5-吲哚的合成-2011

Bucherer Carbazole Synthesis
Formation of carbazoles from naphthols or naphthylamines, aryl hydrazines and sodium bisulfite:
2. Bartoli吲哚合成
从邻取代的芳香硝基化合物与乙烯基格氏试剂制备取代吲哚。
5.Borsche-Drechsel Cyclization
Cyclization of arylhydrazones of cyclohexanone to tetrahydtocarbazoles.
Bucherer Carbazole Synthesis
Formation of carbazoles from naphthols or naphthylamines, aryl hydrazines and sodium bisulfite:
这个反应可以在碳环和杂环上都引入取代基。
维克多· 格林尼亚 1871 05.06 - 1935 12.13
反应机理 首先格氏试剂与硝基芳烃加成为中间体(3)。(3)自发分解为亚硝基芳烃(4)和醇 镁(5)。(5)在反应最后酸化时可以转化为羰基化合物(6)。(4)则与第二分子格氏试剂
加成为中间体(7)，邻位取代基的位阻引发(7)的[3,3]-σ 迁移反应，使其转变为(8)。
Bartoli, G.; Palmieri, G.; Bosco, M.; Dalpozz, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129.
底物硝基邻位无取代基时，反应一般不能发生。通常用三倍量的格氏试剂，确
保产率。这个方法是制备 7-取代吲哚的较好方法。Bartoli 吲哚合成的优点在于
Key Laboratory of Green Chemistry and Technology of Ministry of Education at Sichuan UniVersity, College of Chemistry, Sichuan UniVersity,
J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 5840–5841
N,N-二甲基烯胺中间体，不过所需反应时间通常较长。这一步的产物烯胺类似于一 种分别在两侧连有吸电子和供电子取代基的烯烃，极性较强，而且常因分子中较大 的共轭范围而呈深红色。
反应的第二步中硝基在氢气作用和雷尼镍催化下被还原为氨基，接着环化并消
除吡咯烷得到最终产物。一般是利用水合肼试剂在镍存在下自发分解相应单质的反 应，而在反应中原位生成氢气并进行反应。 此反应原料邻硝基甲苯(衍生物)易得，反应条件温和，产率较高，因此常用作 Fischer吲哚合成的替代方法。可以通过此反应来合成有生理活性的吲哚衍生物。
4.Reissert吲哚合成
从邻硝基甲苯和草酸二乙酯合成吲哚及其衍生物。
用乙醇钾的反应效果较乙醇钠为好。 反应机理 首先邻硝基甲苯与草酸二乙酯反应生成邻硝基苯基丙酮酸乙酯，接下来用锌乙酸处理该产物，使之发生还原环化，得吲哚-2-羧酸。吲哚-2-羧酸还可脱羧产 生无取代的吲哚。
5.Bischler-Mohlau Indole Synthesis
Dobbs改进法
Adrian Dobbs 用邻位的溴作定位基成环，反应后再用偶氮二异丁腈和三丁
基锡烷将溴除去，生成 7-位无取代基的吲哚。
3.Leimgruber-Batcho吲哚合成
首先邻硝基甲苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和吡咯烷反应得到烯胺(2)，然 后烯胺再发生还原环化，得到吲哚衍生物。
7.Hegedus indole synthesis
8.Larock indole synthesis
This is a one-pot chemical reaction, and none of the intermediates are isolated. R1 can be hydrogen or alkyl, while R2 works best with aryl, but can also be alkyl. Electron-rich anilines, such as , tend to fail in this reaction. The 3-position thiomethyl group is often removed using Raney nickel to give the 3H-indole.
The Bischler-Mö hlau indole synthesis is a chemical reaction that forms a 2-aryl-indole from a α-bromo-acetophenone and excess aniline
In spite of its long history, this classical reaction has received relatively little attention in comparison with other methods for indole synthesis, perhaps owing to the harsh reaction conditions that it requires. Recently, milder methods have been developed, including the use of lithium bromide as a catalyst and an improved procedure involving the use of microwave irradiation
醛／酮必须是RCOCH2R'类型的，R/R'为烷基、芳基或氢。若醛酮的羰基有两个 α -氢，则反应后一般得到两种产物的混合物。 苯肼中的亚氨基氮原子（>NH）在反应后转化为吲哚环中的氮，这一点已经得 到同位素示踪实验的证实。
Buchwald改进法
芳基溴化物在钯和BINAP催化下也可以与腙反应生成吲哚环，这个方法称为
歇尔在1883年发现。反应是用苯肼与醛、酮在酸催化下加热重排消除一分子氨，得 到2-或3-取代的吲哚。
盐酸、硫酸、多聚磷酸、对甲苯磺酸等质子酸及氯化锌、氯化铁、氯化铝、 三氟化硼等路易斯酸是反应最常用的酸催化剂。若要制取没有取代的吲哚，可以 用丙酮酸作酮，发生环化后生成2-吲哚甲酸，再经脱羧即可。
Reaction mechanism 首先是醛酮与苯肼在酸催化下缩合生成苯腙，苯腙不需分离立即在酸催化下异 构化为烯胺，并发生一个[3,3]σ 迁移反应生成二亚胺。该亚胺芳构化后成环，得 到一个缩醛胺。氨基质子化，放出氨，并失去一个质子生成芳香性的吲哚环。
K. Aoki, A. J. Peat and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 3068.
A New Method for N−N Bond Cleavage of N,N-Disubstituted Hydrazines to Secondary Amines and Direct Ortho Amination of Naphthol and Its Analogues Qiang Tang, Chao Zhang, and Meiming Luo
Buchwald改进法，由MIT的Stephen Buchwald首先发现。
Buchwald, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621
Group Outing to the Burren April 2008
A. J. Peat and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 1028.
(8)发生分子内亲核加成，环合， 再经芳构化得到(10)。(10)再与 第三分子的格氏试剂作用，生成
羟基二氢吲哚的镁盐(12)。最后
酸化，(12)水解，消除一分子水， 得到吲哚衍生物(13)。 三分子格氏试剂的作用：一 分子在第二步被消除，最终转化 为羰基化合物(6)；一分子与氮上 的氢发生交换，生成烯烃 (11)； 一分子成为吲哚环的C-2和C-3。 反应中的亚硝基芳烃中间体 (4)可以分离出来。它与两分子格 氏试剂反应，也可得到吲哚，说明它是反应的中间体。
6.Gassman indole synthesis
The Gassman indole synthesis is a series of chemical reactions used to synthesize substituted indoles from aniline.
P. G. Gassman, T. J. van Bergen, D. P. Gilbert and B. W. Cue, Jr., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5495.
第五讲 苯并五元杂环化合物的构建
第一节. 吲哚的合成 第二节. 苯并咪唑的合成 第二节. 苯并噻唑的合成
Current Organic Chemistry, 2005, 9, 163-178
第一节. 吲哚的合成
1. Fischer吲哚合成
Fischer吲哚合成是一个常用的合成吲哚环系的方法，由赫尔曼·埃米尔·费
除上述提到的雷尼镍和肼外，钯碳加氢、氯化亚锡、连二亚硫酸钠以及铁-乙酸 都可用作还原一步的试剂。
反应机理 首先二甲基甲酰胺二甲缩醛受到吡咯烷的亲核进攻，二甲胺离去，产生一个活 性更强的试剂。它受到邻硝基甲苯甲基氢去质子化形成的碳负离子的进攻，失去甲
醇，得到上述烯胺。反应的此一步也可在无吡咯烷的条件下进行，这时反应经过
The reaction mechanism is divided among three steps. The first step is the oxidation of the aniline 1 using (t-BuOCl) to give the chloramine 2. The second step is the addition of the ketone to give the sulfonium ion 3, and is typically done at low temperatures (-78 °C). The third and final step is the addition of a base, which in this case is triethylamine. Upon warming to room temperature, the base will deprotonate the sulfonium ion creating the sulfonium ylide 4, which quickly undergoes a [2,3]-sigmatropic rearrangement to give the ketone 5. The ketone 5 will undergo a facile condensation to give the desired 3thiomethylindole 6.
Reaction mechanism The first two step involve the reaction of the α-bromo-acห้องสมุดไป่ตู้tophenone with molecules of aniline to form intermediate 4. The charged aniline forms a decent enough leaving group for an electrophilic cyclization to form intermediate 5, which quickly aromatizes and tautomerizes to give the desired indole 7.