生物大分子的分子动力学模拟
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Ai (r ) A
N tot i
1 p p b (r )
N i ij ij ij i 1
Aitot
(7)
(6)
Aitot 4 (ri rsol )
bij (rij ) 0
(ri rsol ) (ri rj 2rs rij ) 1 (rj ri )rij1
客观世界 实验 实验结果
物理模型
计算机实验
模拟结果
计算机模拟
二次世界大战期间 Los Alamos National Lab. 分子动力学模拟
参考书
1、Computer Simulation of Liquid M. P. Allen and D. J. Tildosley， 1987 2、Molecular Modelling Principles and Application Adrew R Leach，1996
2
ε (r )φ (r ) κ 'φ (r ) 4 ρ (r ) π
boundary conditions:
I=E
i e n n
I
E
数值计算方法 (1)有限差分法 (FDM) (2)有限元法 (FEM) (3) 边界元法 (BEM)
Boundary integral equations
范德华相互作用
Lennard-Jones 12-6函数
V ( r ) 4 [(
A B V ( r ) 12 6 r r
r
)
12
(
r
) ]
6
A=4εζ12 B=４εζ6
静电相互作用
4 0 rij
qi
qj
电荷基团
NH CO CH CH2 CH3
部分原子电荷
常用力场
CHARMM AMBER GROMOS OPLS ECEPP MM3 CFF MMFF UFF DR
经验力场参数的优化
实验数据 IR， Raman, 晶体结构， 蒸汽压，量热，密度 QM计算
溶剂模型
Explicit Water Model
TIP3P SPC SPC/E TIP4P ST2 Jorgensen et al 1983 Berendsen et al 1981 Berendsen et al 1987 Jorgensen et al 1984
参数
r(OH) HOH q(O) q(H) q(M) r(OM)
SPC/E 1.0
109.47 –0.8472 0.4238 0.0
0.52 -1.04
0.0
0.8
TCP4P 0.9572 104.52 0.0
Implicit water model 溶剂化自由能
将分子由真空转移到溶液中引起的自由 能的改变
2001年4月在美国召开第二届会议，中 国参加达成协议，为结构基因组国际 组织的形成作准备
美国1998年DOE开始支持结构基因组计划 2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建 7个中心 日本科技厅支持20个实验室参与，日本理 化所， 核磁中心 欧洲
工业界，大制药公司 Merck,
Roche，
Novgen,Compaq， MSI, Syrrx
11701
560
580
14
12855
Ex p. Te ch.
NMR
1926
73
384
4
2387
Theoretical Modeling
288
19
23
0
330
total
13915
652
987
18
15572
人类基因组计划是20世纪后半叶， 生命科学中最重大的事件
但是仅仅DNA碱基序列还不足以对 复杂的生命现象进行全面的解释
蛋白质三维结构测定
X射线晶体学
多维核磁共振波谱学
结构基因组计划的主要科学目标
I． 规模化地测定蛋白质的三维结构 1a.用实验方法测定一些代表性的生物大分子 的结构，包括医学上重要的人体蛋白质、 来自重要病源体的蛋白质，以及来自模式 生物的蛋白质。 1b.基于序列相似性提供结构模型 1c.用实验和计算方法提供蛋白质功能信息
发展结构基因组的方法学
I．2a.按照结构或功能意义选择来代表性的
蛋白质家族的方法 2b.规模化地产生适合结构测定的蛋白质的 方法 2c.规模化地数据收集方法 2d.自动测定、确证、分析三维结构的方法 2e.基于同源结构模建或其它方法，确证模 型结构的方法 2f.优化支持结构测定的信息系统 2g.基于结构及其它生物学信息估计生物学 功能的生物信息学方法
一切重要的生命活动都离 不开蛋白质，蛋白质是 生命活动的主要承担者
生长，运动，呼吸，消化，免疫， 代谢，生殖，光合作用，以至于 神经活动都离不开蛋白质
重要疾病 构象病
创新药物的研究与发现 从过去相对盲目地大量合成，大量 筛选 发展为首先确定药物作用的靶分子， 在此基础上来设计、筛选药物
结构基因组计划的主要内容是： 开展规模化地基因克隆、表达、 蛋白质分离纯化，测定和分析蛋 白质的三维结构。以蛋白质为药 物作用的靶分子，为药物设计和 药物筛选奠定基础。
发展结构基因组的研究方法
规模化测定蛋白质三维结构 ---结构基因组计划
人体 约3-4万个基因 大约10万个蛋白， 大约有1000-2000种不同的折叠类型， 目前PDB数据库中约有1万5千个蛋白， 大约有700种不同的折叠类型。
分子力场
• 基本假设： • 忽略电子运动，分子体系能量作为 核位置的函数
• 根据小分子拟合的参数可推广到大 分子体系
势函数
Vi (r ) Vi (r1 , r2 ......rN )
1 1 1 2 ２ ２ K b (b b0 ) Kθ ( θ 0 ) Kξ ( ξ ０) θ ξ b 2 θ 2 ξ 2 qi q j C12 C6 Kφ ( Cos(n δ ） [ 12 6 １ φ ] rij 4 0 j rij φ i j rij
生物大分子分子动力学模拟
中国科学技术大学生命科学学院 施蕴渝
在大规模测序完成后，由政 府部门和工业界参与，国际 上开始了新一轮大规模国际 合作 ----结构基因组计划---大规模测定蛋白质三维结构。
2000年4月 在英国召开第一届国际结 构基因组会议 美、英、法、德、加拿大、荷兰、以 色列、意大利、日本、9个国家开始结 构基因组计划的合作
3、Computer Simulation of Biomolecular Systems Theoretical and Experiment Application, Vol I, II, III，1993 Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner and Anthony J. Wilkinson 4、Computational Biochemistry and Biophysics O. M. Becker, A. D. Mackerell, Jr. B. Roux and M. Watanable 2001
PDB Holdings List: 10-Jul-2001
Molecule Type
Proteins, Peptides, and Viruses
Protein/Nucle ic Acid Complexes
Nucleic Acids
Carbohydrate s
total
X-ray Diffraction and other
分子识别与分子相互作用 酶催化反应机理
蛋白质中电子转移 离子输运
光合反应中心 量子产率高于任何已知的 光电池
信号传导路径 分子相互作用的网络
α，β构象转变 分子构象病
蛋白质-核酸相互识别作用 基因表达与调控
酶-常温常压下的高效催化剂
•酶-底物，配基相互 作用
科学-技术
规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、 纯化、性质鉴定技术； 蛋白质晶体生长技术； 蛋白质X-射线晶体结构解析技术； 蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术； 同步辐射技术； 核磁共振波谱技术， 计算机过程自动控制， 生物信息学和计算机辅助药物分子设计。
实验
X-射线晶体衍射 多维核磁共振波谱 电镜三维重构 中子衍射 紫外，红外，CD，拉曼，ESR， 原子力显微镜
细胞生物学
分子生物学
X-射线晶体学 核磁共振波谱学 结构生物学 计算生物学和生物信息学 生物化学
细胞生物学
分子生物学
生物化学
物理学
结构生物学
化学
数学
计算机科学
计算生物学 生物大分子计算机模拟
rij ri rj 2rsol rij ri rj 2rsol (8)
静电自由能
连续介质模型
εe=80
εi =2-4
Poisson equation and PoissonBoltzmann equation
4 ρ (r ) π φ (r ) ε
2
ε (r )φ (r ) κ ' sinh[ (r )] 4 ρ (r ) φ π 8 N Ae I π κ' κ ε 1000 k B T ε
原子类型(GROMOS)
• • • • • • 43a1溶液, 43b1真空 O C=O NT OM CONL OA OH 糖，脂 NR OW 水 NZ N NH 肽 NE NH2 NH3 芳环 Arg NH2 Arg NH
All atom Versus Extended atom
C CH1 CH2 CH3 CH4 CR1 HC H CH CH2 CH3 CH4 芳环碳 H 联合原子
Born模型和Onsager模型
ΔGpol等于电荷为q,半径为R的带电离子 由真空转移到介质中所作的功
φ reac φ sol φ vac
基于蛋白质三维结构的合理药物设 计与组合化学以及高通量筛选结合 引起了医药工业新的革命
这是围绕新药物研究开发
基础性，前瞻性，战略 性研究。 生命科学和技术前沿和 新的制高点
蛋白质的结构层次
氨基酸
一级结构
二级结构
结构域
结构域
三级结构
四级结构
科学问题
蛋白质结构与功能关系 蛋白质折叠与蛋白质稳定性 动力学规律与功能关系
I 1 I j I i = Gi + ij dA j - j n 2 s s
1 E i = - ij dA j + E j n 2 s s E j
( ij )dA j n
( ij )dA j n
1 pq = 4 r pq
exp(- Kr pq ) pq = 4 r pq
G G G
sol cav
vdw
G
polBiblioteka Baidu
非极性自由能贡献
溶剂可接近表面Sak， σk表面张量的量纲
G
cav
G
vdw
κ SAk ζ
surface area AI (rN) of atom i is defined using the approximate analytical expression of Hasel et al. (1988):
Inproper Dihedral Angle
V 1 2 K ( ) 2
C – Cα- N-O ξ0= 0 保持平面结构 Cα- N – C-Cβ ξ0= 35.26o 保持四面体构型 Cγ - Cδ1-Cε1-Cδ ξ0= 0 保持六元环平面结构
非键相互作用
Excluded atom pairs
Bond
1 2 Vb K b (b b0 ) 2
Vb 1 / 2 Kb(b b0)2
Bond Angle
V 1 2 K ( 0 ) 2
二面角
Dihedral Angle
V K (1 Cos(n ))
δ ＝ ０或 π Cosδ＝±1.0 n= 1,2,3,4,5,6 sp3-sp3 n=3, δ ＝ ０ sp2-sp2 n=2, δ ＝ π
问题
有限差分法 DelphiII 600个原子 185-3nm grid 195MHz SGI 25 min
广义波恩模型
Semianalytical Treatment of Solvation for Molecular Mechanics and Dynamics W.C. Still et al, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6127-6129
N tot i
1 p p b (r )
N i ij ij ij i 1
Aitot
(7)
(6)
Aitot 4 (ri rsol )
bij (rij ) 0
(ri rsol ) (ri rj 2rs rij ) 1 (rj ri )rij1
客观世界 实验 实验结果
物理模型
计算机实验
模拟结果
计算机模拟
二次世界大战期间 Los Alamos National Lab. 分子动力学模拟
参考书
1、Computer Simulation of Liquid M. P. Allen and D. J. Tildosley， 1987 2、Molecular Modelling Principles and Application Adrew R Leach，1996
2
ε (r )φ (r ) κ 'φ (r ) 4 ρ (r ) π
boundary conditions:
I=E
i e n n
I
E
数值计算方法 (1)有限差分法 (FDM) (2)有限元法 (FEM) (3) 边界元法 (BEM)
Boundary integral equations
范德华相互作用
Lennard-Jones 12-6函数
V ( r ) 4 [(
A B V ( r ) 12 6 r r
r
)
12
(
r
) ]
6
A=4εζ12 B=４εζ6
静电相互作用
4 0 rij
qi
qj
电荷基团
NH CO CH CH2 CH3
部分原子电荷
常用力场
CHARMM AMBER GROMOS OPLS ECEPP MM3 CFF MMFF UFF DR
经验力场参数的优化
实验数据 IR， Raman, 晶体结构， 蒸汽压，量热，密度 QM计算
溶剂模型
Explicit Water Model
TIP3P SPC SPC/E TIP4P ST2 Jorgensen et al 1983 Berendsen et al 1981 Berendsen et al 1987 Jorgensen et al 1984
参数
r(OH) HOH q(O) q(H) q(M) r(OM)
SPC/E 1.0
109.47 –0.8472 0.4238 0.0
0.52 -1.04
0.0
0.8
TCP4P 0.9572 104.52 0.0
Implicit water model 溶剂化自由能
将分子由真空转移到溶液中引起的自由 能的改变
2001年4月在美国召开第二届会议，中 国参加达成协议，为结构基因组国际 组织的形成作准备
美国1998年DOE开始支持结构基因组计划 2000年9月美国NIH结构基因组计划启动建 7个中心 日本科技厅支持20个实验室参与，日本理 化所， 核磁中心 欧洲
工业界，大制药公司 Merck,
Roche，
Novgen,Compaq， MSI, Syrrx
11701
560
580
14
12855
Ex p. Te ch.
NMR
1926
73
384
4
2387
Theoretical Modeling
288
19
23
0
330
total
13915
652
987
18
15572
人类基因组计划是20世纪后半叶， 生命科学中最重大的事件
但是仅仅DNA碱基序列还不足以对 复杂的生命现象进行全面的解释
蛋白质三维结构测定
X射线晶体学
多维核磁共振波谱学
结构基因组计划的主要科学目标
I． 规模化地测定蛋白质的三维结构 1a.用实验方法测定一些代表性的生物大分子 的结构，包括医学上重要的人体蛋白质、 来自重要病源体的蛋白质，以及来自模式 生物的蛋白质。 1b.基于序列相似性提供结构模型 1c.用实验和计算方法提供蛋白质功能信息
发展结构基因组的方法学
I．2a.按照结构或功能意义选择来代表性的
蛋白质家族的方法 2b.规模化地产生适合结构测定的蛋白质的 方法 2c.规模化地数据收集方法 2d.自动测定、确证、分析三维结构的方法 2e.基于同源结构模建或其它方法，确证模 型结构的方法 2f.优化支持结构测定的信息系统 2g.基于结构及其它生物学信息估计生物学 功能的生物信息学方法
一切重要的生命活动都离 不开蛋白质，蛋白质是 生命活动的主要承担者
生长，运动，呼吸，消化，免疫， 代谢，生殖，光合作用，以至于 神经活动都离不开蛋白质
重要疾病 构象病
创新药物的研究与发现 从过去相对盲目地大量合成，大量 筛选 发展为首先确定药物作用的靶分子， 在此基础上来设计、筛选药物
结构基因组计划的主要内容是： 开展规模化地基因克隆、表达、 蛋白质分离纯化，测定和分析蛋 白质的三维结构。以蛋白质为药 物作用的靶分子，为药物设计和 药物筛选奠定基础。
发展结构基因组的研究方法
规模化测定蛋白质三维结构 ---结构基因组计划
人体 约3-4万个基因 大约10万个蛋白， 大约有1000-2000种不同的折叠类型， 目前PDB数据库中约有1万5千个蛋白， 大约有700种不同的折叠类型。
分子力场
• 基本假设： • 忽略电子运动，分子体系能量作为 核位置的函数
• 根据小分子拟合的参数可推广到大 分子体系
势函数
Vi (r ) Vi (r1 , r2 ......rN )
1 1 1 2 ２ ２ K b (b b0 ) Kθ ( θ 0 ) Kξ ( ξ ０) θ ξ b 2 θ 2 ξ 2 qi q j C12 C6 Kφ ( Cos(n δ ） [ 12 6 １ φ ] rij 4 0 j rij φ i j rij
生物大分子分子动力学模拟
中国科学技术大学生命科学学院 施蕴渝
在大规模测序完成后，由政 府部门和工业界参与，国际 上开始了新一轮大规模国际 合作 ----结构基因组计划---大规模测定蛋白质三维结构。
2000年4月 在英国召开第一届国际结 构基因组会议 美、英、法、德、加拿大、荷兰、以 色列、意大利、日本、9个国家开始结 构基因组计划的合作
3、Computer Simulation of Biomolecular Systems Theoretical and Experiment Application, Vol I, II, III，1993 Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner and Anthony J. Wilkinson 4、Computational Biochemistry and Biophysics O. M. Becker, A. D. Mackerell, Jr. B. Roux and M. Watanable 2001
PDB Holdings List: 10-Jul-2001
Molecule Type
Proteins, Peptides, and Viruses
Protein/Nucle ic Acid Complexes
Nucleic Acids
Carbohydrate s
total
X-ray Diffraction and other
分子识别与分子相互作用 酶催化反应机理
蛋白质中电子转移 离子输运
光合反应中心 量子产率高于任何已知的 光电池
信号传导路径 分子相互作用的网络
α，β构象转变 分子构象病
蛋白质-核酸相互识别作用 基因表达与调控
酶-常温常压下的高效催化剂
•酶-底物，配基相互 作用
科学-技术
规模化地基因克隆、表达、蛋白质分离、 纯化、性质鉴定技术； 蛋白质晶体生长技术； 蛋白质X-射线晶体结构解析技术； 蛋白质多维核磁共振波谱结构测定技术； 同步辐射技术； 核磁共振波谱技术， 计算机过程自动控制， 生物信息学和计算机辅助药物分子设计。
实验
X-射线晶体衍射 多维核磁共振波谱 电镜三维重构 中子衍射 紫外，红外，CD，拉曼，ESR， 原子力显微镜
细胞生物学
分子生物学
X-射线晶体学 核磁共振波谱学 结构生物学 计算生物学和生物信息学 生物化学
细胞生物学
分子生物学
生物化学
物理学
结构生物学
化学
数学
计算机科学
计算生物学 生物大分子计算机模拟
rij ri rj 2rsol rij ri rj 2rsol (8)
静电自由能
连续介质模型
εe=80
εi =2-4
Poisson equation and PoissonBoltzmann equation
4 ρ (r ) π φ (r ) ε
2
ε (r )φ (r ) κ ' sinh[ (r )] 4 ρ (r ) φ π 8 N Ae I π κ' κ ε 1000 k B T ε
原子类型(GROMOS)
• • • • • • 43a1溶液, 43b1真空 O C=O NT OM CONL OA OH 糖，脂 NR OW 水 NZ N NH 肽 NE NH2 NH3 芳环 Arg NH2 Arg NH
All atom Versus Extended atom
C CH1 CH2 CH3 CH4 CR1 HC H CH CH2 CH3 CH4 芳环碳 H 联合原子
Born模型和Onsager模型
ΔGpol等于电荷为q,半径为R的带电离子 由真空转移到介质中所作的功
φ reac φ sol φ vac
基于蛋白质三维结构的合理药物设 计与组合化学以及高通量筛选结合 引起了医药工业新的革命
这是围绕新药物研究开发
基础性，前瞻性，战略 性研究。 生命科学和技术前沿和 新的制高点
蛋白质的结构层次
氨基酸
一级结构
二级结构
结构域
结构域
三级结构
四级结构
科学问题
蛋白质结构与功能关系 蛋白质折叠与蛋白质稳定性 动力学规律与功能关系
I 1 I j I i = Gi + ij dA j - j n 2 s s
1 E i = - ij dA j + E j n 2 s s E j
( ij )dA j n
( ij )dA j n
1 pq = 4 r pq
exp(- Kr pq ) pq = 4 r pq
G G G
sol cav
vdw
G
polBiblioteka Baidu
非极性自由能贡献
溶剂可接近表面Sak， σk表面张量的量纲
G
cav
G
vdw
κ SAk ζ
surface area AI (rN) of atom i is defined using the approximate analytical expression of Hasel et al. (1988):
Inproper Dihedral Angle
V 1 2 K ( ) 2
C – Cα- N-O ξ0= 0 保持平面结构 Cα- N – C-Cβ ξ0= 35.26o 保持四面体构型 Cγ - Cδ1-Cε1-Cδ ξ0= 0 保持六元环平面结构
非键相互作用
Excluded atom pairs
Bond
1 2 Vb K b (b b0 ) 2
Vb 1 / 2 Kb(b b0)2
Bond Angle
V 1 2 K ( 0 ) 2
二面角
Dihedral Angle
V K (1 Cos(n ))
δ ＝ ０或 π Cosδ＝±1.0 n= 1,2,3,4,5,6 sp3-sp3 n=3, δ ＝ ０ sp2-sp2 n=2, δ ＝ π
问题
有限差分法 DelphiII 600个原子 185-3nm grid 195MHz SGI 25 min
广义波恩模型
Semianalytical Treatment of Solvation for Molecular Mechanics and Dynamics W.C. Still et al, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6127-6129