抗过敏药和抗溃疡药

•杂 环
•四原子链
•咪基基 团
• 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡 ， •术后溃疡，返流性食管炎等。 • 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠 •溃疡疗效高，有速效和长效的特点。
• 其副作用较西咪替丁小，无抗 •雄性激素的副作用。 • 与其它药物的相互作用也较小 。 • 临床应用中发现中断用药后复 发率高，需维持治疗。
根除该菌可治疗消化性溃疡。
•贲门 •幽门
•胃窦部
•020
•胃底部 •胃体部
•移行部
•021
一、组胺（H2）受体拮抗剂
• 在40年代，人们就知道内源性组胺涉 •及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。
组胺的研究（一）：
早在1920年以前，人们发现在狗身上注射 组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是 胃内壁的主要成分，从而表明组胺参与胃 酸分泌的生理过程。
• 研究获得成功，西咪替丁成为 •第一个高活性的H2受体拮抗剂药物 。 •1976年在英国率先上市。
• 商品名 •甲氰咪呱 •泰胃美 •Tagament
•西咪替丁 Cimetidine
•1•9•6•4••••• ••• •••••••1•9•6•6•••••••••• ••••1•9•6•8•••••••••• •••1•9•7•0••••••• •••1••9••7••2
• 1964年，以药物学家Black博士为首的研究 小 •组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足 •的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。
总的原则：
由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一 受体，且与组胺受体的结合力应大于组 胺，但又不能激活受体使其产生生理作 用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某 些特征，即应保留组胺分子中一些可能 对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有 利于为组胺受体所识别，包括可能有助 于键合的化学基团。但在结构上不完全 与组胺相似。
5、三环类
将乙二胺类、氨基醚类和丙胺类化 合物的两个芳环通过一个或二个原子相 连则构成三环系统，其结构基本上保持 了H1-受体拮抗剂的特征，因此仍具有抗 过敏活性 。
代表药物：氯雷他定
氯雷他定对受体选择性强，故没有抗胆 碱能活性和中枢神经系统抑制作用，口服起 效快，作用持久，适用于减轻过敏性鼻炎的 症状，及治疗荨麻疹和过敏性关节炎。大部 分在肝脏被代谢，其代谢物去羧乙氧基氯雷 他定，即地氯雷他定(Desloratadine)也是强效 H1-受体拮抗剂。
1、氨基醚类
盐酸苯海拉明
化学名为N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基 ）乙胺盐酸盐
药理作用：
生抗组本胺品作能用竞，争中性枢阻抑断制组作胺用H1显受著体。而有产 镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气 管平滑肌痉挛。
临床上主要用于荨麻疹、过敏性鼻 炎和皮肤瘙痒等皮肤、粘膜等变态性疾 病。由于兼有镇静和镇吐作用，故常用 于乘车、船引起的恶心、呕吐、晕车等 症。
•
•保留部 分
•改变部 分
•组 胺
•额外功能基
•受体结合点
•激活受体 •拮抗受体
• 在最初四年研究得到的200多个组胺衍生 物中，发现了有抗H2受体作用的N 胍基组胺 ，证实了原设想。
•H •N
•N
•4碳链
•甲基硫脲
•S
•N
•N
•H
•H
• 把侧链增长为四碳原子，链端换为硷性较 •弱的甲基硫脲。拮抗作用较N 胍基组胺强100 •倍，且选择性好。可惜口服无效。
时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。
另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁
渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变 态 致反变应态的反发应生 性。 疾组 病胺 的主H1要-受原体因的之兴一奋，是阻导
断其在体内的作用就具有抗变态反应的 药理活性。
H1-受体拮抗剂结构类型：
氨基醚类 乙二胺类 哌嗪类 丙胺类 三环类 哌啶类
• 甲硫米特是在布立马胺结构的基础 上改进后得到的，其体外抑制胃酸分泌 的作用比布立马胺大10倍，是一个有效 的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。 • 然而，在700个病例中，观察到肾 损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运 行的粒细胞数量的减少和病人感染）， 尽管药后可以恢复，试验被迫终止。
• 后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲 •基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪 替 •丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符 合
•粘膜的损伤
•抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物
•加强保护因子的药物
粘膜保护药
•一．抗酸药
•013
抗酸药的特点：
抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是 三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸 钙。
要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂 量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使 其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天 约需要60g的碳酸氢钠才能中和胃内不胺类
将氨基醚类结构中的氧用氮取代便得乙二 胺类H1-受体拮抗剂，此类药物的代表为盐 酸曲吡那敏 。
3、哌嗪类
把乙二胺类药物的两个氮原子再用一个 乙基环合起来，就得哌嗪类抗组胺药物 。如盐酸西替利嗪（Cetirizine Hydrochloride）
盐酸西替利嗪：
可选择性作用于H1-受体，作用强而 持久。由于分子中存在的羧基易离子化 ，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系 统的量极少，故基本上无镇静性作用， 因而属于非镇静类H1-受体拮抗剂，为临 床常用的抗过敏药。
早期对组胺的研究发现组胺作用有些和炎 症过程中所出现的症状相类似，和创伤及 过敏反应引起的休克症状相类似。当时普 遍认为组胺是炎症和休克的主要介质。这 一研究促进了四十年代对抗组胺药物的研 究，但这些药物只能用来治疗过敏性疾病 ，不能抑制动物的胃酸分泌。
组胺的研究（二）：
1948年Folkow、Haeger和Kahlson等 在研究抗组胺药物对动物不同器官的组 胺受体作用后，提出在体内也许有两种 对组胺敏感的受体，其中一种能被苯海 拉明及有关的抗组胺药所阻断，称为H1 受体；另一种则不能专一性地被这些抗 组胺药所阻断，则称为非H1受体，也就 是现在所讲的H2受体。
雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球 销售量已超过西咪替丁成为世界上销售 最好的处方药。
通过结构改造可以看出胍基噻唑似乎和 H2受体有较高的亲和力。日本的 Yamanouchi公司在此基础上研究得到硫
酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（Famotidine
）。法莫替丁活性比西咪替丁强30倍，
是目前作用最强选择性最高的H2受体拮 抗剂药物。
H2-受体拮抗剂的结构与活性关系研究表明， H2受体拮抗剂的结构有以下三部分组成：
1、碱性芳杂环：咪唑环为最早发现的H2-受 体拮抗剂，若以呋喃、噻唑置换时作用下降 ，但当在呋喃、噻唑环引入碱性基团时具有 较高的活性。
4、丙胺类
代表药物：马来酸氯苯那敏
特点：
马来酸氯苯那敏结构中含有一个手性中心， 存在一对光学异构体。其（S）-(+)-对映异构 体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较 小。（R）-(-)-对映异构体的活性仅为消旋体 的1/90。临床使用其消旋体 。
该药服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作 用持久 。抗组胺作用较强，用量少，副作用 小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎 ，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻 炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引 起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多 尿等。常用剂型为片剂和注射液。
抗过敏药和抗溃疡药
2020年7月15日星期三
第一节 组胺及组胺受体
（Histamine and Its Receptors）
组胺（Histamine）是一种内源性的 生物活性物质，可参与多种复杂的生理 过程，组胺的化学名为4(5)－(2－氨乙基) 咪唑 。
组胺的生物活性作用
受体
组
织
H1
肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌
对布立马胺的评价：
在鼠、猫、狗体内，布立马胺对刺激胃 酸分泌的组胺具有拮抗作用，人体静脉 注射给药，有抗组胺引起的胃酸分泌作 用，因此认为布立马胺在动物和人体中 具有同样的作用。布立马胺最大的缺点 是口服难以吸收。尽管它对H2受体有足 够高的选择性，但它仍缺乏作为一个药 物所应有的拮抗强度。
• 将Burimamide侧链中的一个次甲基换 成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子 链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲 基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。
组胺的研究（三）：
1964年，Black和Parsons博士运用类比分 析方法建立了检测其它组胺拮抗剂的实
验方法。这项工作的意义在于：有希望 研制出一种能在临床上使用的新型生物 活性化合物；至少为研究组胺生理上的 作用提供了更有价值的科学工具。研究
刚开始，就惊喜地发现组胺的抑制是一 种选择性生理控制胃酸分泌的合理方法 ，能有效地治疗胃溃疡。
6、哌啶类
将哌嗪类药物结构中氮原子以碳原子 替代，则得到哌啶类抗组胺药物，此类 为非镇静类H1-受体拮抗剂的主要结构类 型，其代表药物为咪唑斯汀。
组胺H1受体拮剂的立体化学
大多数的组胺H1受体拮抗剂都有非常 相似的二苯甲基结构，通常产生手性分子 。由于二苯基结构在与H1受体相互作用时 具有非常重要的作用，从而使得不同对映 异构体之间产生不同的生物活性。
•006
•1、缓解症状 • （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼 热） •2、治愈率高（现已达90%）
•3、防止复发和并发 症 •4、免除药物的副反 应 •5、价廉易 得
•009
•防御因子
•粘膜、粘液 •局部粘膜的血流 •十二指肠的反溃抑制
•010
•攻击因 •盐酸、子胃蛋白酶的分泌 •胃窦部的体液性分泌
•x
•3 •1
•R
•4
•2 •烷氨胺烃基链羮
•x
•x
•3 •1
•R
•4