新生儿肝内胆汁淤积症

新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）全解Cirtin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种以黄疸、肝功能异常为主要临床表现的遗传代谢病。

作为一种线粒体溶质载体蛋白，citrin在糖有氧分解、糖异生、尿素循环以及蛋白质和核苷酸的合成过程中起重要作用，因此其缺陷可导致复杂多样的代谢絮乱，包括低血糖、高乳酸、高氨血症、低蛋白血症、高脂血症和半乳糖血症等。

本病文献报道最早见于2001年，患者以日本人为主，但最近的研究提示在中国，尤其是华南并不罕见，如华南四省区(广东、广西、湖南和香港)的小样本调查结果表明该地区人群的NICCD致病基因携带率竟达1/48。

提高对本病的认识、诊断和治疗水平，对于改善患儿临床症状至关重要，应当引起我国儿科临床工作者足够的重视。

临床表现总结NICCD主要临床表现：①新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸等婴儿肝炎综合症表现，部分患儿可有凝血功能障碍，可有白内障等半乳糖血症表现;②血生化检测可发现胆红素(直接胆红素为主)、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白 /总蛋白降低，同时有不同程度高血氨、高乳酸血症，往往伴甲胎蛋白明显增高;③血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高;④尿液分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血症标志物的增高。

鉴别诊断NICCD以肝脏受累为突出临床表现，除了先天性感染外，还需与下列代谢性疾病鉴别：①酪氨酸血症Ⅰ型，也有肝大、黄疸、肝功能异常，但尿液分析以4-羟基苯乳酸和4-羟基苯丙酮酸增高为突出特点，治疗依赖限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊药物，如NTBC，且病程迁延，不能坚持治疗者远期预后也不乐观，容易发展为肝硬化和肝癌。

②半乳糖血症，也是新生儿发病，肝大、黄疸、肝功能异常明显，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明显增高，酶学分析1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶(GLAT)或尿苷二磷酸-半乳糖-4-表异构酶(GALE)活性降低，部分患儿血半乳糖明显增高，而半乳糖-1-磷酸明显减少，提示半乳糖激酶(GALK)缺陷。

治疗本病治疗以饮食控制为主。

发病过程中的一个关键环节是胆汁淤积导致脂溶性维生素和脂肪酸肠道吸收不良，所以要减少饮食中的长链脂肪酸，代之以吸收不依赖胆汁中的中链脂肪酸，同时注意补充维生素A，D，E，K等脂溶性维生素。

半乳糖也会加重肝脏负担，应减少摄入。

大量碳水化合物或者静脉应用甘油和果酸制剂都可以加重NICCD病情，甚至可以导致严重的脑水肿，而临床实践中发现富含蛋白质和脂肪的食物具有改善症状的效果。

这些经验应该引起临床足够的重视，以免加重病情，甚至造成不必要的纠纷。

病情严重者可加用精氨酸控制血氨。

丙酮酸钠和枸缘酸钠对于控制高血氨可能有效，但需要积累更多的临床经验。

虽然大多数患儿预后良好，但也有少数患儿最终需接受肝脏移植治疗。

后话新生儿黄疸临场常见，但遇到黄疸持久不退且有肝功能损害者应想到citrin缺乏。

若伴有高血氨和高乳酸血症，同时AFP明显增高，则应从速做血样MS-MS和尿样UP-GC-MS等相关检测，尽早做出NICCD的临床诊断，以便采取针对性措施早期治疗，改善患儿预后。

婴儿胆汁淤积性黄疸须知全网发布：2011-06-23 21:24 发表者：王建设(访问人次：3310)婴儿胆汁淤积性黄疸是指结合胆红素升高引起的黄疸，它具有潜在的危险因素，意味着肝胆功能的异常。

早期发现胆汁淤积性黄疸，及早、正确诊断黄疸的病因，对于疾病的治疗和预后有重要意义。

一、病因胆汁淤积性黄疸需要及时诊断和治疗。

区分患儿为胆汁淤积性黄疸还是非胆汁淤积黄疸具有重要意义。

1月龄胆汁淤积性黄疸的最常见原因是胆道闭锁和婴儿肝炎，其它原因还有：a1抗胰蛋白酶缺乏症、肝外胆道阻塞，如胆总管结石、胆囊管囊肿；代谢异常，如酪氨酸血症、半乳糖血症、甲状腺功能低下；胆汁酸代谢的先天缺陷；Alagille综合症；Citrin缺陷、感染；以及其它少见疾病。

其中由细菌性败血症、半乳糖血症、全垂体功能减退或结石引起的黄疸，为急性起病，容易引起医生和家长的警惕，从而得到早期诊断和治疗。

值得注意的是，有一部分胆汁淤积性黄疸患儿因为表现良好，生长正常，往往被认为是生理性黄疸或母乳性黄疸。

这些患儿如能及时就诊、得到及早治疗，可改善病情，避免并发症。

尤其胆道闭锁患儿，如果在45-60天内实施手术，可以重建胆汁流、达到肝脏最长期存活。

二．对黄疸患儿的初步评估1、黄疸，白色大便和/或深色尿液提示可能存在胆汁淤积性黄疸婴儿排出白色便提示可能存在胆汁淤积，尤其持续白便具有高度特异性。

值得注意的是，有文献报道少数新生儿虽排出白色大便，但白便次数少于3次，经检查，这些新生儿并不存在肝脏疾病。

由于疾病的动态性，部分患儿可能在疾病早期大便颜色无异常，如胆道闭锁患儿早期为不完全闭锁，可能大便颜色正常。

而且由于导致黄疸的病因不同，大便颜色也不相同。

深色尿液也是结合胆红素升高的一个非特异性表现。

如果健康足月新生儿黄疸伴白便或黄疸持续存在超过3周龄时，应进一步检测结合胆红素是否升高。

2、总胆红素和直接胆红素的测定结合或非结合胆红素升高均可导致婴儿黄疸，因此检测分析血清胆红素对于区分黄疸病因具有重要作用。

2周龄婴儿发现黄疸，应该检测总胆红素（TB）和直接胆红素(DB)以进行临床评估。

母乳喂养的患儿如果无其它病史（没有深色尿和浅色大便），体检正常，并能够确切监护，可以在3周龄时复诊。

如黄疸持续存在，则进行总胆红素和直接胆红素的测定。

TB<5mg/dL时，DB>1.0mg/dL；或TB>5mg/dL, DB占TB的比例>20%均为异常。

三、对结合胆红素升高的婴儿的初步评估结合胆红素升高表明存在胆汁淤积,需要对病因进行完整的诊断性评估。

评估的目标是：确定胆汁淤积的病因，至少要能排除胆道闭锁。

1、病史和体格检查对于结合胆红素升高患儿的评估意义项目特殊问题意义病史父母或同胞之间是否出现同样情况如父母有类似情况，提示常染色体显性遗传疾病；如出现在兄弟姐妹之间提示遗传性疾病或非遗传性疾病如：α-1AT缺乏、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）、Alagille综合征、囊性纤维化（CF）血缘关系是否存在常染色体隐性遗传疾病？宫内感染对婴儿的影响TORCH感染、HBV、其它妊娠胆汁淤积家族性进行性肝内胆汁淤积胎儿超声发现有否胆总管囊肿和肠道异常ABO血型或Rh血型不合溶血出生体重小于胎龄儿要着重考虑胆道闭锁新生儿感染（尿路感染、败血症、病毒感染）常有结合胆红素升高喂养史和体重增长情况婴肝可以导致生长发育迟缓（FTT）；代谢性疾病可导致厌食、FTT和黄疸肠道病史—呕吐和排便呕吐：代谢性疾病、幽门狭窄、肠梗阻；排便延迟：CF、甲低；腹泻：感染、代谢性疾病、PFIC1、CF白陶土样便：胆道闭锁营养来源母乳或配方乳品；配方奶粉：含半乳糖—半乳糖血症含果糖或蔗糖—遗传性果糖不耐受情绪异常易激惹：可能与代谢性疾病有关嗜睡：甲低或全垂体功能减退尿色深色尿提示结合胆红素升高大便颜色白色或陶土样便提示胆汁淤积，注意排除胆道闭锁过量出血凝血异常、Vk缺乏体格检查生命体征；体重、身高、头围；健康状况整体评价；营养状况评价是否存在急性疾病五官检查有否Alagille综合征表现；有否巩膜黄染；眼底镜检查（有否宫内感染），裂隙灯检查是否有Alagille或白内障；是否婴儿鼻漏胸部和心脏检查肺炎：提示感染引起黄疸心衰：充血性肝病心脏杂音或其它先天性心脏疾病：胆道闭锁或Alagille综合征腹部检查腹胀、腹水、腹壁静脉曲张；肝脏大小、质地；脾脏大小、质地；有否肿块、脐疝观察尿布深黄色尿液提示结合胆红素升高白色或陶土样便：胆汁淤积，注意排除胆道闭锁皮肤神经系统有否外伤、瘀点、皮疹总体评估精力、发音语调、协调能力等2、半乳糖血症和甲状腺功能低下患儿，应评估或重复进行新生儿筛查，这些疾病需要尽快处理以避免后遗症。

此外应该注意到，胆汁淤积症患儿尽管得到确诊，仍然有存在其它疾病的可能性。

如果按照初步诊断经适当治疗后黄疸仍不缓解，应当考虑应用其它方法进一步评估。

3、超声检查超声检查有助于鉴别解剖结构异常，如胆总管囊肿等。

经超声检查发现胆囊较小或缺如提示肝外胆道阻塞，但是超声检查的敏感度只有73%，所以不能仅凭超声结果来排除肝外胆道阻塞。

超声发现“三角征”(肝门部纤维块)有助于诊断肝外胆道闭锁。

但是这项技术还依赖于操作者的技术水平和经验。

对于不明病因导致的胆汁淤积症，推荐使用超声检查来进行评估和协助诊断。

4、GGT(γ-谷氨酰转肽酶)GGT曾经被用于鉴别胆道闭锁和婴肝，特别是年长的胆汁淤积婴儿低GGT有助于帮助排除梗阻；低GGT伴AKP升高提示遗传性或代谢性疾病导致的肝内胆汁淤积。

GGT升高的程度对于区别胆汁淤积的病因没有帮助。

四、对胆汁淤积性黄疸患儿的进一步评估胆汁淤积性黄疸主要应区分肝细胞性胆汁淤积和梗阻性胆汁淤积；区分是生理性胆汁淤积还是解剖结构异常导致的胆汁淤积；需要用药物治疗还是手术处理。

有价值的检测方法包括：经皮肝穿刺活检、核素扫描、十二指肠抽吸液分析等。

1、经皮肝穿刺活检经皮肝穿活检安全快速，有利于提供特异性诊断。

50%-99%的胆道闭锁患者通过肝穿活检得到正确诊断。

肝活检诊断胆道闭锁（BA）的敏感度为99%，特异度为92%，诊断婴肝的特异性略低。

需要注意的是，由于疾病的表现随时间而不同，肝活检在新生儿胆汁淤积的诊断中会受到疾病动态性的影响。

在胆道闭锁病程的早期进行肝活检可能难以与婴肝相鉴别。

肝活检可见肝内胆管的胆汁淤积和损伤，能够提供特异性的诊断依据。

例如，a1抗胰蛋白酶缺乏症，PAS阳性；Alagille综合征可见胆管缺乏；硬化性胆管炎存在胆管坏死性损害；还可发现其它代谢和储积性疾病的特征性表现。

对不能确定病因的胆汁淤积施行经皮肝穿刺活检，由具有专业儿科肝病经验的病理学家对病理结果进行描述。

在病程早期进行（小于6周龄）肝穿，如果病理结果不够明确，需要重复肝穿。

2、核素扫描静脉注入的放射性物质在预期的时间内排入肠道，如注入24小时后在肠道扫描区域没有显影，提示胆道阻塞或肝细胞性功能障碍。

核素扫描诊断胆道闭锁的敏感性较高，完全胆道梗阻的患儿根本不排泄放射性物质。

核素扫描诊断胆道闭锁或其它阻塞性疾病的特异度较低，一些解剖结构正常的患儿也有不排泄示踪剂的现象。

尽管核素扫描有较高的敏感度，但是耗费时间、价格昂贵，存在假阳性和假阴性结果，所以胆汁淤积指南委员会认为，只有在其它方法不能排除胆道阻塞的情况下，核素扫描才有一定价值。

3、十二指肠液抽吸分析通过置管或激发试验，收集十二指肠液，分析胆红素浓度，如果抽吸液的胆红素浓度低于血清胆红素浓度为阳性结果。