第九章化学致癌作用及其评价

（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
1.促长剂（promoter）
促长剂本身不能诱发肿瘤，只有作用于引发细胞才表现其
致癌活性；通常是非致突变物，不与DNA发生反应；促长
剂通常具有阈剂量。 引发细胞：在引发剂的作用下发生了不可逆的遗传性改变， 但其表型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细 胞。
二、按致癌作用证据分类（IARC分类）
在实验动物致癌性证据充分指确立了受试物与肿瘤发生 率（恶性或恶性和良性肿瘤合计）增加的因果关系：① 在两种或两种以上动物；②一个物种但经两次或多次独 立的试验（包括不同时间或不同实验室或在不同实验方 案条件下）；③在一个物种一次试验中，恶性肿瘤发生 率、部位、肿瘤类型或发癌时间得到肯定的阳性结果。 在实验动物致癌性证据不足(不充分)指资料由于重要的 定性或定量上的限制，不足以证明致癌作用的存在与否 ，或没有实验动物致癌性的资料。
一、癌症发病情况
目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者为120万
人；其次是乳腺癌，每年新增大约100万名患者；随后依次是
肠癌(94万人)、胃癌(87万人)、肝癌(56万人)、宫颈癌(47万
人)、食道癌(41万人)等。 其中杀伤力最强的是肺癌、胃癌和肝癌，分别占癌症死亡人数 的17.8％、10.4％和8.8％。
第九章 化学致癌作用及其评价
第一节 概述 第二节 化学致癌物的分类 第三节 化学致癌物的作用机制 第四节 化学致癌物的评定 第五节 化学致癌过程的阻断
目的与要求
1. 掌握基本概念 2. 掌握化学致癌物的分类
3. 掌握癌变多阶段学说
4. 熟悉化学致癌物的评定
5. 掌握哺乳动物致癌试验设计ห้องสมุดไป่ตู้基本点
6. 了解化学致癌过程的阻断
3.无机致癌物
有些化学物在体内经过代谢先转变为化学性 质活泼但寿命短暂的中间形式，称为近致癌 物，近致癌物进一步代谢活化成终致癌物。
间接致癌物
前致癌物
近致癌物
终致癌物
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
这类物质不直接作用于遗传物质。
1.促长剂 2.内分泌调控剂 3.细胞毒剂 4.过氧化物酶体增殖剂 5.免疫抑制剂 6.固态物质 7.助癌物
二、按致癌作用证据分类（IARC分类）
组4， 对人类可能是非致癌物。 指证据提示在人类和动物不具致癌性。 对人证据提示缺乏致癌性是指有几个研究表明：在已知 的人类充分暴露水平范围内，暴露与所研究的癌症无关 联。 在实验动物证据提示不具致癌性是指在至少两种种系的 足够研究中证明在所进行试验的范围内因子或化合物无 致癌性。证据提示无致癌性的结论必然仅限于所研究的 种系、肿瘤部位和暴露剂量水平。
IARC分类
人类致癌
证据
动物致癌
证据
组1（对人类是致癌物） 组2（A对人类很可能是致癌物 ）
充分 有限 有限 不足 不足 不足 没有 充分 不充分 充分 有限 不足 没有
（B对人类是可能致癌物 ）
组3 （现有的证据 不能对人类致癌性进行分类） 组4（对人类可能是非致癌物）
IARC分类
人类致癌
证据
指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分； 或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。
二、按致癌作用证据分类（IARC分类）
对人致癌性证据有限是指因果关系的解释是可信的，但 其他的解释如偶然性、偏倚、混杂因素不能完全排除。 对人致癌性证据不足（不充分）是指资料的性质、一致 性或统计学把握度不足以判断因果关系或没有对人致癌 性的资料。
二、按致癌作用证据分类（IARC分类）
组3， 现有的证据不能对人类致癌性进行分类。 常指对人的致癌性证据不充分，动物致癌资料也不充分 或有限。
在实验动物致癌性证据有限指资料提示有致癌作用，但 对于作出明确的评价还有限：①致癌性证据限于单一试 验；②在设计、实施或结果解释的恰当性方面存在不可 解决的疑问；③因子或化合物仅引起良性肿瘤、不确定 致癌性的潜在损伤发生增加，或在该种系动物中此肿瘤 的自发率较高。
三、相关基础概念
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)： 是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发
展成肿瘤的作用。
化学致癌物 (chemical carcinogen)： 是指具有化学致癌作用的化学物质 。
小 结 名词解释： 癌（carcinoma） 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)
遗传毒性致癌物进入细胞后作用于遗 传物质（主要是DNA），通过引起细 胞基因的改变而发挥致癌作用。
这类化学物质进入机体后，不需体内代谢活化，其 1.直接致癌物 原型就可与遗传物质（主要是DNA）作用而诱导细 (direct carcinogen) 胞癌变。这类化学致癌物为亲电子剂，可与细胞大 分子的亲核中心发生共价结合。 大多数有机致癌物本身不具有与细胞大分子的 亲核中心发生共价结合的能力，进入机体后需 经过代谢活化生成亲电子的活性代谢物，而作 用于细胞大分子发挥致癌作用。此类致癌物称 为间接致癌物。
7.助癌物(cocarcinogen)
指其单独接触无致癌性，但在接触致癌物之前或同时接触可 增加肿瘤发生的一类化合物。 芘在苯并（a）芘致皮肤肿瘤中起助癌作用，香烟烟雾中的 儿茶酚和其他酚类化合物可能兼具促长剂和助癌物的作用。 助癌作用的机制可涉及增强致癌物的吸收，增强间接致癌物 的代谢活化或抑制致癌物的代谢解毒，耗竭内源性结合反应 底物（如谷胱甘肽等），抑制DNA修复，促进细胞增殖等。
二、按致癌作用证据分类（IARC分类）
世界卫生组织下属机构国际癌症研究所（international agency for research on cancer，IARC ）根据对人类 和对实验动物致癌性资料，以及其他有关的资料进行综 合评价将环境致癌因素分为四组： 组1， 对人类是致癌物。 组2， 对人类是很可能或可能致癌物。 组2A，对人类很可能（probably）是致癌物 。 组2B，对人类是可能(possible)致癌物 。 组3， 现有的证据不能对人类致癌性进行分类。 组4， 对人类可能是非致癌物。
IARC分类
在实验动物致癌性证据充分指确立了受试物与肿瘤发生率（恶 性或恶性和良性肿瘤合计）增加的因果关系：①在两种或两种 以上动物；②一个物种但经两次或多次独立的试验（包括不同 时间或不同实验室或在不同实验方案条件下）；③在一个物种 一次试验中，恶性肿瘤发生率、部位、肿瘤类型或发癌时间得 到肯定的阳性结果。
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
2.内分泌调控剂
主要改变内分泌系统平衡及细胞正常分化，常起促长剂作用。
雌激素：乙烯雌酚、雌二醇
雄激素：睾酮
抗甲状腺物质：硫脲、某些磺胺类药物
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
（一）遗传毒性致癌物 (genotoxic carcinogens)
1.直接致癌物 (direct carcinogen)
前致癌物（precarcinogen）
间接致癌物的原型。
终致癌物（ultimate carcinogen）
代谢活化后形成的高活性的亲电子物质。 2.间接致癌物 (indirect carcinogen) 近致癌物（proximate carcinogen）
3.细胞毒剂
具有细胞毒性的化学物，可通过引起细胞死亡， 导致细胞代偿性增生而引发肿瘤。 一些氯代烃类促癌剂的作用机理可能与细胞毒性
作用有关。
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens) 4.过氧化物酶体增殖剂 (peroxisome proliferator)
有一类化合物可引起肝脏过氧化物酶体增殖，称之为过氧 化物酶体增殖剂。 已发现的过氧化物酶体增殖剂有降血脂药物安妥明、增塑 剂二-（2-乙基己基）邻苯甲酸酯和有机溶剂1,1,2-三氯 乙烯。 有关过氧化物酶体增殖剂致癌机制尚未完全阐明，目前理 论有：①引起氧化物酶体增多，导致细胞内氧自由基过量 生成，造成DNA氧化损伤，而启动致癌过程；②通过短期 “暴发”的DNA修复合成增强，导致细胞增殖；③通过激活 受体介导的促有丝分裂作用。
化学致癌物(chemical carcinogen)
第二节 化学致癌物的分类
一、按致癌作用机制分类
（一）遗传毒性致癌物 (genotoxic carcinogens)
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
（一）遗传毒性致癌物 (genotoxic carcinogens)
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
5.免疫抑制剂
主要对病毒诱导的恶性转化起增强作用。 硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动 物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
第一节 概
述
一、癌症发病情况
癌症是一种全身性疾病。癌不但可以恶性膨胀，还能扩散和转
移，严重威胁人类健康和生命。
“癌症正在成为人类第一杀手”。全世界每年因癌症死亡的人
数高达1000多万人。世界卫生组织（WHO）发表的资料指出，
根据目前癌症的发病趋势，2020年全世界癌症发病率将比现
在增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。
动物致癌
证据
组1（对人类是致癌物）
102种 充分 充分 不充分 充分 有限 不足 没有
组2（A对人类很可能是致癌物 ） 68种 有限
（B对人类是可能致癌物 ）
245种 有限 不足 516种 不足 不足 1种 没有
组3 （现有的证据
不能对人类致癌性进行分类） 组4（对人类可能是非致癌物）
IARC分类
2.间接致癌物 (indirect carcinogen) 3.无机致癌物
有些无机元素由于其放射性而致癌，如氡、铀、 钋、镭等。有些可能是亲电子剂，但有些是通 过选择性改变DNA复制保真性，导致DNA的改变， 如金属镍、铬。
烷化剂
1898年居里夫人发现了放射性元素钋和镭 是世界上第一位两次诺贝尔奖获得者
1922年——英国Kennway 动物皮肤癌（多环芳烃）
1954年——英国Case 职业性膀胱癌（β-萘胺和联苯胺）
三、相关基础概念
癌（cancer, carcinoma） ： 指组织或细胞摆脱了体内平衡，相对自主 生长，不断分裂而形成的危害机体的新生物。 在毒理学中，“癌”的含义应包括上皮的 恶性变(癌)、间质的恶性变(肉瘤)及良性肿瘤。
二、按致癌作用证据分类（IARC分类）
组1， 对人类是致癌物。 对人类致癌性证据充分者属于本组。 对人致癌性证据充分是指在致癌物和人癌症发生之间有 因果关系。
二、按致癌作用证据分类（IARC分类）
组2， 对人类是很可能或可能致癌物。
组2A，对人类很可能（probably）是致癌物 。 指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。 组2B，对人类是可能(possible)致癌物 。
对人致癌性证据充分是指在致癌物和人癌症发生之间有因果关 系。
对人致癌性证据有限是指因果关系的解释是可信的，但其他的 解释如偶然性、偏倚、混杂因素不能完全排除。 对人致癌性证据不足（不充分）是指资料的性质、一致性或统 计学把握度不足以判断因果关系或没有对人致癌性的资料。 对人证据提示缺乏致癌性是指有几个研究表明：在已知的人类 充分暴露水平范围内，暴露与所研究的癌症无关联。
6.固态物质
一些惰性物质及金属薄片可在啮齿类动物体内的种植部位引
发肉瘤，物理特性及表面积很大程度上决定了植入物的致癌
能力。 如塑料、石棉等。暴露于石棉纤维会引起恶性间皮瘤或呼吸 系肿瘤，而其主要取决于石棉的晶体结构而非其组分。
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
一、癌症发病情况
人类癌症有80%～90%由环境因素引起。
化学因素是人类肿瘤的主要病因，在环境因素
引起的肿瘤中，其中80%以上为化学因素所致。
二、研究致癌物的历史
1775年——英国Pott
1895年——德国Rehn
阴囊癌（煤焦油）
膀胱癌（染料厂）
1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌（煤焦油）