非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展

非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展

CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享

作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院

肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。

根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。

尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。

一、肺腺癌的驱动基因

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化

疗，NCCN指南推荐EGFR突变患者一线使用EGFR-TKI。另一驱动基因ALK重排从2007年第一次发现到它的第一个酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib，批准进入临床仅仅用了不到5年时间，目前，Crizotinib，已被NCCN指南推荐作为ALK重排患者的一线治疗。靶向药物在肺腺癌中的迅猛发展令人鼓舞，许多除EGFR和ALK以外的驱动基因也不断地被发现并有可能成为下一个有效治疗靶点：

1. KRAS和NRAS

KRAS突变存在于15％一20％的NSCLC。KRAS是RAS GTP酶家族的成员之一，可以通过Ras/Raf信号通路促进细胞的生长分化。这些酶通过与GTP结合，发挥RAS家族的GTP酶活性，使GTP转化为GDP，从而使下游信号瀑布中的蛋白发生磷酸化。当KRAS 发生突变时（主要发生于外显子12[80%],13和61）降低了KRAS作为GTP酶的活性，使其具有致瘤的特性。到目前为止KRAS被认为是预示化疗和靶向治疗疗效不佳的预测因子而非一个有效的药用靶点：与结直肠癌不同的是，在NSCLC中KRAS突变与抗EGFR通单克隆抗体耐药的相关性并不明确：突变的KRAS与GTP的高亲和性限制了直接抑制KRAS的药物的研发和应用。直到20l3年，一种能与KRAS突变异构体结合的KRAS G12C 抑制剂被报道，但这种药物的临床应用还有很长的路要走。目前对于KRAS突变NSCLC 患者的治疗策略主要集中于干扰其下游信号通路，如PI3K，MEK和FAK，都还处于临床研究阶段。最具有临床应用前景的治疗策略是细胞毒性化疗药物与MEK抑制剂的联合应用：多西他赛与口服MEK抑制剂Selumetinib联合治疗KRAS突变的NSCLC被证实在临床前模型中有效，并且在一项Ⅱ期临床研究中显示多西他赛联合Selumetinib疗效优于多西他赛单药，患者的有效率提高，PFS长。这种联合治疗目前正在处于注册临床研究的评估阶段（SELECT-1, NCT01933932）。其他RAS家族成员包括HRAS和NRAS。约l%的NSCLC 患者存在NRAS体细胞突变。NRAS突变在腺癌及有吸烟史的肺癌患者中发生率较高，并在临床前模型中NRAS突变的NSCLC显示出对MEK抑制剂敏感。

2. ROS1

ROS1是胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶。ROS1 重排最早在胶质母细胞瘤中被发现，位于6号染色体上。近年来, ROS1融合基因被认为是NSCLC的驱动基因，约在1%-2%的NSCLC中检测到ROS1重排。ROS1包含了完整的酪氨酸激酶域，49%的激酶域和77%的ATP结合位点与ALK存在高度的氨基酸同源性,发生基因融合后可以导致下游细胞生长和增殖相关信号通路活化，ROS1融合基因阳性的NSCLC患者通常有年轻的不吸烟腺癌的临床特征，ALK/MET/ROS1多靶点抑制剂Crizotinib被证实对ROS1融合基因阳性的患者有效。在PROFILE1001显示，每日两次口服250mg Crizotinib治疗ROS1融合基因阳性患者，有效率和疾病空置率分别达到57%和79%。

3. BRAF

BRAF属于MAPK信号通路的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族。约1%-3%的NSCLC存在BRAF突变。这些携带BRAF 突变的NSCLC患者通常为吸烟/曾吸烟的人群，并且与其他突变相互排斥，通常不同时存在。与黑色素瘤不同的是在肺癌中,研究者检测到了BRAF的多种突变位点，如V600E(50%)、G469A(40%)、D594G(11%)，而不是像黑色素瘤一样以V600E为主。许多BRAF抑制剂，包括sorafenib、vemurafenib 和dabrafenib正在临床研究阶段。一项BRAF V600E特异性抑制剂vemurafenib治疗BRAF V600E突变的晚期实体肿瘤的II期临床实验已经开始。对于非V600E类型BRAF突变, 使用V600E特异性抑制剂治疗是无效的，但针对下游的靶向药物如MEK抑制剂是否有效正处于探索阶段。

4. HER2(ERBB2)

人表皮生长因子受体2(HER2)是ERBB家族的一员,虽然HER2没有已知的配体与之结合，但其可以与ERBB家族的其他任一成员结合成为二聚体。约2%-4%的NSCLC患者存在HER2突变,多数患者具有不吸烟腺癌的临床特征,最常见的突变类型是发生于20外显子的插人突变A775_G776 ins YVMA,而在EGFR/KRAS/ALK均阴性的NSCLC穿刺标本中，HER2突变的发生率为6%。20外显子插人突变导致HER2激酶活性增加,从而激活下游信号通路,促进细胞增殖转移及致瘤性。相对于乳腺癌和胃癌,HER2扩增并没有在肺癌中显示出具有提示较好预后的作用。HER2突变患者用HER抑制剂可能获得较好的疾病控制率,在细胞实验中也证实HER2 20外显子突变的细胞对EGFR/HER2双靶点药物,如neratinib、dacomitinib和afatinib 敏感。

在一项I期临床试验中，6位携带HER2 20外显子插人突变的NSCLC患者使用HER2抑制剂neratinib联合mTOR抑制剂temsirolimus进行治疗，其中2位患者部分缓解。另一项小规模的Ⅱ期临床试验中,3位HER2 20外显子插入突变的晚期NSCLC患者经afatinib 治疗均获得部分缓解。在一项回顾分析中,4位服用Afatinib单药治疗的HER2 20外显子插入突变的NSCLC患者的疾病控制率达100%，然而另外2位服用Lapatinib单药的HER2插入突变患者均疾病进展。在这项回顾性研究中,还发现15位HER2 20外显子突变的NSCLC患者用trastuzumab联合化疗的疾病控制率达96%。而这些HER2抑制剂治疗HER2突变NSCLC的诸多临床试验也正在如火如荼地进行中。

5. RET

RET基因编码RET受体酿氨酸激酶,约1%的NSCLC患者存在RET基因重排。CCDC6-RET, KIF5B-RET和TRIM33-是已被发现的三种RET融合基因型。RET重排目前只在腺癌中检测到,并且不与EGFR突变ALK重排，KRAS突变等同时存在。许多已上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂有抑制RET的活性，在体外实验证实重排的肿瘤细胞对