表观遗传学

表观遗传学

起源：表观遗传学（epigenetics）这个术语首次由研究胚胎发育的英国生物学家沃丁顿（Conrad Waddington）于1942 年提出，经过30 年的沉寂后，于70 年代中期被重新认识，并于80 年代后期被重新提出，90 年代末至今迅猛发展，成为生命科学领域中的研究热点之一。

概念：从经典遗传学理论上来讲，脱氧核糖核酸（DNA）是把生物的遗传信息传递给下一代的物质。上一代的生活经历一般不会影响下一代，因为DNA 的序列不可能在如此短暂的时间内产生足以影响下一代性状的改变。然而对人和动物的观察表明，上一代的生活经历可以通过DNA 序列以外的途径传给后代。这些途径主要包括染色质修饰、DNA的甲基化、印记基因丢失和非编码RNA变化等。它们不改变DNA 中核苷酸的序列，却能影响基因的表达。这些不通过DNA 序列改变而影响身体性状，有时能遗传给后代的变化就叫做“表观遗传”（Epigenetic）修饰。

染色质修饰：染色质是由组蛋白与DNA组成的。组蛋白是染色质的蛋白组分，DNA分子与其紧密结合，构成核小体。组蛋白翻译后有多种修饰的方式，包括甲基化、乙酰化、磷酸化以及泛素化等。这些修饰反应会影响组蛋白与DNA分子的相互作用，从而导致基因转录、DNA修复与复制、染色体的重排生理过程发生改变。组蛋白修饰通过以下3种途径影响基因的表达: ①通过改变基因的生存环境( 如电荷量和p H 值等), 增强或减弱转录辅助因子对基因表达的作用; ②直接影响染色质的构造和存在状态, 进而对蛋白与基因的相互作用产生改变; ③作为信号影响其下游蛋白的表达，进而改变基因的表达。

DNA甲基化：表观遗传修饰的主要形式为DNA甲基化，是目前研究得较多、较清楚的表观遗传调控机制。生物体内甲基化状态主要有3种: 基因的持续低甲基化状态( 如管家基因的甲基化状态)、基因的去甲基化状态( 如一些控制生长发育的特异性基因的激活) 和基因的高甲基化状态( 如人类女性生殖细胞内X 染色体失活的基因修饰)。不同的甲基化状态所导致基因表达的程度不同, 一般来说, 去甲基化可导致部分基因激活, 而高度甲基化可致部分基因沉默, 持续的低甲基化对于维持基因的正常功能至关重要。

印记基因丢失：基因组印迹是一种在基因组DNA水平上对双亲等位基因特异性的修饰作用，这种作用发生在胚胎发育早期，具有不包括DNA序列变化，但影响基因调控以及引起两个等位基因不同表达的特性。它是一个基因的特定亲本等位基因或其所在染色体在配子或受精卵中发生的基因外遗传学修饰，与该等位基因的表达或不表达密切相关。绝大多数印记基因成簇地分布在很大的染色体区域，在发育过程中起着十分重要的作用。印记基因具有单等位基因表达的特点，即仅从亲代中的一方获取拷贝体。常染色体基因中大约1%的基因为印记基因。由于基因表达仅仅取决于亲代中的一方，所以子代基因的表达在很大程度生依赖于亲代生活的环境条件。

非编码RNA变化：在真核生物中，有编码作用的RNA数量极少，不足1.5%，其余为非编码RNA( noncoding RNA,ncRNA )。与基因修饰有关的ncRNA，根据其长度分类可分为long ncRNA (lncRNA ) 和small ncRNA (sncRNA)。lncRNA的长度超过200nt，其长度在50kb到几百kb之间, 通过顺式作用元件来调节基因表达，达到基因沉默的作用，它们虽不具备蛋白编码作用，但可调节基因表达过程。据报道，表观遗传修饰调节机制中lncRNA发挥着极其重要的作用，它们的表达可直接导致基因沉默，如Xist(17kb) RNA的表达可造成X染色体失活；另外，它们也可通过与染色质的相互作用，导致基因的失表达，sncRNA长度通常小于30 nt，

通过以下2种方式调节基因表达：①对转录的调节，又称为转录基因沉默(transcriptional gene silencing,TGS ) 作用；②对转录后蛋白表达的调节，即转录后的基因沉默(post-TGS,PTGS )。TGS对染色质有修饰作用，还可引起异染色质化，进而导致基因沉默，PTGS 通过降解mRNA或阻止mRNA翻译来影响RNA的翻译, 阻止蛋白表达。

目前研究进展

表观遗传学与癌症：目前研究主要集中在DNA甲基化和组蛋白修饰方面, 并且它们可能与癌症的侵袭性行为有关。表观遗传学在研究肿瘤的发生、发展、侵袭性、复发以及预后方面有着巨大贡献, 它的价值得到了越来越多的证实。

表观遗传学与糖尿病：研究基本也集中在糖尿病相关基因的DNA甲基化、乙酰化水平异常上。

表观遗传学与神经精神疾病：通过分析人群流行病学研究资料后发现，生命早期的环境因素可影响个体成年后的学习记忆能力、性格倾向、情绪表达以及应对应激事件的能力。

总结：表观遗传学被定义为研究可遗传的基因表达改变的一门遗传学分支学科。它既不同于基因突变，也不依赖DNA 序列的改变。基因表达的表观遗传调控对人类健康具有长远而广泛的影响。饮食及环境因素可能会潜在的改变表观遗传调节的水平及范围，因此，对于表观遗传的深入研究有助于解释生活习惯与疾病发生间的关系。此外，DNA 表观遗传修饰变化可以作为早期癌症及癌前病变检测的生物标志物，对于癌症的诊断、预后及治疗大有裨益。逆转表观遗传对基因的调控代表一种新的治疗策略或药物设计模式。