【医疗药品管理】第十二章药物制剂分析

第十二章药物制剂分析基本要求掌握片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂和软膏剂的一般检查项目和特殊检查项目；制剂含量测定结果的表示方法和计算方法。

熟悉常用附加剂对含量测定的干扰和排除方法。

了解复方制剂的分析。

第一节药物制剂分析的特点1.方法：制剂分析是利用物理、化学、物理化学、甚至微生物测定方法，对不同剂型的药物制剂进行分析，以检验被检测的制剂是否符合质量标准规定的要求。

2.区别：制剂除含主药外，还含有赋形剂、稀释剂和附加剂（包括稳定剂、抗氧剂、防腐剂和着色剂等），这些附加成分的存在，常常会影响主药的测定，致使制剂分析复杂化。

3.检查：通常是符合药物规定要求的各种原料，按照一定的生产工艺制备而成的。

因此，在制剂分析中对所有原料所做过的检查项目，不必重复。

制剂中如需进行杂质检查，主要来源于制剂中原料药物的化学变化和制剂的制备过程。

4.制剂特殊检查：除对某些不稳定的药物制剂需增加必要的检查项目外，一般对小剂量片剂（或胶囊）等需检查均匀度；对具有某种物理特性的片剂（或胶囊）需检查溶出度；对某些特殊制剂（缓释、控释剂肠溶制剂）需检查释放度等等，以保证药物的有效、合理及安全。

5.与原料药含量测定方法的区别：专属性和灵敏度要求更高。

（考虑性质、含量以及赋形剂、附加剂的影响；同时考虑复方制剂中其他成分的影响）。

6.计算：按标示量计算的百分含量表示，而不采用原料药的百分含量的表示方法。

1）采用滴定分析时，含量测定结果用下式进行计算：（1）片剂：相当于标示量的百分含量=W测×W/n//W样×S标×100%式中，W测为采用某种滴定方法测得的量（g）；Wn/n为平均片（胶囊）重（g/片），W样为称取样品量（g）；n为所称取片（胶囊）的个数；S标为标示量（g/片）（2）注射剂含量测定结果的计算：相当于标示量的百分含量= W测/V×S×100%式中V准确量取样品的体积（ml）；W测为采用某种滴定方法测得V（ml）样品中被测组分的量（mg）；S为标示量（mg/ml）。

2）采用分光光度法时，含量测定结果按下式计算：（1）片剂含量测定结果计算：相当标示量的百分含量=A×D×V×（Wn /n）/E1%1cm×100×W样×S标×100%式中，A为测得的吸收度；E1%1cm 为吸收系数；D为稀释系数；W样为称取样品量（g）；V为将样品W样溶解成准确的体积（ml）；S标为标示量（g/片）；（2）注射剂含量测定结果的计算：相当标示量的百分含量=A×D×10//E1%1cm×S标×100%式中各符号均同上式中所示（mg/ml）。

第二节片剂和注射剂的分析（一）常规检查法1.片剂的一般检查1）外观、色泽和硬度完整光洁、均匀和适宜；2）重量差异（weight variation）的检查指按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度。

（1）重量差异限度平均片重重量差异限度0.30g以下±7.5%0.3g以上（含0.3g）±5%（2）检查法：取药片20片，精密称定总重量，求平均片重X后，再分别精密测定各片的重量。

每片重量和平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较），超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有一片超出限度的一倍。

糖衣片与肠溶片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣。

包衣后不再检查重量差异。

（3）注意事项：避免吸湿和污染。

凡规定检查含量均匀度的片剂不再进行重量差异的检查。

3）崩解(disintegration)时限的检查：指固体制剂在规定的介质中，以规定的检查方法进行检测，崩解溶散至小于2.0mm碎粒（或溶化、软化）所需的时间限度。

（1）检查装置：升降崩解仪（2）检查方法：片剂、糖衣片、薄膜衣片或浸膏片、肠溶衣片、泡腾片各有规定和方法。

凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查。

2.注射剂的一般检查1）装量检查灌封注射液式应按表适当增加装量，保证注射液用量不少于标示量。

除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。

（1）检查方法 2.0ml或以下者，取供试品5支；2~10.0ml，3支；10.0以上者，2支。

干燥注射剂（预经标化），不得少于其标示量。

2)无菌粉末的装量差异检查方法：5支，除去标签、铝盖、容器外壁用乙醇洗净、干燥，开启时注意避免玻璃等异物落入，分别迅速称定，倾出内容物，容器可用水、乙醇洗净，在适宜条件下干燥，再分别称定。

求出每1瓶（支）的装量与平均装量。

比较，应符合表的规定。

3）澄清度检查除另有规定外，按照卫生部标准规定进行检查，应符合规定。

4）无菌检查：附录ⅪH项下的无菌检查法进行检查，应符合规定。

5）pH值检查除另有规定外，按照中国药典附录ⅪH项下测定法进行检查，应符合注射剂的规定。

（二）片剂含量均匀度和溶出度的检查1.含量均匀度（content uniformity）系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂每片（个）含量偏离标示量的程度。

凡检查此项不再检查装量差异。

1）含量均匀度检查所用方法为含量测定方法时检查结果判定除另有规定外，取供试品10片（个），按照各药品项下规定的方法，分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量预均值之差的绝对值A（A=100-X）；如A+1.80S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S>15.0，则不符合规定；若A+1.80S>15.0，且A+S<15.0，则应另取20片（个）进行复试，根据初试结果计算30片（个）的均值X、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A+1.45S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.45S>15.0，则不符合规定。

若该药品项下规定含量均匀度的限度为+_20%或其他百分数，应将上述各式判断式中的15.0改为20.0或其他相应值，但各判断式中的系数不变。

2）含量均匀度检查所有的方法与含量测定方法不同时，且未能从响应值（如吸收度）求出每片（个）含量时检查结果的判定，可取供试品10片（个）照该药品含量均匀度项下规定的方法，分别测定，得仪器测定法的响应值Y（可为吸收度、峰面积等），求其均值Y 。

另由含量测定法测得以标示量为100的含量X A ，由XA除以响应值的均值Y，得比例系数K（K=XA/Y）。

将上述诸响应值Y与K相乘，求得每片标示量为100的相对百分含量X（X=KY），同上法求得X和S以及A，计算，判定结果，即得。

2.片剂溶出度的测定溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

检查此项不检查崩解时限。

评价药物制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法。

溶解度小于0.1%~1%的药物，在体内一般均受溶解速度的影响。

因而片剂的溶出度主要用于难溶性药物的测定。

溶出度不一定与体内的生物利用度试验结果都有相关性，但控制处方和生产过程中的各种因素的变化是一种有效的方法，同时与药物在体内药效的真实情况有一定的相关性。

1）测定方法药典采用转蓝法和浆法。

2）测定条件（1）样品量：投入的药量一般不超过溶解度的10~20%；（2）溶剂：考虑两个因素；药物的性质和药物在胃肠道吸收的部位，部位不同，其pH值有显著差异。

弱酸性药物在胃内吸收容易，如乙酰水杨酸片采用pH4.5醋酸盐缓冲液作溶剂；相反，弱减性药物选用人工肠液，如苯丙胺片、甲苯磺丁脲片；对溶解度甚小的如灰黄霉素片，则采用苯、氯苯和0.02%吐温80水溶液的两相溶剂。

（3）温度：对溶解度和溶解速度有影响。

37±0.5℃（4）搅拌速度：转蓝法5.0~150rpm，取样时要注意在中间。

（5）测定方法灵敏度要高。

3）影响因素（1）药物本身的粒子大小：愈小速度愈快，晶型，无定型比结晶型药物溶解度大。

（2）制剂中的赋性剂会影响溶出度。

（3）压片压力的影响：（4）贮存期的影响（三）注射液中不溶性微粒和油溶剂的检查1.注射液中不溶性微粒的检查在澄清度检查符合规定后，用以检查静脉滴注用注射液（装量为100ml以上者）中不溶性微粒。

除另有规定外，每1ml中含有10μm以上的微粒不得超过20粒，含25μm的微粒不得超过2粒。

2.油溶剂的检查少数以植物油为溶剂的注射液，有时需要检查植物油的酸值、碘值、皂化值及羟值等。

一般酸值不大于0.56；碘值应为79~128；皂化值应为185~200。

第三节片剂和注射剂中药物的含量测定一、药物中常见附加剂的干扰及排除（一）片剂中常见附加剂的干扰及其排除1.糖类如含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，他们经水解后均生成葡萄糖。

为醛糖，在适宜的条件下，可被氧化成葡萄酸糖。

因此，在选用氧化还原法测定某一药物时，要考虑到它的影响。

2.硬脂酸镁的干扰作用a.Mg2+干扰配位滴定；b.硬脂酸根离子干扰非水滴定。

1）配位滴定的干扰和排除：碱性溶液中干扰，结果偏高用合适的指示剂或加掩蔽剂排除；2）非水滴定的干扰和排除：量小对结果影响不大，可直接测定；主药量小，硬脂酸镁含量大时，使滴定结果偏高，采用提出分离法；碱化后提取分离法；加入无水草酸的醋酐溶液法及水蒸汽蒸出后滴定法。

3. 滑石粉等：水中不易溶解，使溶液混浊，所以当采用可见紫外分光光度法、比旋法及比浊度法测定片剂的主药含量时会发生干扰，一般采用滤除法和提取分离法。

4.其他：苯甲酸盐、羧甲基纤维素钠及聚乙烯吡咯烷酮等均要消耗高氯酸滴定溶液，使滴定结果偏高，亦注意排除。

（二）注射剂中常见附加剂的干扰和排除1.抗氧剂：常用的抗氧剂有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等，有干扰时，采用下列排除方法。

1）加入掩蔽剂常用丙酮和甲醛（1）加丙酮法：亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作为抗氧剂时，采碘量法、铈量法或亚硝酸钠滴定法测定注射液中的主药时，产生干扰，使结果偏高。

如药典碘量法测定维生素C的含量，加入丙酮作为掩蔽剂反应。

（2）加甲醛法：焦亚硫酸钠作抗氧剂时，采用直接氧化还原滴定法时要排除干扰。

安乃近注射液加入焦硫酸钠，用碘量法测定含量时，加入甲醛溶液以掩蔽。

但选用甲醛应注意还原性，若采用的滴定液为较强的氧化剂，就不用甲醛作掩蔽剂。

2）加酸分解法：因亚硫酸钠、亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠均可被强酸分解，产生二氧化硫气体，经加热可全部逸出。

例如：磺胺嘧啶注射液的含量测定采用亚硝酸钠滴定法，其中添加了亚硫酸氢钠抗氧剂，消耗亚硝酸钠滴定溶液，若滴定前加入一定量的盐酸（这也是亚硝酸钠滴定法所要求的条件），使亚硫酸氢钠分解，排除干扰。