锌指蛋白A20在临床的研究进展
A20基因与NF-κB信号通路的研究进展
第４０卷第１期２０１９年３月国外医学医学地理分册F O R E IG N M E D I C A LS C I E N C ES E C T I O N O F M E D G E O G R A PH YV o l ．４０N o ．１M a r ．２０１９Җ综述与介评ҖA ２０基因与N F ＧκB 信号通路的研究进展李㊀强,熊咏民(西安交通大学医学部公共卫生学院地方病研究所,国家卫健委微量元素与地方病重点实验室,陕西西安㊀７１００６１)摘要:N F ＧκB 信号通路在慢性炎症中发挥着重要作用,在受到炎症因子的刺激下能够活化,加重炎症反应.N F ＧκB 信号通路受到多种细胞因子的调控,A ２０基因作为N F ＧκB 信号通路的一个负向调节因子,通过影响N F ＧκB 信号通路中的某些基因,发挥炎症抑制作用,与某些炎症相关疾病的发生发展密切相关.关键词:A ２０基因;N F ＧκB ;炎症反应中图分类号:R ６８４㊀㊀㊀㊀㊀㊀文献标志码:A㊀D O I :１０．３９６９/j．i s s n ．１００１Ｇ８８８３．２０１９．０１．０２５R e s e a r c h p r o g r e s s o f A ２０g e n e a n dN F Ｇk a p p aBs i g n a l i n gp a t h w a yL IQ i a n g ,X I O N G Y o n gm i n (R e s e a r c hC e n t e r o fE n d e m i cD i s e a s e s ,P u b l i cH e a l t ha n dH e a l t hS c i e n c eC e n t e r o fX i a n J i a o t o n g U n i v e r s i t y ,K e y L a b o r a t o r y ofT r a c eE l e m e n t s a n dE n d e m i cD i s e a s e s o f H e a l t ha n dS t a t eH e a l t hP r o t e c t i o nC o mm i s s i o n ,X i a n７１００６１,C h i n a)A B S T R A C T :N F ＧκB s i g n a l i n g p a t h w a y p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e p a t h o ge n e s i s of c h r o n i c i n f l a m m a t i o n ,w h i c h c a nb ea c t i v a t e dw h e n s t i m u l a t e db y i n f l a m m a t o r y f a c t o r s ,t h e r e f o r e ,i n f l a m m a t o r y r e s p o n s ew o u l db eag g r a v a t e d ．Th e si g n a l i n g p a t h w a y i s r e g u l a t e d a n d c o n t r o l l e d b y v a r i o u s c y t o k i n e s ．A s a k i n d o f n e g a t i v e r e g u l a t o r yf a c t o r o f t h e s ig n a l i n gp a th w a y ,A ２０g e n ec a ns u p p r e s si n f l a m m a t i o n b y e x e r t i n g i n f l u e n c e so ns o m e g e n e so ft h es i g n a l i n gp a t h w a y ,w h i c h i s c l o s e l y r e l a t e d t oo c c u r r e n c ea n dd e v e l o p m e n t o f s o m e i n f l a m m a t i o n Ｇr e l a t e dd i s e a s e s ．K E Y W O R D S :A ２０ge n e ;N F ＧκB ;i nf l a mm a t i o n 收稿日期:２０１８Ｇ１２Ｇ１０㊀㊀㊀㊀㊀修回日期:２０１９Ｇ０１Ｇ１２基金项目:国家自然科学基金资助(N o ．８１７７３３７２,８１５７３１０４)通信作者:熊咏民,教授,博士生导师．作者简介:李强(１９９４Ｇ),男(汉族),硕士研究生．研究方向:分子流行病学．㊀㊀锌指蛋白A ２０(z i n c f i n g e r p r o t e i nA ２０)是D i x i t 等[１]在内皮细胞研究中发现的一种肿瘤坏死因子Ｇα(T N F Ｇα)诱导的原始反应基因,又名肿瘤坏死因子α诱导蛋白３(t u m o r n e c r o s i sf a c t o ra l p h a Ｇi n d u c e d pr o t e i n３,T N F A I P３).在T N F 刺激下机体可以高速表达A ２０蛋白,A ２０蛋白可以抑制核转录因子N F ＧκB (n u c l e a r f a c t o r Ｇk a p p aB ,N F ＧκB )的活化和转移入核,同时可以抑制由T N F Ｇα诱导的细胞凋亡,参与癌症等炎症相关疾病的发生过程[２].本文从A ２０基因的结构与功能出发,阐述其对N F ＧκB 信号通路的影响,并综述其在炎症相关疾病中的研究进展.１㊀A ２０基因生物学特征与功能A ２０基因全长４４２６b p,转录产物全长为４１０k b ,其编码的A ２０蛋白全长７９０个氨基酸,分子量为９０k D ,是一种抗原性较强的保守的亲水蛋白质[３].A ２０蛋白分子式为C ３８９７H ６１０８N １１５２O １１６２S ６０,氨基酸组成中有８７个带负电荷的残基(A s p ＋G l u )和１０２个带正电荷的残基(A r g ＋L y s ),N 末端为甲硫氨酸,是A ２０的特征结构区域,与其他蛋白无同源性;C 末端区作为A ２０的锌指区,有７个特征性C y s ２/C ys ２的锌指结构.３ 端的非翻译区有４个 A T T T A序列,是A ２０锌指蛋白瞬时性表达特性的基础结构[４].研究发现,A ２０蛋白在促进细胞增殖㊁炎症反应过程中发挥一定作用.当机体受到细菌内毒素㊁外毒素㊁T N F Ｇα㊁I L Ｇ１等炎症因子刺激时,体内多种细胞会表达具有高度生物学活性的锌指蛋白A ２０,抑制炎症因子导致的细胞凋亡和坏死[５Ｇ６].近年来细胞内源性保护机制研究表明,A ２０基因作为N F ＧκB 信号通路的重要调控因子,通过多种途径负向调控N F ＧκB 信号通路,影响机体的先天性免疫和适应性免疫,从而调节炎症反应,在多种疾病的发生过程中发挥重要作用.７８国外医学医学地理分册第４０卷２㊀A２０基因与N FＧκB信号通路N FＧκB也称核转录因子k a p p aB,是由R e l家族构成的二聚体蛋白.R e l家族按功能和合成形式可分为两组:第一组包括p５０(N FＧK B１)蛋白和p５２(N FＧK B２)蛋白;第二组包括p６５(R e lA)㊁R e lB和R e l(cＧR e l)蛋白.N FＧκB通常以p５０Ｇp６５异二聚体的形式与其抑制性蛋白(i n h i b i t o rk a p p aB,I K B)结合而表现出非活性状态[７].在多种炎症因子(例如病毒㊁肿瘤坏死因子㊁B细胞活化因子㊁淋巴毒素等)的刺激下,N FＧκB能诱导多种基因表达,产生细胞因子参与炎症反应.N FＧκB可以诱导产生多种与炎症反应相关的细胞因子,包括趋化因子㊁粘附因子以及产生次级炎症介质的酶(例如环氧合酶和诱导型一氧化氮合酶),这些细胞因子能够促进炎症反应的过程.不仅如此,某些由N FＧκB诱导产生的蛋白,比如T N FＧα,能够负反馈作用于N FＧκB,从而不断产生炎症因子,加重炎症反应[８].若N FＧκB信号通路不断被活化,导致炎症反应持续存在,就可能引起机体的病理改变,如系统性红斑狼疮㊁类风湿性关节炎和癌症等炎症相关疾病.A２０基因在N FＧκB信号通路中起着关键的负调控作用,在调节机体炎症反应中必不可少.研究表明,正常机体A２０基因的表达水平较低,当炎症因子如T N FＧα刺激机体时,活化N FＧκB信号通路,A２０基因的表达水平迅速升高,发挥对N FＧκB信号通路的负调控作用,使N FＧκB信号通路下游炎症细胞因子下调,抑制炎症反应的发生[９Ｇ１０].研究表明,N FＧκB信号通路受到泛素化和去泛素化的共同调控. A２０蛋白作为一种去泛素化酶,能作用于N FＧκB信号通路中I K K复合物上游关键的衔接蛋白,例如I K Kγ㊁肿瘤坏死因子受体相关蛋白６(T R A F６)和受体相互作用蛋白１(R I P１)等,反馈抑制N FＧκB信号通路的活化,抑制炎症信号的产生,最终减少过度炎症反应对机体产生的损害[１１].研究发现,在A２０基因缺陷的细胞中,N FＧκB信号通路不能被有效调控.类风湿性关节炎(R A)患者出现A２０蛋白缺乏时, T R A F６和R I P会发生积聚,使得N FＧκB信号通路持续活化和炎症相关因子的高表达[１２Ｇ１３].此外,朱丽花等[１４]发现,A２０基因可能成为一种理想的调节炎症反应的候选靶基因,通过上调R A患者的A２０基因表达水平,负调控N FＧκB信号通路,可有效降低R A 患者的炎症水平,改善疾病的严重程度.然而,在癌症的发生过程中,慢性炎症反应的作用具有两面性,既有致癌作用也有抑癌作用.在癌症发生的过程中,N FＧκB信号通路的激活并不全是负面作用.有研究发现,将I K B d过量表达阻断N FＧκB,会导致R a s诱导的类鳞状细胞癌的侵袭性表皮增生[１５].A２０基因作为N FＧκB信号通路的负调控因子和炎症反应潜在调控靶点,通过完全上调其表达水平来抑制炎症反应可能会造成其他影响.３㊀A２０基因与炎症相关疾病A２０基因通过调控N FＧκB信号通路,从而发挥抗炎作用,在多种疾病的发生中起着重要作用.大量研究发现,A２０基因与众多炎症性疾病如风湿性关节炎和癌症等疾病的发生密切相关[１６Ｇ１７].弥漫性大B 细胞淋巴瘤(d i f f u s e l a r g e B c e l l l y m p h o m a,D L B C L)是成人淋巴瘤中最常见的非霍奇金淋巴瘤(n o nＧh o d g k i i n l y m p h o m a,N H L),该病的治疗效果较差,严重影响患者的生存质量.淋巴瘤细胞中N FＧκB信号通路的异常活化会导致众多基因的异常表达,是D L B C L的重要特征之一.而A２０基因作为D L B C L 的一个肿瘤抑制基因,如果出现基因异常或蛋白表达异常,可能会影响D L B C L的发病过程.有研究报道,A２０基因的甲基化会导致其失活,从而对N FＧκB 的负调节作用减弱,使N FＧκB信号通路异常持续活化,影响D L B C L的疾病过程和化疗效果[１８Ｇ２０].类风湿关节炎(r h e u m a t o i da r t h r i t i s,R A)是一种以累及周围对称性多关节为主要表现的自身免疫性疾病,滑膜炎症和关节进行性破坏是其主要特征,最终导致关节畸形以及功能受限.R A的发病机制较为复杂,众多信号通路及细胞因子等参与其关节软骨和骨破坏过程[１７].N FＧκB信号通路的异常表达是R A的主要特征之一.王旭等[２１]发现N FＧκB信号通路不仅影响R A的炎症发生,并且在T细胞免疫进程中有重要作用.研究发现,经规范化治疗的R A患者,A２０基因表达水平升高明显,但仍低于健康者,提示在R A疾病过程中A２０基因表达水平上调不足的现象.R A患者治疗后病情减轻,甚至达到临床缓解状态.在R A的发生发展过程中,A２０基因表达水平下降,对N FＧκB信号通路的负调控作用减弱,炎症反应加重[１４].有研究报道,在患关节炎小鼠中过表达A２０基因,能够减轻炎症反应并对关节起保护作用[２２Ｇ２３].儿童中高发的神经母细胞瘤(n e u r o b l a s t o m a, N B),具有恶性程度高㊁发病进展快和预后差的特点.临床治疗以手术和放化疗为主,但晚期治疗效果较差[２４Ｇ２５].有研究发现,将神经母细胞瘤细胞S YＧS HＧ５Y 转染A２０基因,采用T N FＧα刺激后,转染后的S YＧ８８第４０卷李强,熊咏民．A２０基因与N FＧκB信号通路的研究进展S HＧ５Y细胞与转染空载体p C D N A３的对照组细胞相比,具有更强的抗凋亡能力.该结果证实A２０基因在神经系统细胞系中能够发挥抗凋亡作用[２６].此外,A２０基因在其他疾病如I型糖尿病中也有相似的抗炎作用.研究发现A２０基因可以通过减轻炎症反应㊁提高胰岛β细胞存活率来缓解I型糖尿病症状.因此,A２０基因可被当做基因治疗的靶点,在糖尿病的治疗中有一定作用[２７Ｇ２８].总之,A２０基因通过影响N FＧκB相关信号通路,与多种炎症相关疾病的发生发展及治疗存在密切关联.４㊀展㊀望综上所述,N FＧκB是一种影响广泛的转录调节因子,可以被多种刺激因子诱导而活化,从而诱导机体产生炎症反应.N FＧκB信号通路受到多种信号分子以及细胞因子等的调节,A２０基因作为N FＧκB信号通路的一种负性调控因子,对其活性有着显著影响.慢性炎症是多种疾病发生的必经过程,众多研究发现A２０基因表达的升高可以负向调节N FＧκB信号通路,从而发挥炎症抑制作用,对众多炎症相关疾病的发生发展起着重要作用.众多研究发现A２０基因在多种疾病中能够负向调节N FＧκB信号通路,但A２０基因的调节方式,包括与相关受体的结合,信号传导过程等仍需要进一步研究,以便为炎症相关疾病的治疗提供新的思路.参考文献:[１]D i x i tVM,G r e e nS,S a r m aV,e t a l．T u m o r n e c r o s i s f a c t o rＧa l p h ai n d u c t i o no f n o v e l g e n e p r o d u c t s i nh u m a ne n d o t h e l i a l c e l l s i nＧc l ud i n g a m a c r o p h a g eＧs pe c if i cc h e m o t a x i n[J]．J B i o lC h e m,１９９０,２６５(５):２９７３Ｇ２９７８．[２]B e y a e r tR,H e y n i n c kK,H u f f e l S V．A２０a n dA２０Ｇb i n d i n gp r oＧt e i n s a s c e l l u l a r i n h i b i t o r s o fn u c l e a r f a c t o rＧk a p p aBＧd e p e n d e n tg e n e e x p r e s s i o na n da p o p t o s i s[J]．B i o c hP h a r m,２０００,６０(８):１１４３Ｇ１１５１．[３]解婧,王杰军．锌指蛋白A２０与恶性肿瘤相关性研究的进展[J]．临床肿瘤学杂志,２０１０,１５(１):８６Ｇ８９．[４]V e r s t r e p e nL,V e r h e l s tK,L o oG V,e t a l．E x p r e s s i o n,b i o l o g i c a la c t i v i t i e s a n d m e c h a n i s m so fa 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锌指蛋白A20与恶性肿瘤相关性研究的进展
２．１ Ａ２０抑制ＴＮＦ介导的细胞凋亡Ａ２０最早被发现可以 抑制ＴＮＦ介导的细胞凋亡，其在一些细胞系中的稳定过表达 也证实了这一点。但是值得注意的是，Ａ２０介导的凋亡抑制 并非存在于所有细胞系。冈此，Ａ２０蛋白能够保护乳腺癌细 胞ＭＣＦ－７、鼠纤维肉瘤细胞ＷＥＨＩｌ６４、鼠胚胎细胞系ＮＩＨ３Ｔ３ 和内皮细胞抵抗由ＴＮＦ介导的细胞凋亡，但是小能有效地保 护宫颈癌Ｈｅｌａ细胞、肝细胞癌ＨｅｐＧ２细胞和肺上皮细胞 Ａ５４９。Ａ２０蛋白这种两面性效能的机制尚不明确。有研究 显示Ａ２０抑制ＴＮＦ介导的细胞凋亡可能与以下变化相关：
Ｂｒｅｄｅｌ等。１Ｅ通过耐药模型和基因组学研究神经胶母细 胞瘤对烷化剂产生耐药的分子机制，发现ＮＦ．ＫＢ通路上的几 个基因改变与耐药密切相关，Ａ２０被认为是由烷化剂引起 ＤＮＡ损伤从而导致ＮＦ—ＫＢ通路激活的重要调控因素。在耐 药细胞株中，具有锌指结构的Ａ２０蛋白表达与基因转录水平 相一致，Ａ２０的持续低表达可能通过激发ＲＩＰ依赖的信号级 联反应从而调控ＮＦ—ＫＢ介导的细胞生存。建立在耐药基础 上的生存预测模型提示Ａ２０与神经胶母细胞瘤患者预后相 关，可望成为ＮＦ—ＫＢ介导的肿瘤耐药的新靶点，提高化疗
万方数据
！碴鏖胜瘤堂苤查垫！Ｑ生！旦筮！曼鲞第！期￡ｈｉ望！堕垦！丛型Ｑ望！Ｑ！ｇ赶：』些：２Ｑ！Ｑ：！！！：！物渐少、线粒体跨膜电位 改变及Ｃａｓｐａｓｅ－３蛋白酶活化渐少。相似地，最近研究表明 Ａ２０也可以抑制ＴＮＦ介导的细胞死亡，并与氧自由基产生渐 少及磷脂酶Ａ：、磷脂酶Ｃ和磷脂酶Ｄ活性消失有关。除了 通过ＴＮＦ介导，Ａ２０还可以通过其他一些系统来抑制细胞死 亡：人脐静脉内皮细胞及Ｌｏｕｃｋｅｓ和ＢＪＡＢ Ｂ细胞的血清撤离 诱导凋亡、由ｐ５３过表达介导的Ｈ１２９９上皮细胞凋亡以及 ＬＰＳ介导的人微血管内皮细胞系ＨＭＥＣ一１细胞死亡。然而 相反的，在ＭＣＦ７及ＷＥＨＩ．Ｓ细胞中Ａ２０的过表达却对以下 情况没有影响：Ｆａｓ受体介导的凋亡、淋巴因子激活的杀伤细 胞、血清撤离及氧化应激。 ２．２ Ａ２０对ＮＦ．ＫＢ的负反馈调节在不同的细胞类型中发 现：Ａ２０的过表达能够阻断由ＮＦ、ＩＬ．１、ＬＰＳ、佛波醇酯和过氧 化氢引起的ＮＦ－ＫＢ激活，还能够阻断ＴＮＦ介导的ＮＦ—ＫＢ依 赖蛋白如Ｅ选择素、血管细胞黏附分子一１、ＩｋＢ—ａ、ＩＬ－６、ＩＬ一８和 粒．巨噬细胞集落刺激因子的产生。另外，Ａ２０也能够抑制上 皮细胞中由ＥＢＶ．ＬＭＰｌ以及人胚肾ＨＥＫ２９３细胞中ＣＩＭ０过 表达引发的ＮＦ－ＫＢ激活。在流感病毒感染人和小鼠时，支气 管上皮ＮＦ—ＫＢ表达增高，而Ａ２０转染的细胞，可明显抑制 ＮＦ－ＫＢ的活性＿Ｊ。相反，在Ａ２０缺陷小鼠，容易发生多器官 的炎症，并对亚致死量ＴＮＦａ非常敏感，说明Ａ２０不但能抑制 ＴＮＦａ所致的细胞死亡，还可抑制ＮＦ－ＫＢ的活化一Ｊ。
去泛素化酶锌指蛋白A20调控NF—κB信号通路的研究进展
去 泛素 化 酶 可 将 泛 素 从 被 泛 素 标 记 的靶 蛋 白 上 切割 下来 ， 从 而 逆转 泛素 化 。如移 除 Ｋ４ ８多 聚泛
素化 链 可 以挽 救靶 蛋 白不 被降解 ， 移 除 Ｋ６ ３多 聚泛
素化 链 可 以调 节蛋 白的转 运 和信号 转导途 径 ］ 。也 可 以通 过更 改 泛 素 的数 目和连 接 类 型 来 编 辑 泛 素 化链 ［ ５ ｊ 。Ａ ２ ０就是 典型 的修改 泛素 连接类 型 的泛 素
自发不 可控 的多器 官炎 性 反 应 而 发生 围产 期 致 死 ，
ＮＦ 一 Ｂ活 化往 往 是 瞬 问的ｌ ３ ］ ， 体 内存 在 多 种机 制 下调 ＮＦ — Ｋ Ｂ信 号 通 路 。如 Ｉ Ｂ — ａ亦 是 ＮＦ — Ｂ活
化 后 的 目的基 因 ， 从而形 成一 个负 反馈 调节通 路 。
垦
壹 ２ ０ １ ３ 年２ 月 第３ ３ 卷
第１ 期
Ｉ ｎ ｔ Ｊ Ｄ ｉ ｇ Ｄ ｉ ｓ 。 Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ５ ， ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ３ ３ ， Ｎ ｏ ．１
・
４ ３ ・
・
综述 ・
去 泛素 化 酶锌 指 蛋 白 Ａ ２ ０调 控 ＮＦ — Ｋ Ｂ信 号通 路 的研 究 进展
ＮＦ — Ｂ在天然 免 疫 、 适应 性 免 疫 和 细胞 生存 等
众 多生 理 活动 中扮 演着 关 键 调 节 位点 的角 色 ， 其 过 度活化 会 导致炎 性 反 应 和肿 瘤 。因此 ， ＮＦ 一 Ｂ信 号 通 路在 多个 位点 上 被 多个 机 制 严 格调 控 ， 其 中去 泛 素化酶 （ Ｄ ＵＢ ） Ａ ２ ０对 关 键 信 号分 子 的 泛 素 化 和 去 泛素化 为重 要调节 机制 ＿ １ ］ 。在小 鼠 中敲除该 基 因会
A20在前列腺癌细胞中的表达.
A20在前列腺癌细胞中的表达作者：闰玮, 刘家云, 苏明权, 李晓瑾, 郝晓柯【关键词】 A20;,锌指蛋白;,前列腺癌[摘要] 目的: 探讨A20（肿瘤坏死因子可诱导的初级应答基因）在前列腺癌各细胞系中的表达及意义。
方法: RTPCR检测体外培养的前列腺癌细胞PC3, PC3M, Du145, LNcap和22RV1中A20 mRNA的表达, Western blot检测A20蛋白质(锌指蛋白A20)的表达。
结果: RTPCR和Western blot检测显示A20在前列腺癌5种细胞系中均表达, 但表达水平有差别, 在PC3和PC3M细胞中A20在mRNA和蛋白质表达水平均显著高于其余3种细胞系(P<001)。
结论: A20在各前列腺癌细胞系中的表达不尽相同, 对A20表达的研究对于下一步研究该基因在前列腺癌发生发展中的作用有重要意义。
[关键词]A20; 锌指蛋白; 前列腺癌A20基因最初是在人脐静脉血管上皮细胞中发现并且开始研究的, 被认为是肿瘤坏死因子可诱导的初级应答基因, 其基因产物为锌指蛋白A20（zinc finger protein A20）[1, 2]。
该蛋白具有抑制NFκB的活性和在一些细胞中具有抗凋亡作用的双重活性。
研究发现A20在人宫颈癌HeLa细胞、肺上皮A549细胞、人肝癌HepG2细胞中不具有抗凋亡的功能, 目前还不清楚为什么仅有一些细胞受到A20的保护及其保护机制[3, 4]。
目前对A20的研究主要集中于它在下调NFκB活性的机制及采用不同刺激因子刺激后A20表达水平的变化方面[5] 。
对A20在前列腺癌各细胞系中的表达状况, 所起的作用及作用机制还不清楚[6]。
本研究中我们采用RTPCR和Western blot对PC3、 PC3M、LNcap、 Du145和22RV1人前列腺癌细胞中A20进行检测, 为下一步研究A20在前列腺癌形成及发展中的机制奠定了基础。
锌指蛋白A20在变应性鼻炎小鼠模型鼻黏膜中的表达
锌指蛋白A20在变应性鼻炎小鼠模型鼻黏膜中的表达胡文会;胡田勇;刘江琦;马莉;刘晓凯;刘志强;高原;邱书奇【摘要】目的探讨锌指蛋白A20在变应性鼻炎模型小鼠鼻黏膜中的表达.方法 24只雌性Balb/c小鼠,随机分为对照组(NC组)和实验组(AR组),卵清蛋白构建AR模型并评价造模效果;流式细胞术检测CD4+T细胞的增殖比率;采用qRT-PCR和Western blot检测鼻黏膜组织中A20 mRNA和蛋白的表达.结果 AR模型构建成功;AR组鼻黏膜组织可见大量的嗜酸性粒细胞浸润,NC组鼻黏膜未见炎性表现(P<0.05).AR组外周血中OVA-sIgE、IL-4水平和CD4+T细胞增殖比率均高于NC组(P<0.05),而IFN-γ水平明显低于NC组(P<0.05).AR组鼻黏膜中A20 mRNA和蛋白的表达均高于NC组(P<0.05).结论锌指蛋白A20在AR小鼠鼻黏膜中表达增多,可通过阻断NF-κB信号通路活化从而抑制炎症反应.【期刊名称】《广东医学》【年(卷),期】2018(039)013【总页数】6页(P1931-1936)【关键词】锌指蛋白A20;变应性鼻炎;NF-κB;细胞因子【作者】胡文会;胡田勇;刘江琦;马莉;刘晓凯;刘志强;高原;邱书奇【作者单位】遵义医学院珠海校区广东珠海 519041;深圳市耳鼻咽喉研究所、深圳市龙岗区耳鼻咽喉医院广东深圳518172;深圳市耳鼻咽喉研究所、深圳市龙岗区耳鼻咽喉医院广东深圳518172;深圳市耳鼻咽喉研究所、深圳市龙岗区耳鼻咽喉医院广东深圳518172;深圳市耳鼻咽喉研究所、深圳市龙岗区耳鼻咽喉医院广东深圳518172;深圳市耳鼻咽喉研究所、深圳市龙岗区耳鼻咽喉医院广东深圳518172;遵义医学院珠海校区广东珠海 519041;遵义医学院珠海校区广东珠海519041【正文语种】中文变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是机体接触致敏原后，由特异性 IgE 介导的Ⅰ型变态反应，临床主要表现为阵发性喷嚏、流清涕、鼻塞、鼻痒，体格检查见鼻甲肿大，鼻黏膜苍白等表现[1]。
锌指蛋白A20抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移作用的研究进展
锌指蛋白A20抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移作用的研究进
展
曹冠群;赵先英;张定林;刘毅敏
【期刊名称】《实用医药杂志》
【年(卷),期】2012(29)2
【摘要】血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)的增殖和迁移是高血压、动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄等病理过程的发生、发展中的重要因素.正常状态下,VSMC处于相对静止状态,当血管内膜缺血损伤和存在病变时,直接或间接地影响诸如细胞因子、血管活性物质的表达,从而影响VSMC增殖和迁移的病理过程,引起一系列病变.
【总页数】3页(P173-175)
【作者】曹冠群;赵先英;张定林;刘毅敏
【作者单位】400038 重庆,第三军医大学学员旅十五队;药学院化学教研室;药学院化学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R543.5;R544.1;R363.2+1
【相关文献】
1.中药抑制再狭窄中血管平滑肌细胞增殖和迁移的研究进展 [J], 孙续鹏;高爱社;朱艳琴
2.ROCK信号通路在血管平滑肌细胞增殖和迁移作用中的研究进展 [J], 杨张娅;刘
斌
3.血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌细胞增殖、迁移作用的信号通路研究 [J], 邓志生;朱鹏立
4.雷帕霉素抑制血管平滑肌细胞增殖的研究进展 [J], 钟杨;武衡;成志;余雁;屈小勇;张群锋
5.微小RNA-139-5p对AS患者血管平滑肌细胞增殖和迁移作用的研究 [J], 白蓓蓓;刘伟;王海萍
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锌指蛋白A20在乳腺癌中的表达及其临床意义
・30・中国实用医刊2019年6月第46卷第11期Chinese Journal of Practical Medicine,June2019,Vol.46,No.11锌指蛋白A20在乳腺癌中的表达及其临床意义陈战徐斌游彩霞涂永久厦门大学附属成功医院361000通信作者：涂永久,Email:8985913@【摘要】目的探讨锌指蛋白A20在乳腺癌组织中的表达及其与临床、病理的相关性。
方法收集2010—2012年于中国人民解放军第一七四医院行手术切除的60例乳腺癌患者的癌组织和相应的癌旁正常组织，采用免疫组织化学和qPCR法分别检测锌指蛋白A20和mRNA在组织中的表达水平。
结果锌指蛋白A20在乳腺癌中的表达水平高于其在癌旁正常组织中的表达。
锌指蛋白A20的表达与乳腺癌细胞的分化程度关系密切(PvO.05),随着分化程度的降低，其表达水平逐渐升高。
此外，锌指蛋白A20的表达还与雌激素受体的表达及乳腺癌转移和分期密切相关。
结论锌指蛋白A20在乳腺癌组织中的表达显著升高，其表达水平不仅与乳腺癌细胞分化程度、远处转移和肿瘤分期密切相关，还与雌激素受体的表达存在相关性。
【关键词】乳腺癌；锌指蛋白A20；分化;转移；分期DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-4756.2019.11.010Expression of zinc finger protein A20in breast cancer and its clinical significanceChen Zhan,Xu Bin,You Caixia,Tu YongjiuXiamen University Affiliated Successful Hospital,Xiamen361000,ChinaCorresponding author:Tu Yongjiu,Email:8985913@[Abstract]Objective To investigate the expression levels of zinc finger proteins A20in breastcancer and analyze their correlation with clinical pathological.Methods Normal tissues adjacent tobreast cancer were collected from60patients who were hospitalized in174th Hospital of Chinese People'sLiberation Army from2010to2012.The expression levels of zinc finger protein A20and mRNA intissues were detected by immunohistochemistry and quantitative polymerase chain reaction(qPCR), respectively.Results The expression of zinc finger protein A20in breast cancer was significantly higherthan that in normal tissue around cancer.The expression of zinc finger protein A20was closely related tothe differentiation degree of breast cancer cells(P<0.05),and its expression increased with thedecrease in differentiation degree of breast cancer tissue.In addition,the expression of zinc finger proteinA20was also closely related to estrogen receptor expression,breast cancer metastasis and tumor stage. Conclusions The expression level of zinc finger protein A20in breast cancer tissue is significantlyincreased,and the expression level is closely related to estrogen receptor expression,differentiation,metastasis and tumor stage.[Keywords]Breast cancer；Zinc finger protein A20；Differentiation；Metastasis；Tumor stageDOI:10.3760/cma.j.issn.1674-4756.2019.11.010在我国，乳腺癌已成为严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤，其发病率正以每年3%的速度递增,与此同时发病年龄也呈现出年轻化趋势。
锌指蛋白a20对氧化性低密度脂蛋白介导的巨噬细胞与血管平滑肌细胞增殖和凋..
中羁诲鞴医科大学博士学位论文１６至胞浆中去，在．ＡＣＡＴ的作用＿Ｆ，生成胆固醇酯，这一现象提示溶酶体内的酯酶活性仍然是正常的，只是氧化酯作为底物难于脂解而已，由于这些氧化酯占了总胆固醇的５０％以上，因而可导致明显的溶酶体扩张。
与之作用相反，轻度修饰ＯｘＬＤＬ内的非氧化酯质成分也滞留在溶酶体内，提示在这种情况Ｆ，溶酶体内水解酶可能更容易失活，其中的脂质过氧化物可能发挥ＯｘＬＤＬ的毒性作用。
２．２、Ｏｘ－ＬＤＬ对巨噬细胞功能的影响２．２．１诱导巨噬细胞的黏附、趋化和分化ｐ４１Ｆｉｇ２．ＥｆｆｅｃｔｏｆＯｘＬＤＬｏｎｍｏｎｏｃｙｔｅ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ．Ａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｆａｔｔｙｓｔｒｅａｋｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＭＭ—ＬＤＬｉｎｄｕｃｅｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍｔｏｅｘｐｒｅｓｓａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓｆｏｒｍｏｎｏｃｙｔｅｓ，ＩＣＡＭ－Ｉ，ＶＣＡＭ－１，Ｅ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ，ａｎｄｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ．ＭＭ－ＬＤＬｉｎｄｕｃｅｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＬＡ２ａｎｄＭＰＯｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．ＰＬＡ２ｌｉｂｅｒａｔｅｓｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓｆｒｏｍＨＤＬａｎｄＬＤＬａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｏｘｉｄｉｚｅｄｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ．ＯｘＬＤＬｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｔｈｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍｔｏｓｅｃｒｅｔｅＭＣＰ一１，ｗｈｉｃｈｉｎｄｕｃｅｓｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｏｆｍｏｎｏｃｙｔｅｓｉｎｔｏｔｈｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｓｐａｃｅ．ＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓｓｅｃｒｅｔｅＭ－ＣＳＦ，ｔｈｅｒｅｂｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．ＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆＯｘＬＤＬｗｉｔｈＳＲｉｎｄｕｃｅｓｕｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｕｐｔａｋｅｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＬＤＬｌｅａｄｉｎｇｔｏｍａｓｓｉｖｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｆｏａｍｃｅｌｌｓ，ｆｉｎａｌｌｙｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎａｐｏｐｔｏｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．中国协和医科大学博士学位论文２１Ｆｉｇ．３ＮＦ－ｒ．Ｂｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ．ＮＦ—ｒ．Ｂｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ（ｐＳ０／ＲｅｔＡ）ａｒｅｓｅｑｕｅｓｔｅｒｅｄｉｎｔｈｅｅｙｔｏｐｌａｓｍｂｙＮＦ－ｒｄ３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎｓＯｒＢｓ）．ＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｂｙｄｉｖｅｒｇｅｎｔａｇｅｎｔｓｌｅａｄｓｔｏｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｓｉｇｎａｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｓｃｏｎｖｅｒｇｉｎｇｏｎｔｈｅＩＫＫｃｏｍｐｌｅｘ．ＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＩｒ．ＢａｂｙａｃｔｉｖａｔｅｄＩＫＫｉｓａｓｉｇｎａｌｆｏｒｉｔｓｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．ＴｈｉｓｅｖｅｎｔｕｎｍａｓｋｓＮＦ一四，ｗｈｉｃｈｉｓｔｈｅｎｆｒｅｅｔｏｔｒａｎｓｌｏｅａｔｅｔｏｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓ，ｗｈｅｒｅｉｔｂｉｎｄｓｔｏ，ｍｅｌｅｍｅｎｔｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆａｖａｒｉｅｔｙｏｆｇｅｎｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ，ｉｎｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ａｎｄｉｎａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｇｅｎｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｌｒ．Ｂａ（Ｋｕｍａｒ２００４）．２、动脉粥样硬化灶中存在活化的ＮＦ－ｒｄＢ２０世纪９０年代初已有实验研究表明ＮＦ－ｒ．Ｂ可能在ＡＳ的发病中起重要作用。
锌指蛋白A20在动脉粥样硬化中的研究进展
锌指蛋白A20在动脉粥样硬化中的研究进展卢珊;罗云;孙桂波;孙晓波【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2018(034)007【摘要】Atherosclerosis, as a chronic inflammatory disease, is the most common one among cardiovascular system disorders. Inflammation is crucial in the development of atherosclerosis, which participates in the entire process of atherosclerosis. NF-κB can target to most inflammatory factors, and excessive NF-κB activation aggravates atherosclerosis development. Previous stud- ies have shown that the zinc finger proteinA20 plays a key role in the anti-inflammatory and anti-apoptotic response. Research advances on A20 in protection of atherosclerosis are thus summa-rized in this review.%近年来,锌指蛋白A20具有强大的抗炎、抗凋亡功能,逐渐被人们所关注. A20与炎症性疾病密切相关,而动脉粥样硬化作为心血管系统疾病中最常见的疾病,其发病整个过程都有炎症反应的参与.因此,该文重点对A20 在动脉粥样硬化中的保护作用作一综述.【总页数】4页(P895-898)【作者】卢珊;罗云;孙桂波;孙晓波【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所,北京 100193;中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所,北京 100193;中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所,北京 100193;中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所,北京 100193【正文语种】中文【中图分类】R-05;R329.24;R341;R364.5;R543.5;R977.6【相关文献】1.动脉粥样硬化研究进展--炎症与感染在动脉粥样硬化形成中的作用 [J], 龙汉安;肖秀丽2.锌指蛋白A20在过敏性哮喘中的研究进展 [J], 袁为远;包凯帆;贾志荣;王晓钰;郑劼;洪敏;江国荣3.炎性细胞在动脉粥样硬化中作用的研究进展 [J], 王敏;李瑾4.固有免疫介导的炎症反应在动脉粥样硬化发病机制中的研究进展 [J], 李丹丹;梅俊;周庆兵;徐凤芹5.去泛素化酶在动脉粥样硬化中的研究进展 [J], 周孟学;王中群因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
锌指蛋白A20在恶性肿瘤中相关研究进展
锌指蛋白A20在恶性肿瘤中相关研究进展贾庆华;王立生;惠玲【期刊名称】《兰州大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(044)002【摘要】锌指蛋白A20,又称肿瘤坏死因子α诱导蛋白3,它调控多种信号通路参与细胞凋亡和炎症反应等多种生命过程.近年来,A20对多种类型的肿瘤的影响作用日益受到关注.本文旨在从A20的生物学效应以及在肿瘤中发挥致癌作用、抑癌作用、肿瘤耐药性和肿瘤血管形成能力方面做一简要概述.%The zinc finger proteinA20,also known as tumor necrosis factor alpha-induced protein 3,plays an important role in cell apoptosis and inflammation regulated by a variety of signal transduction pathway.In recent years,the role of zinc finger A20 in tumors has gained growing attention.Here given were a brief overview of the biological effects of zinc finger protein A20 and its carcinogenesis,carcinostasis,anti-tumor drug resistance and tumor angiopoiesis.【总页数】7页(P76-82)【作者】贾庆华;王立生;惠玲【作者单位】兰州军区兰州总医院医学实验科甘肃省干细胞与基因药物重点实验室,兰州 730050;军事科学院医学研究院辐射医学研究所,北京 100850;兰州军区兰州总医院医学实验科甘肃省干细胞与基因药物重点实验室,兰州 730050【正文语种】中文【中图分类】R730.2【相关文献】1.锌指蛋白A20与恶性肿瘤相关性研究的进展 [J], 解婧;王杰军2.神经菌毛素1在恶性肿瘤治疗中的相关研究进展 [J], 张海霞3.C1GALT1在恶性肿瘤中的相关研究进展 [J], 王明珠4.AAA-蛋白家族在恶性肿瘤中功能的相关研究进展 [J], 罗梦; 官成浓5.外泌体在妇科恶性肿瘤中的相关研究进展 [J], 周姣月因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
锌指蛋白A20表达沉默促进OVCAR3卵巢癌细胞凋亡的实验研究
（Ｌ 一 或 Ｃ ４ 一 Ｄ ０ Ｉ） １ Ｄ ０ Ｃ ４ Ｌ结合在 内的多种刺激 下 ，锌指 蛋 白
ｋ ０表 达 于 包 括肿 瘤 细 胞 在 内 的 各类 细 胞 。 目前 发 现 锌 指 蛋 ２ 白 Ａ ０过 表 达 能 抑 制 Ｔ Ｆ 诱 发 的 血 管 内皮 细 胞 和 活 化 Ｔ ２ Ｎ一
司 ；Ａ Ｔａｋ Ｇ Ｐ Ｃ ｐ ｄ ｒｃ — Ｆ － ＭＶ、 Ａ Ｅ ｓ一 、 Ｄ Ｋ ｏ ｋ ｕ Ａ ｅ ｏ ｉ ｌ ｐ ｄ ａｙ １ Ｂ ｎ ｃ ｏ ｔ ｄ ｎ ｖｒ ａ
ｃ Ｔ Ｇ Ｔ ＴＴｃ Ｇ ｃ Ａ Ｇ ３ ，产 物 ２ ９ｂ ； — ｃｎ弓 物 ｃ Ｇ Ａ Ｇ Ｔ Ｔ Ｇ Ｔ 一 Ｉ ｒ １ ｐ Ｂ ａｔ ｌ ｉ
养 ４ｈ 收集细胞待测 。 ， １． ．４ Ｖ Ａ ３卵巢癌 细胞 Ｔ Ｆ ｄ刺激 时锌指 蛋 白 Ａ ０表 ２ Ｏ Ｃ Ｒ Ｎ— ２ 达 检测 ： ２ Ｒ Ａ表达检测 ：采用反 转录一 Ａ ０ｍ Ｎ 聚合酶 链反应
细胞凋亡。 本研究对锌指蛋 白 Ａ ０在卵巢癌细胞 中的表达进 ２ 行研究 ， 探讨其在卵巢癌细胞凋亡中作用机制 。
Ｒ Ａ ｙｔｍ ２ 于 Ｂ Ｔ Ｃｏｔｈ 司 ： 牛 血清 ． 抗 小 鼠 Ｎ ｉ ｓ 购 Ｓ ｅ Ｄ Ｍ ｌ ｅ 公 ｎ 小 羊
Ａ ０ｍＲ Ａ 表达 水平 与 Ｂ ａｔ ２ Ｎ — ｃ ｎ的 比值代 表锌 指 蛋 白 Ａ ０ ｉ ２
ｍ Ｎ Ｒ Ａ相 对表 达 量 ， 百 分数 （ 表 示 。 Ａ Ｇ Ｔ Ｔ Ｇ Ｃ Ｃ 一 ， ２ ５ Ｕ １ ５ Ａ Ｇ Ａ Ｇ Ｔ Ａ Ａ Ｃ Ｃ Ｇ Ｇ ３ Ｐ ： 一
Ｔ Ａ Ｇ Ｔ Ｇ ｆ Ｇ Ｇ Ａｒ Ｃ ３ ．产 物 ８ ３ｂ 。 锌 指 蛋 白 Ｇ Ａ Ｇ Ａ ｎＴ Ｔ Ｇ 一 Ｃ Ｇ １ ｐ
锌指蛋白A20调节炎症信号的作用与机制研究进展
因［ １ 。Ａ２ Ｏ为 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ依 赖 性 表 达 ，当 ＮＦ — Ｋ Ｂ大 量 激 活 ， Ａ２ ０ 能 通过 与 Ｉ Ｋ Ｋ复合体结 合 ， 被 Ｉ ＫＫ Ｂ磷 酸 化 ， 阻止 ｂ ｏ Ｂ被 磷 酸 化， 抑 制 ＮＦ — Ｂ 的进 一 步 活 化 ， 发 挥 反 馈 性 调 节 作 用 … 。多 个 研究发现 ， Ａ２ ０能 作 用 于 Ｉ ＫＫ 复 合 体 信 号 通 路 上 游 的关 键 分
Ａ２ ０蛋 白炎症 调节 中 的作 用 与机 制 进 行 综 述 ， 为深 入 研 究 提 供 参考 。
１ 体 内 的 多 聚泛 素 化 泛素化是一个使底物蛋 白与泛素 （ 一种 含 ７ ６ 个 氨 基 酸 的 肽） 以共 价键 进 行 连接 的 酶 促 反 应 过 程 ， 是 一 个 翻 译 后 的蛋 白 修 饰 的过 程 。蛋 白 泛 素 化 的 过 程 包 括 三 步 酶 促 级 联 反 应 ， 首 先， 泛素激活酶（ Ｅ １ ） 在Ａ ＴＰ供 能 情 况 下 以泛 素 硫 酯 键 与一 个
炎 症 是 具 有 血 管 系 统 的 活体 组 织 对 损 伤 因 子 的 防 御 性 反 应， 炎症 信 号起 始 于模 式 识 别 受 体 （ Ｐ Ｒ Ｒ） 与病 原 生 物表 面 的 病 原体相关分子 （ Ｐ ＡＭＰ ） 相互识 别 和作用 ， 继而启 动免 疫应答 ， 在 机 体 抵 抗 外 来 感 染 的 过 程 中发 挥 着 关 键 作 用 ］ 。由 Ｔ ｏ ｌ ｌ 样 受体 、 核酸寡聚化域（ ＮＯ Ｄ） 样受体 等 Ｐ Ｒ Ｒ 接 收 的 炎 症 信 号 将 向 下 游传 递 ， 并激活核因子 ｋ ａ ｐ ｐ ａ Ｂ （ Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ ） ， Ｎ Ｆ － ｎ Ｂ则 进 入 细 胞 核 调控 多种 基 因 表达 ， 这 个 通 路 的 失 调将 引起 过 度 炎 症 及 多 种疾病 ， 如 自身 免 疫 性 疾 病 、 肿瘤 、 脓 毒 症 等 。锌 指 蛋 白 Ａ ２ ０
锌指蛋白A20对细胞内毒素性损伤的保护作用
锌指蛋白A20对细胞内毒素性损伤的保护作用
曹冠群;董世武
【期刊名称】《现代医药卫生》
【年(卷),期】2011(027)006
【摘要】锌指蛋白A20是上世纪90年代发现的一种内源性炎症调控蛋白,它依赖于核因子κB的活化,并能对NF-κB的表达进行负反馈调节,属于内源性的组织保护蛋白.随着近年来研究的不断深入,发现锌指蛋白A20对细胞内毒素性损伤起到了重要的修复作用.本文将对锌指蛋白A20的分子生物学特性,锌指蛋白A20对内毒素的抑制作用以及锌指蛋白A20对细胞内毒素性损伤的保护作用进行综述.
【总页数】3页(P862-864)
【作者】曹冠群;董世武
【作者单位】第三军医大学,解剖学教研室,重庆,400038
【正文语种】中文
【中图分类】R34
【相关文献】
1.四毒清减轻内毒素性肝损伤的机制研究 [J], 彭雪梅;王华东;陆大祥;王彦平;戚仁斌;付咏梅;李楚杰
2.清毒退热药对兔内毒素性发热的保护作用 [J], 薛玉凤;赵聚宾
3.锌指蛋白A20对小鼠内毒素性肝损伤的保护作用研究 [J], 吴丽娟;张雪莹;陈伟;蒋建新;朱佩芳
4.心肌损伤过程中心肌细胞内肉毒硷含量的变化 [J], 刘文
5.锌指蛋白A20基因对内皮细胞缺氧损伤的保护作用 [J], 张剑凯;朱楚洪;糜建红;应大君
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锌指蛋白A20在临床的研究进展
·综述·
锌指蛋白 Ａ２０在临床的研究进展
陈 潇 综述，吴丽娟 审校 （成都军区总医院检验科，四川成都 ６１００８３）
【摘要】 锌指蛋白 Ａ２０是炎症内源性调控的一个关键分子，在内毒素血症、动脉粥样硬化、癌症、１型糖尿病、器官移 植、烧 伤
和神经退行性病变等的发生、发展中起重要作用。现从 Ａ２０调控炎症信号转导的角度出发，综述在上述疾病发生、发展 中 ２０作为炎症负向调节分子潜在的临床应用前景。
【关 键 词 】 锌 指 ； 蛋 白 ； 内 毒 素 类 ； 肿 瘤 ； 糖 尿 病 ； 器 官 移 植
问题与展望
综上所述，ＥＶ７１已在世界范 围 内 广 泛 流 行 并 可 导 致 严 重 的并发症而影响预后，引起了人们越来越多的关注。虽然目 前 全 世 界 对 其 流 行 病 学 特 点 已 有 了 较 深 入 的 认 识 ，但 对 其 传 播 和 发 病 机 制 、引 起 严 重 并 发 症 的 高 危 因 素 和 疾 病 的 防 治 等 方 面 仍 缺乏足够的认识和措施。另外，建立和创新适合临床基层医 院 快速简单、高效特异的 检 测 技 术，应 用 于 ＥＶ７１ 病 毒 感 染 的 早 期诊断，对临床第一时间对症治疗，提高治愈率，降低死亡率 具 有十分重要的意义。因 此，对 肠 道 病 毒 ７１ 型 的 研 究 还 有 很 大 的发展空间。
锌指蛋白 Ａ２０对内毒素（Ｇｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）抑制作用
ＬＰＳ是革兰阴 性 杆 菌 外 膜 的 重 要 组 成 成 分 ，可 以 激 活 单 核－巨嗜细胞，从而诱导细胞产生各种各样 的 炎 性 细 胞 因 子，引 发体内炎症反应。一 旦 体 内 炎 症 反 应 过 度，将 导 致 休 克、全 身 炎症 反 应 综 合 征 （ｓｙｓｔｅｍ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ＳＩＲＳ），甚至发生 多 器 官 功 能 障 碍 综 合 征 （ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｄｙｓ－ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＯＤＳ）等，是 临 床 创 伤 患 者 后 期 死 亡 的 重 要原因之一［１］。Ａ２０是近 些 年 来 细 胞 内 源 性 保 护 机 制 研 究 中 发现的一类新蛋 白 质 分 子，主 要 通 过 终 止 ＬＰＳ 或 肿 瘤 坏 子 因 子诱导的 ＮＦ－κＢ 活 化 来 限 制 继 发 性 损 伤，是 防 止 体 内 炎 症 反 应失控的重 要 内 源 性 调 控 蛋 白［２］。 它 可 以 通 过 ＬＰＳ 或 ＴＮＦ 等刺激因 素 诱 导 快 速 表 达，从 而 达 到 抑 制 炎 症 反 应 的 作 用。 Ａ２０是一种重要的泛素调节酶，既有去泛素活性又有泛素连 接 酶的活性。已有报 道 表 明 活 化 的 ＮＦ－κＢ 入 胞 核 后，一 方 面 上 调各种促炎蛋白质的表 达，提 升 体 内 的 炎 症 反 应 程 度；另 一 方 面又 与 Ａ２０ 基 因 ５′调 控 区 的 κＢ 基 序 结 合，促 进 Ａ２０ 表 达。 Ａ２０表达后，在细胞浆 内 作 为 一 种 胞 浆 泛 素 化 催 化 酶 ，使 胞 浆 中多种 ＮＦ－κＢ 通路 的 关 键 蛋 白 分 子 被 广 泛 泛 素 化，进 而 被 蛋 白酶体识别，加速降 解，从 而 达 到 抑 制 作 用。 另 外 还 有 研 究 发 现，Ａ２０对炎症的抑制作用可以通过下调细胞膜受体 ＴＬＲ４的 表达水平从而抑制 ＴＬＲ４激活介导的单核细胞的炎症反应，进 而抑制促炎因子的表达，增 加 抗 炎 因 子 的 表 达，改 善 促 炎 因 子 和抗炎因子的平衡关系，从而 实 现 抑 制 炎 症 反 应 的 目 的 。Ａ２０ 具有时效性，即 在 ＬＰＳ 刺 激 的 早 期 高 表 达。 且 在 创 伤 和 ＬＰＳ 攻击同 时 存 在 的 条 件 下，锌 指 蛋 白 Ａ２０ ｍＲＮＡ 的 表 达 较 单 纯 ＬＰＳ攻击和单纯创伤时显著 增 加。同 时 提 示 Ａ２０ 参 与 了 创 伤 感 染 后 组 织 内 早 期 的 炎 症 反 应 过 程 ，并 可 能 与 机 体 组 织 及 细 胞 的 ＬＰＳ炎性损 害 有 关。 吴 丽 娟 等 进 一 步 研 究 证 明，Ａ２０ 在 小 鼠 ＬＰＳ血症的组织内表达，可以减 轻 组 织 炎 症 反 应 程 度 ，降 低 组 织 炎 症 损 害 程 度 ，且 这 种 作 用 可 以 通 过 抑 制 单 核 细 胞 向 组 织 浸润和减低组织内炎症细胞因子得以表达实现。
过表达锌指蛋白A20可抑制肺泡巨噬细胞炎症反应
过表达锌指蛋白A20可抑制肺泡巨噬细胞炎症反应朱晓丹;王颖;毕晶;童琳;刘洁;宋元林;白春学【摘要】Objective:To study the effects of A20 on the inflammatory response of alveolar macrophages and its regulation mechanism through establishing A 20 over‐expressing alveolar macrophage celllines .Methods :Lentivirus‐mediated expression vector carrying A20 gene was constructed ,then it was transfected into rat alveolar macrophage cell lines (NR8383) , and the cell lines which stably overexpressed A20 gene were screened and cultured in vitro .Lipopolysacchar ide (LPS ,1 μg/mL) was added into the medium to intervene ,the culture supernatants and cells were collected 0 .5 ,1 ,2 ,4 hours after stimulation ,ELISA method was used to determine the activity of cytokines (TNF‐α,IL‐1β) and nuclear factor (NF‐κB) . West ern blotting method was used to detect A20 protein and nuclear p65 content ,and real‐time fluorescence quantitative PCR method was used to determine the content of A20 mRNA .Results:After LPS stimulation ,the levels of A20 protein and mRNA in A20 overexpression group (A20 group) and the normal control group (VEC group) both increased and reached the peak at 1 h ,and then gradually decreased .The A20 level of A20 group was significantly higher than that of VEC group (P<0 .05) .Compared with VEC group ,the le vels of cytokines (TNF‐α,IL‐1β) in culture supernatants of A20 group significantly reduced (P<0 .05) ,and the DNA binding activity of NF‐κB and nuclear p65 content of A20 group also significantly reduced (P<0 .05) .Conclusions :A20 can inhibit theactivity of NF‐κB and the secretion of TNF‐α and IL ‐1β,and then inhibit the inflammatory reaction activity of alveolar macrophages , thereby reducing the inflammatory response of acute respiratory distress syndrome (ARDS) .%目的：通过建立A20过表达肺泡巨噬细胞株，研究A20对肺泡巨噬细胞炎症反应的影响及调控机制。
锌指蛋白A20在呼吸系统疾病中的作用
㊃综 述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2018.06.015作者单位:510120广州医科大学附属第一医院变态反应科 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院通信作者:李靖,E m a i l :j i n g l i 1016@v i p.163.c o m 锌指蛋白A 20在呼吸系统疾病中的作用杨朝崴 郑振宇 朱丽君 任霞 李靖ʌ摘要ɔ 锌指蛋白A 20又称肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(T N F A I P 3),具有抑制核因子κB (N F -κB )炎症和抗凋亡作用,有泛素调节活性及7个特征性的C y s -C y s 锌指结构㊂A 20在哮喘㊁C O P D ㊁肺纤维化等呼吸系统疾病的发病机制及免疫调节中扮有重要作用,具备潜在临床应用价值㊂ʌ关键词ɔ 锌指蛋白A 20;肿瘤坏死因子α诱导蛋白3;核因子κB ;呼吸系统疾病基金项目:国家重点研发计划 精准医学研究 重点专项(2016Y F C 0905800);国家自然科学基金(81500019);广东省科技计划项目(2017B 020226006);广州市科技计划项目(201607020046)R o l e o f A 20i nr e s p i r a t o r y di s e a s e s Y a n g Z h a o w e i ,Z h e n g Z h e n y u ,Z h u L i j u n ,R e n X i a ,L iJ i n g .D e p a r t m e n t o f A l l e r g y a n dC l i n i c a lI mm u n o l o g y ,G u a n g z h o uI n s t i t u t eo f R e s p i r a t o r y H e a l t h ,S t a t e K e y L a b o r a t o r y o f R e s p i r a t o r y D i s e a s e ,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f G u a n g z h o u M e d i c a l U n i v e r s i t y ,G u a n gz h o u ,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i J i n g ,E m a i l :j i n g l i 1016@v i p .163.c o m ʌA b s t r a c t ɔ A 20(a l s ok n o w na sT N F -α-i n d u c i n gp r o t e i n3,T N F A I P 3)i sa ni m p o r t a n tn e ga t i v e r e g u l a t o r o fN F -κB -m e d i a t e d i n f l a mm a t o r y a n d a n t i a p o p t o t i c s i g n a l i n gp r o t e i n .A 20w a s c h a r a c t e r i z e db y a u b i q u i t i n -e d i t i n g e n z y m ec o n t a i n i n g a na m i n o -t e r m i n a ld e u b i q u i t i n a t i n g(D U B )a c t i v i t y a sw e l l a sZ n F 4a c t i v i t y v i ai t sZ n F 7d o m a i n .A 20p l a y ac r i t i c a lr o l ei nt h ed e v e l o p m e n ta n dr e g u l a t o r y o fr e s p i r a t o r y d i s e a s e s ,i n c l u d i n g a s t h m a ,C O P Da n d p u l m o n a r y f i b r o s i s .ʌK e y w o r d s ɔ Z i n cf i n g e rA 20;T N Fa l p h a i n d u c e d p r o t e i n3;N u c l e a r f a c t o rk a p p aB ;R e s p i r a t o r y d i s e a s e sF u n d p r o gr a m:P r e c i s i o n M e d i c i n eR e s e a r c ho fT h eN a t i o n a lK e y R e s e a r c ha n dD e v e l o p m e n tP l a no f C h i n a (2016Y F C 0905800);N a t i o n a l N a t u r a lS c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a (81500019);S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y P r o g r a mo fG u a n g d o n g(2017B 020226006);S c i e n c ea n dT e c h n o l o g y P r o g r a m o fG u a n gz h o u (201607020046)1990年,美国密歇根州立大学D i x i t 在细胞凋亡研究中发现,人类脐静脉内皮细胞中存在一种肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o rα,T N F -α)应答基因的编码产物,因其能编码一种特殊的锌指蛋白,并根据其c D N A 克隆序号而将其命名为锌指蛋白A 20(Z i n cf i n ge rA 20,A 20),又称肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(t u m o rn e c r o s i sf a c t o ra l ph a i n d u c e d p r o t e i n 3,T N F A I P 3)[1]㊂A 20基因(T N F A I P 3)位于人第6号染色体6q 23.3位置,编码由790个氨基酸残基组成的相对分子质量约90000的蛋白㊂其基因启动子区域有2个核因子κB (n u c l e a r f a c t o r -κB ,N F -κB )结合位点㊂A 20有两个功能结构域,N 末端的1~385氨基酸区域是特征结构域,具有去泛素化(d e u b i q u i t i n a t i n g,D U B )功能,C 末端的386~755氨基酸区是锌指蛋白,有7个特征性的C y s -C y s 锌指结构(Z i n c f i n g e r ,Z n F 7)㊂目前已有大量研究报道该蛋白与自身免疫性疾病有密切关系(详细综述见[2])㊂本研究将介绍A 20调节炎症的分子机制,重点探讨其在呼吸系统疾病临床与基础研究领域的新进展,及其潜在的临床应用价值㊂1 A 20调控N F -κB 信号通路A 20是重要的炎症负性调节因子,能够通过多种途径负反馈调节N F -κB 活化㊂目前,A 20调控途径的分子机制并不十分清楚,是当前研究的热点㊂泛素化是N F -κB 信号传导的核心,A 20依赖D U B 和Z n F 7结构域实现去泛素化和泛素化能力,从而达到抑制N F -κB 活化的作用[2]㊂在经典的T N F 受体激活信号通路中,受体相互作用蛋白激酶1(r e c e p t o r -i n t e r a c t i n g s e r i n e /t h r e o n i n e -p r o t e i n k i n a s e 1,R I P 1)在l y s i n e 63位点发生多泛素化㊂A 20能够移除该位点的多聚泛素链,阻止其与N F -κB 重要调节因子(N F -κBe s s e n t i a lm o d u l a t o r ,N E MO )蛋白交互,紧接着A 20在R I P 1蛋白l ys i n e 48位点加入多聚泛素链,诱导其发㊃564㊃国际呼吸杂志2018年3月第38卷第6期 I n t JR e s pi r ,M a r c h2018,V o l .38,N o .6生蛋白酶降解㊂因此,A20通过调控泛素依赖的R I P1蛋白降解严格限制T N F诱导的N F-κB活化㊂A20还能够通过去泛素化和泛素化使得N F-κB信号通路中的多种中介物[如R I P2㊁U b c13和肿瘤坏死因子受体相关因子蛋白(T N Fr e c e p t o r a s s o c i a t e d f a c t o r6,T R A F6)等]降解从而达到抑制脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)/I L-1β㊁细胞内模式识别受体蛋白(n u c l e o t i d e-b i n d i n g o l i g o m e r z a t i o n d o m a i n2,N O D2)和I L-17等炎症刺激物活化的N F-κB信号通路㊂此外,A20的Z n F7结构域可以结合至N E MO蛋白线性多聚化泛素链,阻碍下游信号传递依赖的其他多聚泛素化结合蛋白㊂2A20功能失调与免疫性疾病A20基因敲除小鼠(A20-/-)对T N F和L P S刺激异常敏感,常伴随多器官炎症和过早死亡;A20缺失的细胞则无法终止T N F诱导的N F-κB活化㊂研究人员选择性敲除小鼠A20蛋白不同结构域,构建成功T n f a i p3Z F4/Z F4和T n f a i p3O T U/O T U转基因小鼠,分别废除A20蛋白E3连接酶活性和D U B结构域去泛素化功能,这两种小鼠模型仅出现轻度免疫发育不良,T N F刺激后炎症上调,且对葡聚糖硫酸钠敏感,可用于结肠炎疾病模型[3]㊂A20功能失调已被发现在遗传学水平与B细胞淋巴瘤及类风湿性关节炎㊁I型糖尿病㊁炎症性肠病等人自身免疫性疾病关系密切㊂最近报道了两例因T N F A I P3基因突变或缺失引发的人A20单倍剂量不足(h a p l o i n s u f f i c i e n c y)疾病,该疾病可引起早发自身免疫综合征[4]和自身免疫性淋巴细胞增生综合征[5]㊂此外,最新的研究报道指出, A20在过敏性疾病㊁哮喘㊁C O P D等呼吸系统疾病发病及免疫调节中具有重要作用㊂2.1 A20与过敏性疾病卫生假说认为,过敏性疾病发病率的升高与环境卫生的改善及兄弟姐妹间的交叉感染概率降低有关㊂欧洲农场系列研究支持该假说,研究人员发现欧洲农场环境中成长的儿童相对于未暴露儿童,在随后的生命进程中发生过敏性疾病发病的概率显著降低[6]㊂临床研究发现,农场暴露儿童外周血单核细胞(p e r i p h e r a l b l o o dm o n o n u c l e a rc e l l,P B M C)高表达T h1型细胞因子I L-12和γ-干扰素(i n t e r f e r o n-γ,I F N-γ),和调节型细胞因子(I L-10)[7-8]㊂低剂量持续暴露于农场灰尘提取物的哮喘动物实验证实内毒素暴露与农场环境的保护作用密切相关[9]㊂S c h u i j s等[10]2015年发表在S c i e n c e杂志的研究论文进一步指出,低剂量内毒素或农场灰尘暴露预防哮喘的关键是诱导小鼠肺上皮细胞A20的表达;农场儿童A20单核苷酸突变也印证了这一发现㊂H e g e r等[11]发现,A20蛋白并非调控肥大细胞脱颗粒反应,而是作为由I g E/高亲和力受体(h i g h-a f f i n i t y I g E r e c e p t o r,F cεR I)和I L-33诱导的N F-κB激活的负反馈调节剂;通过肥大细胞敲除A20的M c p t5C r eA20F/F转基因小鼠,该研究组发现肥大细胞A20功能缺失可导致鸡卵蛋白或屋尘螨诱导的过敏性哮喘小鼠模型气道炎症显著增加㊂北京301医院令狐恩强研究组发现,食物过敏患者调节性B细胞(I L-10+B细胞)百分比及A20在B细胞中的表达均显著低于正常对照,A20表达的失调是调节性B细胞失调的原因之一㊂此外,B细胞敲除A20表达的转基因小鼠的过敏症状更为严重[12]㊂2.2 A20与糖皮质激素糖皮质激素受体(g l u c o c o r t i c o i d r e c e p t o r,G R)是肺部炎症重要的治疗靶点㊂抑制N F-κB 信号通路及其下游促炎基因的表达被认为是糖皮质激素抑制炎症的分子机制中的重要一环㊂最近的研究发现,G R 和N F-κB在全基因组水平存在交互作用(c r o s s-t a l k),驱动复杂的信号网络[13]㊂近期,美国国立犹太医学中心A n t h o n y N.G e r b e r课题组[14]通过人支气管上皮细胞B e a s-2B,探讨地塞米松对T N F诱导的炎症信号的作用,发现糖皮质激素和N F-κB通过T N F A I P3基因内含子增强子协同调控A20转录表达以及炎症的正负反馈平衡,以达到N F-κB信号和炎症反应的终止㊂该课题组进一步证明糖皮质激素和N F-κB通过该协同作用可调控A20表达并抑制人支气管平滑肌细胞炎症,且A20是糖皮质激素达到对炎性因子最佳抑制效果的必要条件[15]㊂2.3 A20与支气管哮喘 K a n g等[16]通过在鸡卵蛋白诱导的哮喘小鼠激发前给予单次气管滴注携带有A20的腺病毒,成功降低气道炎症程度㊁多种细胞因子分泌㊁黏液产生并预防小鼠气道高反应的发生㊂提示A20为过敏性哮喘免疫调节治疗提供了有效靶点㊂在高表达N F-κB的小鼠支气管上皮细胞中,转染A20可显著抑制N F-κB活性[17]㊂B e r n d t等[18]通过比较患有复发气道阻塞的马匹和健康对照,发现马厩灰尘暴露上调气道上皮细胞T L R4信号和促炎细胞因子I L-8表达,而A20与I L-8水平及炎症细胞数量呈负相关,提示T L R4信号上调后,A20负反馈信号不足导致复发气道阻塞㊂此外,R e i h i l l等[19]发现,赤霉素(g i b b e r e l l i nA3,G A3)可诱导A20表达上调并抑制由L P S 诱导的气道上皮细胞炎症,提示赤霉素可作为A20紊乱疾病的潜在药物㊂S c h u i j s等[10]在农场儿童中发现T N F A I P3基因有缺陷或S N P位点改变(r s2230926T>G,编码位于外显子3的错义突变由P h e127变为C y s127)使得发生过敏性哮喘的危险显著增加㊂此外,一项针对非西班牙裔美国白人的全基因组关联分析研究证实,T N F A I P3交互蛋白1单核苷酸突变(r s1422673和r s1*******)与哮喘相关㊂2.4 A20与C O P D H s u等[20]发现,C O P D患者气道上皮细胞在甲型流感病毒感染后A20蛋白表达上调的幅度显著低于健康对照,M i R N A-125a和m i R N A-125b可通过直接抑制C O P D患者A20和线粒体抗病毒信号蛋白表达促进过度的炎性反应以及损伤抗病毒修复㊂2.5 A20与肺纤维化 K e l l y等[21]发现,肺纤维化患者气道上皮细胞A20表达下调;相较于R117H/F508d e l基因型患者,F508d e l/F508d e l突变的纤维化患者A20表达下调更为明显;此外,基础A20表达水平与患者肺功能存在显著正相关关系[22];该小组[23]通过鼻原代上皮细胞和气道上皮细胞系及A20敲除细胞进一步发现,临床针对肺纤维化㊃664㊃国际呼吸杂志2018年3月第38卷第6期I n t JR e s p i r,M a r c h2018,V o l.38,N o.6的常规药物斑鸠霉素(i k a r u g a m y c i n)和槲皮素(q u e r c e t i n)的抗炎效果与诱导A20m R N A和蛋白表达上调关系密切㊂2.6 A20与肺动脉高压 L i等[24]利用低氧诱导的肺动脉高压大鼠模型发现,低氧环境早期(6~12h)A20诱导表达升高,限制血管生成,但当低氧环境持续(24~48h), A20表达严重不足,导致N F-κB激活和显著的血管生成㊂2.7 A20与抗感染 A20似乎在抗感染免疫中起着多重作用㊂一方面,在绿脓杆菌(P s e u d o m o n a sa e r u g i n o s a)[25]和流感病毒H3N2及H1N1[26]感染后,A20在减轻细菌和病毒引起的炎症反应中起关键作用,而A20敲除细胞则无法终止由T N F和L P S诱导的炎症信号㊂此外,由于巨噬细胞在严格限制流感诱导的炎症反应过程中不可或缺,复旦大学附属中山医院白春学研究组[27]通过构建携带A20的慢病毒转染大鼠肺泡巨噬细胞,发现过表达A20可抑制肺泡巨噬细胞N F-κB活性及T N F-α和I L-1β分泌㊂尽管作为炎症负反馈调节剂具备重要作用,A20可能使得宿主抗病毒免疫弱化而不利于抵抗病毒感染㊂吉林大学F e n g等[28]发现,甲型流感病毒N S1蛋白诱导A20表达上调,可显著抑制干扰素调节因子3(i n t e r f e r o nr e g u l a t o r y t r a n s c r i p t i o n f a c t o r3,I R F3)激活,而后者是Ⅰ型干扰素和干扰素刺激基因的关键转录因子,上述系列反应导致病毒复制加快,从而抑制干扰素诱导的抗病毒反应㊂M a e l f a i t 等[29-30]发现髓系细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)A20缺陷小鼠可以抵抗致死性甲型流感病毒感染;该研究组进一步证实呼吸道上皮细胞A20缺陷小鼠可以抵抗流感感染㊂这种保护作用并非通过提升病毒清除能力,而是与肺部细胞毒性反应受损相关;与此一致的是,H i n o j o s a等[31]发现,伴随着衰老进程中T N F-α分泌的增加,肺部A20基础表达水平上调,使得肺泡巨噬细胞对肺炎链球菌感染的反应能力受损,而n-3长链多元未饱和脂肪酸可下调A20的表达,进而使得年龄依赖的巨噬细胞炎症情况得到逆转㊂上述研究表明,通过局部注入干扰R N A抑制A20表达的途径可能用于控制流感病毒感染㊂3结语综上所述,A20缺陷或表达失调与呼吸系统疾病发病关系密切,且在抑制N F-κB炎症信号过度激活方面具有重要作用㊂农场环境暴露以及赤霉素G A3等抗炎药物衍生物诱导的A20表达上调则分别从预防及治疗领域展现出A20作为呼吸系统疾病治疗靶点的潜力,减少或控制包含哮喘㊁C O P D㊁肺纤维化等疾病的炎症反应㊂参考文献[1] O p i p a r iAW J r,B o g u s k i M S,D i x i t VM.T h e A20c D N Ai n d u c e db y t u m o rn e c r o s i s f a c t o ra l p h ae n c o d e san o v e l t y p eo f z i n c f i n g e r p r o t e i n[J].JB i o lC h e m,1990,265(25):14705-14708.[2] C a t r y s s eL,V e r e e c k eL,B e y a e r t R,e t a l.A20i n i n f l a mm a t i o na n d a u t o i mm u n i t y[J].T r e n d s I mm u n o l,2014,35(1):22-31.D O I:10.1016/j.i t.2013.10.005.[3] L u T T,O n i z a w a M,H a mm e r G E,e ta l.D i m e r i z a t i o n a n du b i q u i t i n m e d i a t e d r e c r u i t m e n t o f A20,a c o m p l e xd e u b i q u i t i n a t i n g e n z y m e[J].I mm u n i t y,2013,38(5):896-905.D O I:10.1016/j.i mm u 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.2014.01.007.(收稿日期:2017-09-14﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃‘结缔组织疾病肺部表现“已出版北京协和医院呼吸内科蔡柏蔷教授主编‘结缔组织疾病肺部表现“一书,已由人民卫生出版社出版㊂本书作者为呼吸内科㊁免疫内科㊁放射科和病理科的资深专家,全书共计53万字,25章,对呼吸内科和免疫内科相关进展进行跨学科论述,着重阐述结缔组织疾病肺部表现的最新临床进展㊂内容包括结缔组织疾病肺部表现的临床表现㊁胸部影像学㊁病理学以及支气管镜和肺功能临床应用,同时详细介绍了结缔组织疾病肺部表现的治疗原则㊂对于新发现的疾病,如 免疫球蛋白G 4相关肺疾病 以及新近提出的临床概念 肺部优势结缔组织疾病 和 伴有自身免疫特征的间质性肺疾病 等作了重点阐述㊂本书图文并茂㊁深入浅出,集理论和临床实践为一体,可作为呼吸内科和免疫内科及其他相关临床医师的实用参考书籍㊂定价:68.00元㊂购书热线:010-******** 010-******** 010-********㊃864㊃国际呼吸杂志2018年3月第38卷第6期 I n t JR e s pi r ,M a r c h2018,V o l .38,N o .6。
锌指蛋白A20与恶性肿瘤相关性研究的进展
【 关键词】 锌指蛋 白 Ａ ０ Ｔ Ｆ Ｉ３ 肿瘤 ； 凋亡 ２ ； Ｎ ＡＰ ；
中国 分 类号 ： ７０ ２ Ｒ ３ ． 文 献标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ９— ４ ０ ２ １ ） １— ０６— １０ ０ ６ （ ００ ０ ０８ ０ ４
Ｒｅ ｅ ｒ ｈ ｐｒ ｇｒ ｓ ｅ ｎ ｔ ｅａ ｉ ｎ ｈｉ ｔ ｅ ｎ － ｎｇ ｒ ｐｒ ｔ ｉ ０ ａ ｓ ａ ｃ ｏ ｅ ｓ ｓ ｉ ｈｅ ｒ ｌ ｔｏ ｓ ｐ ｂｅ ｗｅ ｎ Ｚｉ ｃ ｆ ｅ ｏ ｅ ｎ Ａ２ ｎｄ ｍａｌ ｎａ ｔ ｔ ｍ ｏ ｓ ｉ ｉ ｇ ｎ ｕ ｒ
ｔ ｍ ｏ ｓ ｕ ｒ．
【 ｅ ｒｓ Ｚｎ－ｎｅ ｐ ｔｎＡ０ Ｔ Ｆ Ｉ ； Ｔｍ ｒ Ａ ｏｔ ｉ Ｋｙ Ｗｏｄ】 ｉ ｆｇｒ ｒｅ ２ ； Ｎ ＡＰ ｃ ｉ ｏｉ ３ ｕ ｏ； ｐｐ ｓ ｏｓ
美 国病 理 学 家 Ｄｘｔ １９ ｉ 于 ９０年在 研 究 内皮 细 胞 中对 Ｔ Ｆ ｉ Ｎ 诱 导 应 答 的 基 因 时 ， 现 内 皮 细 胞 经 Ｔ Ｆ、 － 发 Ｎ Ｉ １和 Ｐ Ｓ刺 激 Ｌ Ｌ 时 均能 够 迅 速 高 水平 表达 的一 条 特 殊基 因 … ， 可 读 框 编 码 其
Ｘ Ｅ Ｊ ｇ Ａ ＧＪｅ ｕ ．Ｄ ｐ ｒ ｅｔｆＯ ｃｌ ｙ ｈ ｎｚｅｇＨ ｓｉ ｌ ｔｅ ｅｏｄＭｉｔｒ ｄ ａ ｎｖｒ Ｉ ｉ ，Ｗ Ｎ ｉｊｎ ｅａｔ ｎ ｏ ｎｏ ｇ ，Ｃ ａｇｈｎ ｏ ｔ ， ｈ ｃｎ ｌａｙＭｅｉ ｌ ｉ － ｎ － ｍ ｏ ｐａ Ｓ ｉ ｃ Ｕ ｅ
种新 型的锌指蛋 白， 命名为锌指 蛋白 Ａ ０ 简称 Ａ ０ ２， ２ 。后来
人 Ａ ０少 ｌ ２ ５个氨基 酸 ， 具有 ９ ％ 的相同蛋 白序列 。Ａ ０ 但 ０ ２
植物锌指蛋白与研究进展
植物锌指蛋⽩与研究进展植物锌指蛋⽩与研究进展⽬录中⽂摘要及关键词 (3)英⽂摘要及关键词 (4)引⾔ (5)1.锌指蛋⽩ (5)1.1锌指蛋⽩概念 (5)1.2锌指蛋⽩结构 (6)2.锌指蛋⽩分类 (6)2.1 C2H2型锌指 (7)2.2 C4型锌指 (9)2.3 C6型锌指 (9)3.锌指蛋⽩调控机理 (9)3.1对DNA靶序列的识别 (10)3.2与RNA相互作⽤ (10)3.3与DNA-RNA杂交双分⼦特异性结合 (10)3.4锌指之间的相互作⽤ (11)4.逆境相关的植物锌指蛋⽩ (11)4.1与盐胁迫有关的锌指蛋⽩ (11)4.2与冷胁迫有关的锌指蛋⽩ (13)4.3与⼲旱胁迫相关的锌指蛋⽩ (14)4.4与氧胁迫有关的锌指蛋⽩ (14)4.5强光胁迫下有关的锌指蛋⽩ (15)5.锌指蛋⽩应⽤前景与展望 (15)结束语 (16)参考⽂献 (17)致谢 (22)摘要锌指蛋⽩是⼀类对基因调控起重要作⽤的转录因⼦，具有⼿指状结构域，对基因调控起重要作⽤。
根据其结构域的不同，可将锌指蛋⽩主要分为C2H2型、C4型和C6型。
C2H2型是研究较多，较为明确的⼀种锌指蛋⽩。
锌指通过与靶分⼦DNA、RNA、DNA-RNA的序列特异性结合，以及与⾃⾝或其他锌指蛋⽩结合，在转录和翻译⽔平上调控基因表达，参与许多⽣理过程。
近年来国内外学者对其进⾏了⼴泛研究，利⽤转基因技术, 将⼀些与逆境胁迫相关的锌指蛋⽩基因在⽬标植物中过量表达后, 能对植物起到增强抗逆性的作⽤, 说明锌指蛋⽩在增强植物逆境抗性⽅⾯有着⼴阔的应⽤前景。
这些研究成果对⽇后利⽤基因⼯程技术改良作物品质，提⾼作物抗逆性提供了有利条件。
关键词：转录因⼦；锌指蛋⽩；逆境胁迫AbstractZinc finger protein is a transcription factor plays an important role in gene regulation, with finger-like domain, plays an important role in gene regulation. Depending on the domain, zinc finger protein is divided into C2H2, C4andC6. C2H2 type is a zinc finger protein that more research and more specific. Zinc finger protein in combination with the target molecules of DNA, RNA, DNA-RNA sequence- -specific binding, and refers to itself or other zinc on the level of transcription and translation, regulation of gene expression involved in many physiological processes. Foreign scholars in recent years on the extensive research, the use of transgenic technology, will some and adversity stress related zinc finger protein gene in target plants excessive expression, to an increase the role of plant resistance that zinc finger protein in the increase in resistance plant stress have broad application prospect. The results of this study in the future use of genetic engineering technology improve the art provides favorable conditions.Key words：Transcription factor; Zinc finger protein; Adversity stress引⾔真核⽣物基因表达是⼀个⼗分复杂⽽有序的过程，它是众多反式因⼦和顺式作⽤元件之间相互作⽤的结果。
高血压病人血清锌指蛋白A20、p53_表达及与冠状动脉病变的关系
[收稿日期]2022-04-13 [修回日期]2022-11-15[作者单位]秦皇岛军工医院心内一科,河北秦皇岛066000[作者简介]胡树凤(1979-),女,副主任医师.[文章编号]1000⁃2200(2023)05⁃0614⁃04㊃临床医学㊃高血压病人血清锌指蛋白A20㊁p53表达及与冠状动脉病变的关系胡树凤,程方兵,王嘉伟,马 斌[摘要]目的:分析高血压病人血清锌指蛋白A20㊁p53表达及与冠状动脉病变的关系㊂方法:选取住院行冠状动脉造影检查的高血压病人120例,根据冠状动脉造影结果分为冠状动脉病变组(病变组)70例和冠状动脉正常组(正常组)50例㊂根据Gensini 评分,将病变组病人分为轻度组40例㊁中度组20例和重度组10例㊂采用酶联免疫吸附法检测各组血清p53表达水平,实时荧光定量PCR 法检测血清锌指蛋白A20mRNA 表达,并分析二者相关性㊂采用ROC 曲线分析血清锌指蛋白A20mRNA㊁p53表达水平对高血压病人发生冠状动脉病变的诊断效能㊂结果:病变组病人血清A20mRNA㊁p53表达和低密度脂蛋白胆固醇水平均明显高于正常组(P <0.01)㊂病变组中,重度组病人A20mRNA 明显高于轻度组和中度组,中度组亦明显高于轻度组(P <0.01);重度组病人p53高于轻度组(P <0.05)㊂病变组血清A20mRNA 表达与p53表达水平呈正相关关系(r =0.702,P <0.05)㊂ROC 曲线分析结果显示,血清A20mRNA㊁p53表达水平联合诊断高血压病人发生冠状动脉病变的曲线下面积为0.799,敏感度76.80%,特异度为78.40%㊂结论:高血压合并冠状动脉病变病人血清锌指蛋白A20mRNA㊁p53表达水平随冠状动脉病变的加重有逐渐升高趋势,且二者呈正相关关系,对诊断高血压病人发生冠状动脉病变具有一定临床价值㊂[关键词]高血压;冠状动脉病变;血清锌指蛋白A20;p53[中图法分类号]R 544.1 [文献标志码]A DOI :10.13898/ki.issn.1000⁃2200.2023.05.014Expression of serum zinc finger protein A20and p53in patients with hypertension and their relationship with coronary artery diseaseHU Shu⁃feng,CHENG Fang⁃bing,WANG Jia⁃wei,MA Bin(Department of Cardiology ,Qinhuangdao Jungong Hospital ,Qinhuangdao Hebei 066000,China )[Abstract ]Objective :To analyze the expression of serum zinc finger protein A20and p53in patients with hypertension and theirrelationship with coronary artery disease.Methods :One hundred and twenty patients with hypertension who were hospitalized and underwent coronary angiography were selected.According to the results of coronary angiography,they were divided into coronary artery disease group (disease group,70cases)and normal coronary artery group (normal group,50cases).According to the Gensini score,patients in the disease group were divided into mild group (40cases),moderate group (20cases)and severe group (10cases).Enzyme⁃linked immunosorbent assay method was used to detect serum p53level,real⁃time fluorescent quantitative PCR method was used to detect serum zinc finger protein A20mRNA level,and the correlation between the two was analyzed.ROC curve was used toanalyze the diagnostic efficacy of serum zinc finger protein A20mRNA and p53levels for coronary artery disease in patients with hypertension.Results :Compared with the normal group,the serum zinc finger protein A20mRNA,p53and low⁃density lipoprotein cholesterol levels in the disease group were significantly increased (P <0.01).The levels of serum zinc finger protein A20mRNA and p53in patients with severe coronary artery disease were significantly higher than those in the mild group and moderate group,and the moderate group were higher than the mild group,the difference was statistically significant (P <0.05to P <0.01).The level of serum zinc finger protein A20mRNA in patients with coronary artery disease was positively correlated with the level of p53(r =0.702,P <0.05).ROC curve analysis results showed that the area under the curve of combined diagnosis for coronary artery disease in hypertensive patients was 0.799,with a sensitivity of 76.80%,and a specificity of 78.40%.Conclusions :Serum zinc finger protein A20mRNA and p53levels in patients with hypertension and coronary artery disease gradually increase with the severity of coronary artery disease,and there is a positive correlation between the two,which has certain value in the diagnosis of coronary artery disease inhypertensive patients.[Key words ]hypertension;coronary artery disease;serum zinc finger protein A20;p53 高血压是心脑血管疾病的危险因素,与冠心病关系密切[1]㊂我国高血压合并冠心病的发病率及死亡率日趋上升,目前冠心病确诊主要依靠冠状动脉造影,但其设备要求高,操作有一定难度[2]㊂而冠心病病人动脉粥样硬化的主要原因是由于氧化型低密度脂蛋白升高,导致动脉血管内皮细胞和平滑肌细胞受损,从而释放大量炎性因子,导致血管内皮发生慢性炎症反应[3]㊂锌指蛋白A20作为内源性调节蛋白,参与机体炎症反应,可能影响冠状动脉粥样硬化斑块的发生和发展[4]㊂p53为凋亡相关因子,有抑制癌细胞生长的作用,中晚期肝癌病人血清p53水平显著降低,同时其具有调节脂质作用[5]㊂本研究探讨高血压病人血清锌指蛋白A20㊁p53表达与冠状动脉病变的关系,以期为高血压合并冠心病病人的诊断和治疗提供参考㊂现作报道㊂1 资料与方法1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年1月于我院心内科住院并行冠状动脉造影检查的高血压病人120例,其中男71例,女49例,年龄45~69岁㊂根据冠状动脉造影结果[6],任一冠状动脉管径狭窄≥50%者作为冠状动脉病变,将病人分为冠状动脉病变组(病变组)70例和冠状动脉正常组(正常组)50例㊂收集病人一般资料,包括年龄㊁性别㊁血压㊁心率㊁体质量指数(BMI)㊁吸烟史㊁高血压病程等㊂纳入标准:(1)符合高血压诊断标准;(2)可进行冠状动脉造影;(3)知情同意自愿参与㊂排除标准:(1)合并肝肾功能不全;(2)严重创伤㊁手术及重症感染;(3)合并恶性肿瘤;(4)资料不全㊂根据Gensini评分[7],将病变组分为轻度组40例(Gensini 评分<20分)㊁中度组20例(Gensini评分20~40分)和重度组10例(Gensini评分>40分)㊂本研究经过医院伦理委员会审批同意(伦理批准号: 20191209)㊂1.2 方法 1.2.1 生化指标检测 2组病人均于入院时采集清晨空腹静脉血5mL,采用全自动生化检测仪测定血糖(Glu)㊁总胆固醇(total cholesterol,TC)㊁三酰甘油(triglyceride,TG)㊁低密度脂蛋白胆固醇(low⁃density lipoprotein cholesterol,LDL⁃C)㊁高密度脂蛋白胆固醇(high⁃density lipoprotein cholesterol,HDL⁃C)㊁血尿酸(uric acid,UA)㊁丙氨酸氨基转移酶(alanine amiotransferase,ALT)㊁天冬氨酸氨基转移酶(aspartate amiotransferase,AST)等生化指标㊂1.2.2 血清锌指蛋白A20mRNA检测 采用实时荧光定量PCR(qRT⁃PCR)法检测血清锌指蛋白A20 mRNA表达㊂用EDTA⁃2K抗凝管采集病人动脉血4mL,Ficoll密度梯度离心法分离外周血淋巴细胞,提取总RNA,反转录合成cDNA后,进行qRT⁃PCR 反应㊂反应条件:97℃预变性30s,然后96℃变性10s,54℃退火30s,70℃延伸30s,共41个循环㊂血清锌指蛋白A20mRNA及内参基因β⁃actin引物由上海生工生物有限公司合成,引物序列见表1㊂表1 qRT⁃PCR引物序列基因名称正向引物5′⁃3′反向引物5′⁃3′A20GGA AGC TTG TGG CGC TGA A TCC AGT TCC CAG CGA ATT TA β⁃actin CAC GAA ACT ACC TTC AAC TCC CAT ACT CCT GCT TGC TGA TC 1.2.3 血清p53蛋白水平检测 使用ELISA法检测病人血清p53蛋白表达水平,实验步骤严格按照人p53ELISA试剂盒(货号:ab171571,Abcam公司)说明书进行㊂1.3 统计学方法 采用t(或t′)检验㊁χ2检验㊁方差分析㊁q检验和Pearson相关分析及ROC曲线分析㊂2 结果2.1 病变组和正常组一般资料比较 病变组和正常组高血压病人年龄㊁性别㊁血压㊁心率㊁BMI㊁吸烟史㊁高血压病程差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2),具有可比性㊂表2 病变组和正常组一般资料比较(x±s)分组n年龄/岁男女收缩压/mmHg舒张压/mmHg心率/(次/分)BMI/(kg/m2)吸烟史高血压病程/年病变组7055.87±9.034426161.34±18.2189.03±12.8279.46±10.8722.69±7.21438.13±1.04正常组5056.53±8.982723158.18±17.3788.12±14.5680.07±11.2423.42±7.08398.04±0.56 t 0.400.95△0.960.360.300.55 3.70△0.56 P >0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05 △示χ2值2.2 病变组和正常组相关生化指标比较 病变组病人A20mRNA㊁p53表达和LDL⁃C水平均明显高于正常组(P<0.01),2组Glu㊁TG㊁TC㊁HDL⁃C㊁AST㊁ALT㊁UA差异均无统计学意义(P>0.05)(见表3)㊂2.3 病变组不同严重程度病人血清A20mRNA和p53比较 重度组病人A20mRNA明显高于轻度组和中度组,中度组亦明显高于轻度组(P<0.01);重度组病人p53高于轻度组(P<0.05)(见表4)㊂表3 病变组和正常组相关生化指标比较(x±s)分组n A20mRNA p53/(ng/L)LDL⁃C/(mmol/L)HDL⁃C/(mmol/L)AST/(mmol/L)ALT/(mmol/L)TG/(U/L)TC/(U/L)Glu/(mmol/L)UA/(μmol/L)病变组700.17±0.03 2.34±1.03 3.34±0.74 1.23±0.8230.46±7.8924.26±5.36 1.35±0.19 5.82±1.38 4.83±1.28314.64±123.61正常组500.07±0.04 1.67±0.24 2.78±0.31 1.32±0.5630.57±8.6125.14±5.45 1.29±0.14 5.48±1.42 4.78±1.07320.17±121.74 t 14.93* 5.25* 5.67*0.71*0.070.88 1.99* 1.320.230.24 P <0.01<0.01<0.01>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05 *示t′值 表4 病变组不同严重程度病人血清A20mRNA和p53比较(x±s)分组n A20mRNA p53/(ng/mL)轻度组400.13±0.02 2.09±1.03中度组200.20±0.04** 2.54±1.01重度组100.25±0.05**## 2.97±1.04*F 71.122 3.454P <0.01<0.05MS组内 0.001 1.052 q检验:与轻度组比较*P<0.05,**P<0.01;与中度组比较##P<0.012.4 病变组病人A20mRNA与p53表达的相关性分析 Pearson相关分析显示,病变组病人血清锌指蛋白A20mRNA表达与p53呈正相关关系(r= 0.702,P<0.05)㊂2.5 A20mRNA和p53对高血压病人发生冠状动脉病变的诊断效能 ROC曲线分析结果显示,A20 mRNA㊁p53诊断高血压病人发生冠状动脉病变AUC分别为0.777㊁0.614,敏感度分别为78.30%㊁56.50%,特异度分别为74.50%㊁66.70%;二者联合诊断高血压病人发生冠状动脉病变AUC为0.799,敏感度为76.80%,特异度为78.40%㊂3 讨论 高血压是心脑血管疾病的重要危险因素㊂研究[8]表明,全球因高血压死亡人数每年可高达750万例,其引起的伤残率排在第5位㊂我国因高血压疾病造成的经济负担相当严重㊂高血压若得不到有效控制,可逐渐形成冠状动脉病变[9]㊂高血压对血管的影响主要表现在弹力纤维及血管平滑肌,血压升高可使冠状动脉堵塞,当冠状动脉较大的分支完全堵塞时,相应的心肌因得不到血液的供应而坏死,就会发生心肌梗死㊂因此,寻找有意义的血清标志物诊断高血压病人是否发生冠状动脉病变,对于疾病的诊断和治疗具有重要意义㊂锌指蛋白为含有锌指结构的蛋白,其自身有不能折叠的结构区,可形成稳定结合并发挥其功能,锌指蛋白家族约占人类基因产物的1%,包括NI80㊁N36㊁ZNF⁃216等[10],具有广泛的生物功能,如DNA 识别㊁RNA包装㊁转录及转录后调控㊁蛋白折叠和装配㊁脂质结合,并参与肿瘤的形成和机体免疫干预等[11]㊂本研究结果显示,病变组病人血清锌指蛋白A20mRNA表达明显高于正常组;而病变组中重度组病人A20mRNA明显高于中度组和轻度组,且中度组高于轻度组,与刘平贤等[12]研究结果相似,提示锌指蛋白A20与高血压病人发生冠状动脉病变有关,其原因可能是A20可负调节NF⁃κB,影响NF⁃κB介导的炎症过程,进而参与冠状动脉病变[13]㊂ROC曲线分析结果显示,血清A20mRNA表达诊断高血压病人发生冠状动脉病变AUC为0.777,敏感度为78.30%,特异度为74.50%,提示A20对高血压病人发生冠状动脉病变具有一定诊断价值㊂p53基因属于一种抑癌基因,该基因编码分子量为43700的蛋白质,可促进癌细胞凋亡,防止癌变,还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能[14-15],同时,p53对细胞和组织的脂质代谢具有调节作用[16]㊂而脂质和胆固醇对膜生物发生㊁细胞增殖和细胞分化至关重要[17]㊂当心肌细胞DNA受损时, p53表达增加,当损伤严重无法修复时,则p53持续增高,因此,p53的表达是心肌细胞凋亡的重要特征[18]㊂本研究结果显示,病变组病人血清p53蛋白表达水平明显高于正常组,且重度组病人血清p53蛋白表达水平高于轻度组,与周思维等[19]研究相近,提示p53蛋白表达水平与冠状动脉病变严重程度有关,推测p53蛋白可能通过参与细胞增殖㊁影响巨噬细胞黏附和转运分化等,影响动脉粥样硬化,从而参与冠状动脉病变[20]㊂此外,病变组病人血清A20mRNA与p53表达水平呈正相关关系,提示二者可能通过某种机制共同参与高血压病人冠状动脉病变的发生和发展㊂ROC曲线分析结果显示,血清p53水平诊断高血压病人发生冠状动脉病变AUC为0.614,敏感度为56.50%,特异度为66.70%;而A20mRNA与p53联合诊断高血压病人发生冠状动脉病变AUC为0.799,敏感度为76.80%,特异度为78.40%,提示二者联合可提高诊断价值㊂然而本研究样本量较少,仍需要后续大样本研究进一步探讨㊂且本研究仅根据样本相关性分析得出结论,未来可开展相关试验以深层次挖掘其分子作用机制㊂综上所述,高血压病人血清锌指蛋白A20 mRNA㊁p53表达水平随病人冠状动脉病变加重而升高,且二者呈正相关关系,可作为诊断冠状动脉病变发生的参考指标,二者联合检测具有较高的诊断价值㊂[参考文献][1] 毛凡,姜莹莹,刘韫宁,等.中国居民心脑血管疾病流行现况及危险因素分析:基于2017年中国心血管健康指数研究[J].中华预防医学杂志,2021,55(11):1280.[2] 邹小琴,向海波.冠脉CTA及冠脉造影诊断冠心病价值比较[J].中国医疗设备,2019,34(S02):132.[3] 张健美,景永帅,张丹参.动脉粥样硬化的发病机制及治疗[J].中国药理学与毒理学杂志,2019,33(6):472. 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诱 导 蛋 白 Ａ２０（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ａｌｐｈａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ２０），是具有高 度 生 物 活 性 的 蛋 白，最 初 由 Ｄｉｘｉｔ等 在 内 皮 细
国际检验医学杂志２０１０年１０月第３１卷第１０期 Ｉｎｔ Ｊ Ｌａｂ Ｍｅｄ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１０，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１０
［４］ Ｔｙｌｅｒ ＫＬ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ｐａｒｔ １［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ，２００９，６６（８）：９３９－９４８．
［５］ Ｌｕｋａｓｈｅｖ ＡＮ，Ｋｏｒｏｌｅｖａ ＧＡ，Ｌａｓｈｋｅｖｉｃｈ ＶＡ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎ－ ｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｚｈ Ｍｉｋｒｏ－
（本 文 责 任 编 辑 甘 霖 收 稿 日 期 ：２０１０－０６－１７）Fra bibliotek·综述·
锌指蛋白 Ａ２０在临床的研究进展
陈 潇 综述，吴丽娟 审校 （成都军区总医院检验科，四川成都 ６１００８３）
【摘要】 锌指蛋白 Ａ２０是炎症内源性调控的一个关键分子，在内毒素血症、动脉粥样硬化、癌症、１型糖尿病、器官移 植、烧 伤
ｂｉｏｌ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ，２００９，（３）：１１０－１１６． ［６］ Ｖａｎ ｄｅｒ Ｓａｎｄｅｎ Ｓ，Ｋｏｏｐｍａｎｓ Ｍ，Ｕｓｌｕ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ－
ｏｇｙ ｏｆ ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，１９６３ｔｏ ２００８ ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００９，４７（９）：２８２６－２８３３． ［７］ Ｃｈａｎｇ ＬＹ．Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１ｉｎ Ｔａｉｗａｎ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｏｎａ－ ｔｏｌ，２００８，４９（４）：１０３－１１２． ［８］ Ｄｉｎｇ ＮＺ，Ｗａｎｇ ＸＭ，Ｓｕｎ ＳＷ，ｅｔ ａｌ．Ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｍｏｓａｉｃ ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１ｉｎ ｔｈｅ ２００８ｏｕｔｂｒｅａｋ ｏｆ Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ，２００９，１４５（１）：１５７－１６１． ［９］ 孙桂梅，刘纯 平，鲁 海 霞．手 足 口 病 患 儿 心 肌 酶 谱 变 化 的 分 析 ［Ｊ］．中 国 实 用 医 药 ，２００９，４（２）：９９． ［１０］ Ｗｕ ＳＣ，Ｌｉｕ ＣＣ，Ｌｉａｎ ＷＣ．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｃａｒｒｉｅｒ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ ７１ ｖａｃｃｉｎｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｖａｃｃｉｎｅ，２００４，２２（２９－３０）：３８５８－ ３８６４． ［１１］Ｓｈｉ ＸＪ，Ｗａｎｇ Ｂ，Ｚｈａｎｇ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｂｏｖｉｎｅ ＩＦＮ－ｇａｍｍａ ａｎｄ ｆｏｏｔ－ａｎｄ－ｍｏｕｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ＶＰ１ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ Ｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｍｏｕｓｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＦＭＤ ａｎｔｉｇｅｎｓ［Ｊ］．Ｖａｃｃｉｎｅ，２００６，２４（１）：８２－８９． ［１２］Ｌｅｏｎｇ ＷＦ，Ｃｈｏｗ ＶＴ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ａｎａ－ ｌｙｓｅｓ ｏｆ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｒｅｖｅａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｅｌｌｕ－ ｌａｒ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００６，８（４）：５６５－５８０． ［１３］Ｃｈｅｎ ＴＣ，Ｃｈｅｎ ＧＷ，Ｈｓｉｕｎｇ ＣＡ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｍｕｌｔｉ－ ｐｌｅｘ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ－ＰＣＲ ａｎｄ ａ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍｉｃｒｏａｒ－ ｒａｙ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１ａｎｄ ｃｏｘｓａｃｋ－ ｉｅｖｉｒｕｓ Ａ１６［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００６，４４（６）：２２１２－２２１９． ［１４］Ｍｏｒｉ Ｙ，Ｎｏｔｏｍｉ Ｔ．Ｌｏｏｐ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ａｍｐｌｉｆｉｃａ－ ｔｉｏｎ（ＬＡＭＰ）：ａ ｒａｐｉｄ，ａｃｃｕｒａｔｅ，ａｎｄ ｃｏｓｔ－ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉａｇ－ ｎｏｓｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｈｅ－ ｍｏｔｈｅｒ，２００９，１５（２）：６２－６９． ［１５］Ｈｏｓａｋａ Ｎ，Ｎｄｅｍｂｉ Ｎ，Ｉｓｈｉｚａｋｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｒａｐｉｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ｇｒｏｕｐ Ｍ ｂｙ ａ ｒｅ－ ｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ－ｌｏｏｐ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ［Ｊ］．Ｊ Ｖｉｒｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００９，１５７（２）：１９５－１９９．
参考文献：
［１］ Ｂｉｂｌｅ ＪＭ，Ｉｔｕｒｒｉｚａ－Ｇｏｍａｒａ Ｍ，Ｍｅｇｓｏｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ ｆｒｏｍ １９９８ｔｏ ２００６［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００８，４６ （１０）：３１９２－３２００．
锌指蛋白 Ａ２０对内毒素（Ｇｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）抑制作用
ＬＰＳ是革兰阴 性 杆 菌 外 膜 的 重 要 组 成 成 分 ，可 以 激 活 单 核－巨嗜细胞，从而诱导细胞产生各种各样 的 炎 性 细 胞 因 子，引 发体内炎症反应。一 旦 体 内 炎 症 反 应 过 度，将 导 致 休 克、全 身 炎症 反 应 综 合 征 （ｓｙｓｔｅｍ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ＳＩＲＳ），甚至发生 多 器 官 功 能 障 碍 综 合 征 （ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｄｙｓ－ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＯＤＳ）等，是 临 床 创 伤 患 者 后 期 死 亡 的 重 要原因之一［１］。Ａ２０是近 些 年 来 细 胞 内 源 性 保 护 机 制 研 究 中 发现的一类新蛋 白 质 分 子，主 要 通 过 终 止 ＬＰＳ 或 肿 瘤 坏 子 因 子诱导的 ＮＦ－κＢ 活 化 来 限 制 继 发 性 损 伤，是 防 止 体 内 炎 症 反 应失控的重 要 内 源 性 调 控 蛋 白［２］。 它 可 以 通 过 ＬＰＳ 或 ＴＮＦ 等刺激因 素 诱 导 快 速 表 达，从 而 达 到 抑 制 炎 症 反 应 的 作 用。 Ａ２０是一种重要的泛素调节酶，既有去泛素活性又有泛素连 接 酶的活性。已有报 道 表 明 活 化 的 ＮＦ－κＢ 入 胞 核 后，一 方 面 上 调各种促炎蛋白质的表 达，提 升 体 内 的 炎 症 反 应 程 度；另 一 方 面又 与 Ａ２０ 基 因 ５′调 控 区 的 κＢ 基 序 结 合，促 进 Ａ２０ 表 达。 Ａ２０表达后，在细胞浆 内 作 为 一 种 胞 浆 泛 素 化 催 化 酶 ，使 胞 浆 中多种 ＮＦ－κＢ 通路 的 关 键 蛋 白 分 子 被 广 泛 泛 素 化，进 而 被 蛋 白酶体识别，加速降 解，从 而 达 到 抑 制 作 用。 另 外 还 有 研 究 发 现，Ａ２０对炎症的抑制作用可以通过下调细胞膜受体 ＴＬＲ４的 表达水平从而抑制 ＴＬＲ４激活介导的单核细胞的炎症反应，进 而抑制促炎因子的表达，增 加 抗 炎 因 子 的 表 达，改 善 促 炎 因 子 和抗炎因子的平衡关系，从而 实 现 抑 制 炎 症 反 应 的 目 的 。Ａ２０ 具有时效性，即 在 ＬＰＳ 刺 激 的 早 期 高 表 达。 且 在 创 伤 和 ＬＰＳ 攻击同 时 存 在 的 条 件 下，锌 指 蛋 白 Ａ２０ ｍＲＮＡ 的 表 达 较 单 纯 ＬＰＳ攻击和单纯创伤时显著 增 加。同 时 提 示 Ａ２０ 参 与 了 创 伤 感 染 后 组 织 内 早 期 的 炎 症 反 应 过 程 ，并 可 能 与 机 体 组 织 及 细 胞 的 ＬＰＳ炎性损 害 有 关。 吴 丽 娟 等 进 一 步 研 究 证 明，Ａ２０ 在 小 鼠 ＬＰＳ血症的组织内表达，可以减 轻 组 织 炎 症 反 应 程 度 ，降 低 组 织 炎 症 损 害 程 度 ，且 这 种 作 用 可 以 通 过 抑 制 单 核 细 胞 向 组 织 浸润和减低组织内炎症细胞因子得以表达实现。
问题与展望
综上所述，ＥＶ７１已在世界范 围 内 广 泛 流 行 并 可 导 致 严 重 的并发症而影响预后，引起了人们越来越多的关注。虽然目 前 全 世 界 对 其 流 行 病 学 特 点 已 有 了 较 深 入 的 认 识 ，但 对 其 传 播 和 发 病 机 制 、引 起 严 重 并 发 症 的 高 危 因 素 和 疾 病 的 防 治 等 方 面 仍 缺乏足够的认识和措施。另外，建立和创新适合临床基层医 院 快速简单、高效特异的 检 测 技 术，应 用 于 ＥＶ７１ 病 毒 感 染 的 早 期诊断，对临床第一时间对症治疗，提高治愈率，降低死亡率 具 有十分重要的意义。因 此，对 肠 道 病 毒 ７１ 型 的 研 究 还 有 很 大 的发展空间。
和神经退行性病变等的发生、发展中起重要作用。现从 Ａ２０调控炎症信号转导的角度出发，综述在上述疾病发生、发展 中 Ａ２０ 发
挥作用的可能机制与效果，展示 Ａ２０作为炎症负向调节分子潜在的临床应用前景。
【关 键 词 】 锌 指 ； 蛋 白 ； 内 毒 素 类 ； 肿 瘤 ； 糖 尿 病 ； 器 官 移 植
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１３０．２０１０．１０．０３３
中 图 分 类 号 ：Ｑ５１；Ｒ５８７．１