临床研究基本概念
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• 固定队列（封闭）——在观察期内保持队列的相对固定。 • 动态队列（开放）——某队列确定后，原有的队列成员
可以不断退出，新的观察对象可随时加入。
结局：
结局即结果变量，具有多样性可为发病、 死亡、健康状况的变化、生命质量的改变、分 子血清的变化等。既可是定性的也可是定量的。
暴露 a+b
前瞻性收集发病情况
历史性 研究开始
暴露 非暴露
追朔收集资料 继续追踪收集资料 双向性
暴露
追踪收集资料
非暴露
* 前瞻性队列研究 * 历史性队列研究 * 双向性队列研究
现在
前瞻性
前瞻性队列研究应用条件
明确地检验假设 所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰ 明确规定暴露因素和结局变量 可靠的测量手段 足够的观察人群和暴露情况 能完成随访的人群 足够的人、财、物力
历史性队列研究的应用条件
• 具备足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的 历史记录或档案材料，如资料不全研究者有方法可以弥补
• 长诱导期和长潜伏期的疾病 • 具有特殊暴露的职业人群研究
20
双向性队列研究的应用条件
研究开始时暴露和暴露引起的快速效应已经 出现，而与暴露有关的长期影响（如肿瘤） 还未出现，尚需进一步观察
4．用途
⑴验证某种暴露因素对某病发病率或死亡率的影响，但它同时 也可观察某种暴露因素对人群健康的多方面影响。
⑵描述疾病的自然发展过程，包括疾病的易感期、临床前期、 临床期到结局的全过程。
最常见： 风险因素的评估
案例研究
• 江苏如皋地处苏北江海平原，历来是食管癌的高发区，同 时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区，近10多年来食管癌、 肝癌的发病率和死亡率呈同步增高趋势。在病例对照研究 中发现，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是食管癌的 独立危险因素之一，国内也有类似的发现，但未做系统研 究。众所周知，原发性肝癌与乙型肝炎病毒（HBV）的关系 已经确定。
②既能对疾病和暴露现状做描述，又能在一定程度上对暴露与疾病的联系做 分析；
③可同时调查多种疾病和多种暴露因素。
缺点：
横断面研究：特定时间的快照
①一般不适用于调查罕见病或急性病。对于前者调查所需样本量太大，对于 后者查处的病例多为较长病程病例，选择偏倚大；
②调查人群或样本规模较大时，花费就大，而比较分析时非病例数过多，统 计学效率低；
• 问题1.为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系， 应该考虑用何种分析性研究方法？
暴露：
♦研究对象接触过某种有益或有害的物质 ♦研究对象处于某种有益或有害的物质环境中 ♦研究对象具有不同的行为生活方式 ♦研究对象本身具备不同的内在特征如年龄、性别、遗传
队列（cohort）：
表示一个特定的研究人群组（具有共同经历、共 同暴露某一因素或共同具有某一特征并能随访一 段时间的一群人）。
病例对照研究
(case-control study)
定义、特点及类型
1．定义 病例对照研究（case-control study）是选择患有所研究疾病 的人群作为病例组，选择未患所研究疾病的人群作为对照组， 分别调查两组人群过去暴露于某个（些）危险因素的比例， 以判断危险因素与该研究疾病有无关联。这种方法在时间上 是回顾性的。
随访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止
匹配
按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件， 从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基 线资料并检测收集的标本
资料处理
按匹配病例对照研究方法处理资料
42
巢式病例对照研究的设计原理示意图
确定某一 人群作为 研究队列
临床研究基本类型 &
Table 1
临床研究基本类型
队列研究 暴露→结局
分析性研究 病例-对照研究 结局→暴露
（有对照组）
观察性
横断面研究 暴露与对照同一时间
临床研究
描述性研究
（无对照组）
非随机研究 实验性
随机研究
观察性研究
• ---不施加任何干预---调查设计
• 以客观真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比。
主要结果:
3天内任何方式服用PPA与HS关联的调整OR值为1.49 (单侧95%可信区间的下限LCR=0.93，P=0.084) ；3天暴露 窗 口 期 内 服 用 PPA 感 冒 药 与 HS 关 联 的 调 整 OR 值 为 1.23(LCR=0.75，P=0.245);
3天暴露窗口期内服用PPA减肥药与HS关联的调整OR 值为15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA减肥药与HS 关联的调整OR值为16.58(LCR=2.22，P=0.011) ；女性首次 服用PPA感冒药与HS关联的调整 OR值为3.31(LCR=1.05， P=0.042)。
二、病例与对照匹配
1.频数匹配（成组匹配） 对照百度文库和病例组在某些特征或变量的构成比例一致，
二、病例与对照匹配
2．个体匹配 一个病例配1-M个特征与变量一致的对照者，组成一个 分析单位。1∶1匹配时称为配对，1∶M比例匹配时称 匹配或配比。
55岁
50岁
61岁
55岁
55岁
50岁
50岁
61岁
61岁
调查方向：收集回顾性资料
案例研究
• 江苏如皋地处苏北江海平原，历来是食管癌的高 发区，同时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区， 近10多年来食管癌、肝癌的发病率和死亡率呈同 步增高趋势。在病例对照研究中发现，血清乙型 肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是食管癌的独立危 险因素之一，国内也有类似的发现，但未做系统 研究。众所周知，原发性肝癌与乙型肝炎病毒 （HBV）的关系已经确定。
• 为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系，对血清 HBsAg阳性者和阴性者食管癌发病情况进行了为期 6年的随访研究，同时并观察原发性肝癌和其他恶 性肿瘤的发病情况。
• 问题2.队列研究有几种设计类型？此次队列研究 属于哪种类型？
3．分类
队列研究按研究对象进入队列时间分为3种类型。 ⑴前瞻性队列研究 ⑵历史性队列研究 ⑶双向性历史性队列研究
横断面研究：特定时间的快照
又称频率调查或现况研究，用来检测特定时间疾病的存在 与否和一项暴露因素的存在与否。 从时间上说，调查是在某一时点或短时间内完成的，反映 这一时点的疾病分布以及人群的某些特征与疾病的关系，好 似时间上的一个横断面，故称横断面调查。
横断面研究：特定时间的快照
优点：
①能在短时间内获得结果；
匹配(matching )病例对照研究
1.匹配(matching )的概念：以对结果有干扰作用的某 些因素或特征作为匹配因素，使对照组与病例组在 匹配因素上保持相同的一种限制方法。
匹配的目的 ➢ 处理混杂因素 ➢ 提高研究效率
一、病例与对照不匹配（成组比较法）
要求对照组人数≥病例组人数外，无其 它限制和规定。
过去
暴露 未暴露 暴露 未暴露
现在
回顾
病例
对照
病例对照研究的结构模式
（二）特性
1．属于观察法 病例对照研究是一种回顾性调查研究，因此，研究者不能主动控制病例组和对照组和对照组
对危险因素的暴露，因为暴露与否已成为事实。 2．设置对照组（有对照）
病例对照研究是有对照组的研究，对照组选择关系到研究的成败。 3．观察方向，由“果”及“因”（回顾性）
比较 人数
暴露
a
+
a（a c）
c
－
疾病
病例
b
+
b（b d）
d
－
对照
病例对照研究结构模式
（四）用途 1. 探索疾病的可疑危险因素
2. 建立和检验病因假说
3. 提供进一步研究的线索
FDA委托耶鲁大学Ralph I Horwitz大夫等学者进行了 为期5年的流行病学调查。2000年10月，Horwitz大夫等 发表了题为“苯丙醇氨与出血性中风相关性：出血性中 风项目的结题报告”
研究结论:
PPA可增加发生HS的风 险。
FDA决策的依据
病例对照研究的衍生类型
巢式病例对照研究 （nested case control study）
巢式病例对照研究（nested case control study）
基本原理
按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志 的组织或体液标本储存备用
③长病程病例经常有下相对恶化和缓解期，可能回把缓解期病例错划为无病；
④暴露—疾病发生时间关系难以确定，致使在病因学研究上存在明显局限性。
例如，有关节炎的女性比没有关节炎的女性肥胖更常见。
是增加的体重负担导致关节炎还是有关节炎的女性不得不减少活动然后出现 肥胖？
一、队列研究：从暴露到结局
1．定义
队列研究（cohort study）又称定群研究，是在特定范围 的人群中按其是否暴露于某因素分成两个队列或按不同暴露 水平分成若干个队列，追踪观察一定时间，比较两组或多组 间的发病率或死亡率，以检验暴露因素与发病有无联系。队 列研究是一种以因推果的病因研究方法。设计模式见图2。
收集队列内每个成 员的相关信息和生 物标本
抽取已收集好的两组 成员的相关信息和生 物标本作必要的化验
随访一段 预定的时 间
确定随访期内发生的所研究疾病 的全部病例组成病例组
用危险集抽样为每个病例抽取一定 数量的对照以组成对照组
作统计分析，计算 率，OR值
得出结论并作讨论
43
1992年Ross用巢式病例对照研究: ①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 ②18244名中年男性队列中发现22例肝癌 ③每例配5或10个对照
比较
病人a
a /(a+b)
非病人b
非暴露 c+d
病人c c /(c+d)
非病人d
队列研究原理示意图
2．特性
１、属于观察法 暴露是客观存在的，这是与实验研究的根本区别。
２、设立对照组 设立对照组以资比较，与病例对照研究相同，而有别于描述性流行病
学。 ３、由因及果
在探求暴露因素与疾病的先后关系上，先确知其因，再观察其果，与 实验研究一致，与病例对照研究相反。 ４、能确证暴露与疾病的因果联系
病例对照研究是一种从果到因的调查，通过详尽的病历记录或对病者和对照者作询问调查， 从他们的回忆或病史记录中收集资料，了解两组对象中有无与该病有联系的可疑因素的暴露史。 一般不能确证因果联系。
（三）分类：
按研究目的： 探索性病例对照研究 验证性病例对照研究
按设计类型： 成组匹配病例对照研究 个体匹配病例对照研究
46
45
巢式病例对照研究的类型
按队列确定的时间分为：
前瞻性巢式病例对照研究（prospective nested case-control study） 在研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列 ，然后前瞻性地 随访一定的时间确定病例组和对照组，其在时间上的特点为从现在到 将来。
回顾性巢式病例对照研究（ retrospective nested case-control study ） 根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为 队列 ，根据现在的情况确定病例组和对照组，其在时间上的特点为从 过去到现在
FDA（美国食品药品管理局） PPA（苯丙醇氨） HS（出血性中风）
方法：1∶2配比的病例对照研究
病 例 为 1994 年 12 月 到 1999 年 7 月 期 间 美 国 Connecticut州/Massachusetts州南部地区医疗网与 Ohio州/Kentuky州北部地区医疗网的医院和康复 院(tertiarycare hospital)的全部HS病例,潜在合格 的出血性中风患者共1714名,由于各种原因实际被 纳入研究的对象共有702人;未被纳入的对象1012 名,其中包括了389名脑中风后30天内死亡者。
22
18222
匹配对照（1:5-10）
44
1992年Ross用巢式病例对照研究: ①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 ②18244名中年男性队列中发现22例肝癌 ③每例配5或10个对照
检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值 经 调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据
评价对人体健康同时具有短期效应和长期作 用的暴露因素
优点：
⑴选择偏倚较小、信息偏倚； ⑵能计算发病率及RR、AR； ⑶可进行剂量-反应关系的评价； ⑷可调查暴露与多种疾病的关系； ⑸暴露与疾病的时间先后顺序明确，可验证因果关系。
局限性：
⑴需大量样本，费用高； ⑵不适应于罕见病； ⑶随访时间长；可能有失访。
可以不断退出，新的观察对象可随时加入。
结局：
结局即结果变量，具有多样性可为发病、 死亡、健康状况的变化、生命质量的改变、分 子血清的变化等。既可是定性的也可是定量的。
暴露 a+b
前瞻性收集发病情况
历史性 研究开始
暴露 非暴露
追朔收集资料 继续追踪收集资料 双向性
暴露
追踪收集资料
非暴露
* 前瞻性队列研究 * 历史性队列研究 * 双向性队列研究
现在
前瞻性
前瞻性队列研究应用条件
明确地检验假设 所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰ 明确规定暴露因素和结局变量 可靠的测量手段 足够的观察人群和暴露情况 能完成随访的人群 足够的人、财、物力
历史性队列研究的应用条件
• 具备足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的 历史记录或档案材料，如资料不全研究者有方法可以弥补
• 长诱导期和长潜伏期的疾病 • 具有特殊暴露的职业人群研究
20
双向性队列研究的应用条件
研究开始时暴露和暴露引起的快速效应已经 出现，而与暴露有关的长期影响（如肿瘤） 还未出现，尚需进一步观察
4．用途
⑴验证某种暴露因素对某病发病率或死亡率的影响，但它同时 也可观察某种暴露因素对人群健康的多方面影响。
⑵描述疾病的自然发展过程，包括疾病的易感期、临床前期、 临床期到结局的全过程。
最常见： 风险因素的评估
案例研究
• 江苏如皋地处苏北江海平原，历来是食管癌的高发区，同 时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区，近10多年来食管癌、 肝癌的发病率和死亡率呈同步增高趋势。在病例对照研究 中发现，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是食管癌的 独立危险因素之一，国内也有类似的发现，但未做系统研 究。众所周知，原发性肝癌与乙型肝炎病毒（HBV）的关系 已经确定。
②既能对疾病和暴露现状做描述，又能在一定程度上对暴露与疾病的联系做 分析；
③可同时调查多种疾病和多种暴露因素。
缺点：
横断面研究：特定时间的快照
①一般不适用于调查罕见病或急性病。对于前者调查所需样本量太大，对于 后者查处的病例多为较长病程病例，选择偏倚大；
②调查人群或样本规模较大时，花费就大，而比较分析时非病例数过多，统 计学效率低；
• 问题1.为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系， 应该考虑用何种分析性研究方法？
暴露：
♦研究对象接触过某种有益或有害的物质 ♦研究对象处于某种有益或有害的物质环境中 ♦研究对象具有不同的行为生活方式 ♦研究对象本身具备不同的内在特征如年龄、性别、遗传
队列（cohort）：
表示一个特定的研究人群组（具有共同经历、共 同暴露某一因素或共同具有某一特征并能随访一 段时间的一群人）。
病例对照研究
(case-control study)
定义、特点及类型
1．定义 病例对照研究（case-control study）是选择患有所研究疾病 的人群作为病例组，选择未患所研究疾病的人群作为对照组， 分别调查两组人群过去暴露于某个（些）危险因素的比例， 以判断危险因素与该研究疾病有无关联。这种方法在时间上 是回顾性的。
随访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止
匹配
按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件， 从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基 线资料并检测收集的标本
资料处理
按匹配病例对照研究方法处理资料
42
巢式病例对照研究的设计原理示意图
确定某一 人群作为 研究队列
临床研究基本类型 &
Table 1
临床研究基本类型
队列研究 暴露→结局
分析性研究 病例-对照研究 结局→暴露
（有对照组）
观察性
横断面研究 暴露与对照同一时间
临床研究
描述性研究
（无对照组）
非随机研究 实验性
随机研究
观察性研究
• ---不施加任何干预---调查设计
• 以客观真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比。
主要结果:
3天内任何方式服用PPA与HS关联的调整OR值为1.49 (单侧95%可信区间的下限LCR=0.93，P=0.084) ；3天暴露 窗 口 期 内 服 用 PPA 感 冒 药 与 HS 关 联 的 调 整 OR 值 为 1.23(LCR=0.75，P=0.245);
3天暴露窗口期内服用PPA减肥药与HS关联的调整OR 值为15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA减肥药与HS 关联的调整OR值为16.58(LCR=2.22，P=0.011) ；女性首次 服用PPA感冒药与HS关联的调整 OR值为3.31(LCR=1.05， P=0.042)。
二、病例与对照匹配
1.频数匹配（成组匹配） 对照百度文库和病例组在某些特征或变量的构成比例一致，
二、病例与对照匹配
2．个体匹配 一个病例配1-M个特征与变量一致的对照者，组成一个 分析单位。1∶1匹配时称为配对，1∶M比例匹配时称 匹配或配比。
55岁
50岁
61岁
55岁
55岁
50岁
50岁
61岁
61岁
调查方向：收集回顾性资料
案例研究
• 江苏如皋地处苏北江海平原，历来是食管癌的高 发区，同时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区， 近10多年来食管癌、肝癌的发病率和死亡率呈同 步增高趋势。在病例对照研究中发现，血清乙型 肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是食管癌的独立危 险因素之一，国内也有类似的发现，但未做系统 研究。众所周知，原发性肝癌与乙型肝炎病毒 （HBV）的关系已经确定。
• 为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系，对血清 HBsAg阳性者和阴性者食管癌发病情况进行了为期 6年的随访研究，同时并观察原发性肝癌和其他恶 性肿瘤的发病情况。
• 问题2.队列研究有几种设计类型？此次队列研究 属于哪种类型？
3．分类
队列研究按研究对象进入队列时间分为3种类型。 ⑴前瞻性队列研究 ⑵历史性队列研究 ⑶双向性历史性队列研究
横断面研究：特定时间的快照
又称频率调查或现况研究，用来检测特定时间疾病的存在 与否和一项暴露因素的存在与否。 从时间上说，调查是在某一时点或短时间内完成的，反映 这一时点的疾病分布以及人群的某些特征与疾病的关系，好 似时间上的一个横断面，故称横断面调查。
横断面研究：特定时间的快照
优点：
①能在短时间内获得结果；
匹配(matching )病例对照研究
1.匹配(matching )的概念：以对结果有干扰作用的某 些因素或特征作为匹配因素，使对照组与病例组在 匹配因素上保持相同的一种限制方法。
匹配的目的 ➢ 处理混杂因素 ➢ 提高研究效率
一、病例与对照不匹配（成组比较法）
要求对照组人数≥病例组人数外，无其 它限制和规定。
过去
暴露 未暴露 暴露 未暴露
现在
回顾
病例
对照
病例对照研究的结构模式
（二）特性
1．属于观察法 病例对照研究是一种回顾性调查研究，因此，研究者不能主动控制病例组和对照组和对照组
对危险因素的暴露，因为暴露与否已成为事实。 2．设置对照组（有对照）
病例对照研究是有对照组的研究，对照组选择关系到研究的成败。 3．观察方向，由“果”及“因”（回顾性）
比较 人数
暴露
a
+
a（a c）
c
－
疾病
病例
b
+
b（b d）
d
－
对照
病例对照研究结构模式
（四）用途 1. 探索疾病的可疑危险因素
2. 建立和检验病因假说
3. 提供进一步研究的线索
FDA委托耶鲁大学Ralph I Horwitz大夫等学者进行了 为期5年的流行病学调查。2000年10月，Horwitz大夫等 发表了题为“苯丙醇氨与出血性中风相关性：出血性中 风项目的结题报告”
研究结论:
PPA可增加发生HS的风 险。
FDA决策的依据
病例对照研究的衍生类型
巢式病例对照研究 （nested case control study）
巢式病例对照研究（nested case control study）
基本原理
按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志 的组织或体液标本储存备用
③长病程病例经常有下相对恶化和缓解期，可能回把缓解期病例错划为无病；
④暴露—疾病发生时间关系难以确定，致使在病因学研究上存在明显局限性。
例如，有关节炎的女性比没有关节炎的女性肥胖更常见。
是增加的体重负担导致关节炎还是有关节炎的女性不得不减少活动然后出现 肥胖？
一、队列研究：从暴露到结局
1．定义
队列研究（cohort study）又称定群研究，是在特定范围 的人群中按其是否暴露于某因素分成两个队列或按不同暴露 水平分成若干个队列，追踪观察一定时间，比较两组或多组 间的发病率或死亡率，以检验暴露因素与发病有无联系。队 列研究是一种以因推果的病因研究方法。设计模式见图2。
收集队列内每个成 员的相关信息和生 物标本
抽取已收集好的两组 成员的相关信息和生 物标本作必要的化验
随访一段 预定的时 间
确定随访期内发生的所研究疾病 的全部病例组成病例组
用危险集抽样为每个病例抽取一定 数量的对照以组成对照组
作统计分析，计算 率，OR值
得出结论并作讨论
43
1992年Ross用巢式病例对照研究: ①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 ②18244名中年男性队列中发现22例肝癌 ③每例配5或10个对照
比较
病人a
a /(a+b)
非病人b
非暴露 c+d
病人c c /(c+d)
非病人d
队列研究原理示意图
2．特性
１、属于观察法 暴露是客观存在的，这是与实验研究的根本区别。
２、设立对照组 设立对照组以资比较，与病例对照研究相同，而有别于描述性流行病
学。 ３、由因及果
在探求暴露因素与疾病的先后关系上，先确知其因，再观察其果，与 实验研究一致，与病例对照研究相反。 ４、能确证暴露与疾病的因果联系
病例对照研究是一种从果到因的调查，通过详尽的病历记录或对病者和对照者作询问调查， 从他们的回忆或病史记录中收集资料，了解两组对象中有无与该病有联系的可疑因素的暴露史。 一般不能确证因果联系。
（三）分类：
按研究目的： 探索性病例对照研究 验证性病例对照研究
按设计类型： 成组匹配病例对照研究 个体匹配病例对照研究
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45
巢式病例对照研究的类型
按队列确定的时间分为：
前瞻性巢式病例对照研究（prospective nested case-control study） 在研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列 ，然后前瞻性地 随访一定的时间确定病例组和对照组，其在时间上的特点为从现在到 将来。
回顾性巢式病例对照研究（ retrospective nested case-control study ） 根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为 队列 ，根据现在的情况确定病例组和对照组，其在时间上的特点为从 过去到现在
FDA（美国食品药品管理局） PPA（苯丙醇氨） HS（出血性中风）
方法：1∶2配比的病例对照研究
病 例 为 1994 年 12 月 到 1999 年 7 月 期 间 美 国 Connecticut州/Massachusetts州南部地区医疗网与 Ohio州/Kentuky州北部地区医疗网的医院和康复 院(tertiarycare hospital)的全部HS病例,潜在合格 的出血性中风患者共1714名,由于各种原因实际被 纳入研究的对象共有702人;未被纳入的对象1012 名,其中包括了389名脑中风后30天内死亡者。
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18222
匹配对照（1:5-10）
44
1992年Ross用巢式病例对照研究: ①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 ②18244名中年男性队列中发现22例肝癌 ③每例配5或10个对照
检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值 经 调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据
评价对人体健康同时具有短期效应和长期作 用的暴露因素
优点：
⑴选择偏倚较小、信息偏倚； ⑵能计算发病率及RR、AR； ⑶可进行剂量-反应关系的评价； ⑷可调查暴露与多种疾病的关系； ⑸暴露与疾病的时间先后顺序明确，可验证因果关系。
局限性：
⑴需大量样本，费用高； ⑵不适应于罕见病； ⑶随访时间长；可能有失访。