

Miwa等[15]合成了月桂基羧甲基壳聚糖(LCC)，通过控制合成过程中月桂基和羧甲基的取代度来控制其HLB值，制成了粒径小于100nm的胶束并用于疏水药物Taxol(紫杉醇)的增溶。

实验表明，增溶在胶束中的药物浓度可达2.3mg/mL，是其饱和溶液浓度的1000倍；且胶束增溶能力与亲水基疏水基的取代度及疏水链长度有关，其他条件不变疏水链越长增溶能力越强。

张灿等[10]将壳聚糖进行两亲改性得到辛烷基磺酸基壳聚糖并用透析法制成了负载紫杉醇的胶束，紫杉醇的溶解度由原来的1µg/mL增大到2.1mg/mL。

另外其它一些疏水难溶药物或是本身溶解较好但毒副作用较大的药物如阿霉素等也可以选用聚合物胶束来作载体，一方面降低药物的毒副作用，另一方面可以起到控释缓释的作用。

Kwon等[5]制成了抗癌药物阿霉素的聚氧乙烯-天冬氨酸酯的聚合物胶束，并在患有胸腺癌的小白鼠身上作了对比试验。

结果表明，包埋在胶束内的药物在体内循环的时间比单独药物长；在24h后积累在病变部位的要比单独药物的多，且达到的最高要小得多，说明胶束作为药物载体使药物的靶向性更好。

潘仕荣等[16]合成了聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯(PEG-PBLG)两亲嵌段共聚物，采用透析法制备了萘普生/PEG-PBLG载药胶束。