基团保护方法及其应用

主要内容

醇、酚羟基的保护 氨基的保护 羧酸的O—H键及硫醇的S—H键的保护 醛酮羰基的保护
第一节
Biblioteka Baidu醇、酚羟基的保护
方法：
成醚
成酯
成缩醛、缩酮
一、 形成醚类衍生物
方法：
1. 甲醚
2. 叔丁基醚
3. 苄醚 4. 烯丙醚 5. 三甲基硅烷醚
1. 甲醚保护基
甲基化方法：采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或
在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
引入及脱去的条件均非常缓和
广泛应用于保护糖、甾体及其它醇的羟基，同时可降低 它们的极性。
5.三甲基硅烷醚保护基
脱除方法：在稀醇溶液中加热回流 例如：前列腺素的合成
举例：缩氨酸的合成
L -丝氨酸用HMDS/TMSCl 处理转化为三甲基衍生物，
随后与光气反应环化得中间体。
碘甲烷与氧化银中进行，采用DMF或DMSO作溶剂可 加速反应。
优点：对酸、碱和氧化剂均稳定 缺点：不易脱去
1. 甲醚保护基
脱去甲醚的方法
各种酸的酸解（如硫酸在室温下，浓盐酸封管加热、氢溴酸
/乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融）
氧化剂的氧化（如硝酸；铬酸酐；硫酸铈） Lewis酸（如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等）
强亲核试剂（如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在2,4,6—三
甲基吡啶中回流、氨基钠/六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、 对甲苯硫酚钠等）
应用举例
常用三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和，可
于室温下进行。三氯化硼可选择性的对羰基邻位 的甲氧基脱除保护。
OMe COOMe MeO COOMe BCl3 MeO
基团保护反应
当一个化合物有多个官能团时，假如想在官能团A处进行
转换反应，而不希望影响到分子中其他官能团B、C等时，
常先使官能团B、C等与某些试剂反应，生成其相应的衍生 物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应 。
基团保护的重要性
近年来由于合成复杂的天然有机物的需要，促进了对基团保
护的研究和发展，而许多新型、选择性高的保护基的出现和
OH COOMe COOMe
2. 叔丁基醚保护基
ROH + Me2C=CH2 ROCMe3
保护方法：将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物，在酸
催化下，加入过量异丁烯在室温下反应，即可得到高收率
的相应叔丁基醚。 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼—
磷酸络合物。
脱保护方法：无水三氟乙酸（1~16h，0~20℃）及溴化氢/
醇发生构型反转。
3．苯甲酸酯及其衍生物
脱除方法：一般在甲醇中加入碱性催化剂即可（如NaOH、
Et3N、KOH等），或利用格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除。 将甲醇转化成对苯基苯甲酸酯衍生物，它不仅具有保护羟基
的作用，而且这个酯多呈结晶状而易于分离，且用碳酸钾甲醇可进行选择性分解，因此在一些复杂化合物的合成中 （如前列腺素）得到应用。
三甲基硅烷醚脱保护基
举例：前列腺素的合成
二、形成羧酸酯衍生物
方法：
甲酸酯
乙酸酯
苯甲酸酯及其衍生物
1.甲酸酯保护基
特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在
下选择性地脱除。
保护方法:可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过
氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及 DMF和苯甲酰氯的加成物等 。
三、缩醛和缩酮衍生物
方法：
1．环缩醛（酮）衍生物
2．环状碳酸酯衍生物
1．环缩醛（酮）衍生物
己二烯、甲酸、甲酸铵等。
应用举例
抗肿瘤药阿糖胞苷的合成 ：用苄基保护阿拉伯糖
的羟基
4.烯丙醚保护基
在中等酸性及碱性条件下稳定 脱保护方法：强碱；缓和的条件下过渡金属试剂
Rh(1)、Ir(1)、Pd(0)
用于寡糖的合成
5.三甲基硅烷醚保护基
方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及
对伯醇羟基进行选择性酰化，而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响。
2.乙酸酯保护基
脱酯基的方法：用50%氨-甲醇溶液进行氨解，但是结构中的
苯甲酰基也要脱除，在用氢氧化钠-吡啶的条件下酰氨基比 较稳定。利用试剂Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚
在湿乙腈中可选择性地脱除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰
第一讲
河北化工医药职业技术学院
第九章 基团保护在药物
合成技术中的应用
制药工程教研室 杜会茹
工作任务
完成醇、酚羟基成醚、成酯、缩醛、缩酮的
保护方法及脱保护。
学习目标
1．了解基团保护的含义、基团保护方法及其
应用、理想保护基的要求。
2．掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保
护法特点、脱保护方法及其应用。
脱甲酰基方法：用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱
性试剂如非常稀的氨/甲醇。
应用举例
2.乙酸酯保护基
方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。 在应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的乙醚复
合物来催化。
乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂，可
冰乙酸（30min，r.t.）。
用于多肽合成中含羟基氨基酸和甾类化合物合成时醇羟基
的保护
3. 苄醚保护基
用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基 苄醚常常是结晶性固体，对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢
化铝锂等是稳定的。
脱除方法：氢解
10%Pd-C是最常用的催化剂，另外，
Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。或环己烯、环
基，若苯甲酰基和乙酰基共存则采用DBU或甲氧基镁可选择 性地脱除乙酰基。
3．苯甲酸酯及其衍生物
应用：碳水化合物及核苷醇羟基的保护 苯甲酸酯衍生物主要包括对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯
甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。
以Bu2O2及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性
应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和
药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核
酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。
理想保护基的要求
引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心；
保护基在整个反应过程中是稳定的；
保护基的引入及脱去，收率是定量的； 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。