甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗磺脲类药物继发性失效的2型糖尿病患者的临床观察

甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗磺脲类药物继发性失效的2型糖尿病

患者的临床观察

目的观察甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗磺脲类药物继发性失效的2型糖尿病患者的临床疗效与安全性。方法纳入2016年12月—2018年3月就诊于该院的84例磺脲类药物治疗继发性失效的2型糖尿病患者。按随机数字表法分组，对照组（40例）采用门冬胰岛素30，2次/d，皮下注射，观察组（44例）采用甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗。16周后，比较两组血糖达标率、达标时间，观察血糖、糖化血红蛋白（HbAlC）、体重指数（BMI）变化及低血糖事件。结果治疗16周时，两组空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、HbAlC均较治疗前下降（P＜0.05），其中，2 hPG、HbAlC两组下降值比较差异有统计学意义（P ＜0.05）。同时，试验组血糖达标率、达标时间优于对照组（P＜0.05），低血糖发生率低于对照组（P＜0.05），而体重指数无明显变化。结论甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗磺脲类药物继发性失效的2型糖尿病患者的疗效确切，低血糖风险小，依从性高。

标签：甘精胰岛素;阿卡波糖;磺脲类药物;2型糖尿病

磺酰脲类药物为胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素以降低血糖。磺酰脲类药物可使HbA1c降低1.0%～1.5%[1]，广泛应用于临床，尤其社区与乡镇卫生院。然而，随着疾病进展，2型糖尿病患者胰岛β细胞功能几乎消失殆尽时，SUs不再有效，必须补充外源性胰岛素治疗。依据2017版中国2型糖尿病防治指南[2]中高血糖及胰岛素治疗路径，如单药治疗血糖控制不达标，遂进入二联、三联治疗，而胰岛素起始治疗，可选择基础胰岛素或预混胰岛素1～2次/d注射。因此，为了选择更理想的个体化降糖方案，该研究选取2016年12月—2018年3月该院收治的84例患者为研究对象拟评估甘精胰岛素联合阿卡波糖和门冬胰岛素30治疗磺脲类药物继发性失效的2型糖尿病患者的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择在该院内分泌科就诊的2型糖尿病患者84例。入选标准：年龄35～70岁;BMI 20～30kg/m2;服用磺脲类药物1～3年有效，之后足量药物治疗持续3月以上，FPG≥8 mmol/L、HbAlC ≥8.0%。排除标准：反复发生严重低血糖;急性心、脑血管疾病;慢性肾功能不全（血肌酐≥133 umol/L）;肝功能受损（转氨酶>2.5倍正常上限）;血液或内分泌疾病;严重胃肠道疾病或肠道手术史;妊娠、计划妊娠或哺乳期妇女。

1.2 方法

所有研究对象随机分为两组，对照组给予门冬胰岛素30，2次/d，早、晚餐前即刻皮下注射，观察组给予阿卡波糖片50～100 mg，3次/d，餐时嚼服，甘精胰岛素1次/d，晚10时皮下注射。治疗优化期间监测空腹、午餐前、晚餐前、三餐后2 h及睡前血糖，必要时加测夜间血糖和即时血糖，并据此调整阿卡波糖与胰岛素剂量。疗程16周，比较两组血糖达标率、达标时间，观察两组治疗前后FPG、2 hPG、HbAlC、BMI水平变化，并记录低血糖事件。血糖控制目标为FPG 4.4～7.0mmol/L、2 hPG 6.0～10.0mmol/L。低血糖事件分为三层：血糖警惕值（血糖≤3.9 mmo/L）、临床显著低血糖（血糖0.05）（表2）。

2.3 两组血糖达标率、达标时间及低血糖发生率比较

治疗16周时，对照组血糖控制达标22例，8例患者发生低血糖事件，观察组血糖控制达标34例，2例发生低血糖事件，且达标时间低于对照组，两组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

3 讨论

UKPDS[3]的结果显示，新诊断未治疗的2型糖尿病平均β细胞功能已丧失50%左右，且进行性β细胞功能恶化可能是2型糖尿病自然病程进展的一部分。长期使用SUs后，β細胞选择性对SUs无反应，功能进一步恶化和（或）胰岛素抵抗性进一步增加，而此时补充外源性胰岛素可降低血糖，减少葡萄糖毒性作用，继而改善β细胞功能，并降低组织对胰岛素的抵抗性。胰岛素注射治疗的目的是模拟生理性胰岛素分泌的能量代谢需求，因此，接近生理模式的胰岛素强化治疗效果更佳，但由于多次注射的繁琐、疼痛及对低血糖的恐惧等因素，患者接受度不高，且依从性差。Polonsky[4，5]等的研究证实了基础胰岛素不足的影响及控制空腹血糖的重要性。甘精胰岛素通过结构修饰改变等电位，并加入少量锌，使其在皮下易形成结晶，胰岛素溶液中的六聚体更加稳定，延缓胰岛素的解聚和吸收。甘精胰岛素的降糖作用可持续24 h，而且无明显峰值出现，能更好的模拟正常状态下的基础胰岛素分泌，从而达到良好的空腹血糖控制。而联合阿卡波糖，有利于降低餐后血糖，并通过促进胰高血糖素样肽1及胆囊收缩素的释放，轻度抑制食欲[6]，从而利用机制互补，全面改善血糖。与甘精胰岛素相比，门冬胰岛素30是由30%门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素混合而成的胰岛素类似物。其速效部分起效快（10～20 min），可以更好的控制餐后血糖，中效部分吸收缓慢，作用持续时间达12 h，可以提供稳定的基础胰岛素水平。该研究观察到对于磺脲类药物治疗继发性失效的2型糖尿病患者，改为甘精胰岛素联合阿卡波糖或门冬胰岛素30，血糖、HbAlC均改善，与门冬胰岛素30组相比，甘精胰岛素组2 hPG、HbAlC下降更显著，血糖达标率更高，且达标时间较短，低血糖发生率低，而体重指数无明显变化。产生这种结果的原因考虑与甘精胰岛素、阿卡波糖的协同药理作用有关，结合阿卡波糖可增加胰岛素敏感性，调节肠道菌群和肠道激素，改善短链脂肪酸代谢等机制，亦不除外患者体内高水平胰升糖素改善所致，且阿卡波糖可减轻体重，单独应用不引起低血糖。同时，甘精胰岛素每日1次的注射方式方便灵活，不受时间与進餐影响，依从性高。而与甘精胰岛素相比，门冬胰岛素30中速效与中效部分、早、晚两餐的中效部分因个体差异，药效可能覆盖不全或重叠，以致血糖波动或出现低血糖，同时其中30%的门冬胰岛

素对于以碳水化合物为主要饮食习惯的大多数国人来说，剂量偏不足，为了满足代谢需求，上调胰岛素便会增加晚餐前及夜间低血糖风险。但是，该研究样本量较小，统计分析中未排除胰岛功能的影响，且对于门冬胰岛素30联合阿卡波糖治疗，亦未涉及，因此，还有待于进一步临床研究来阐明。。

综上所述，甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗磺脲类药物继发性失效的2型糖尿病患者的降糖疗效确切，低血糖风险小，依从性高。

参考文献：

[1] Hirst JA，Farmer AJ，Dyar A，et al.Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].Diabetologia，2013，56（5）：973-984.

[2] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志，2018，10（1）：4-67.

[3] United Kingdom Prospective Diabetes Study（UKPDS）group.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS 33）[J]ncet，1998，352：837-853.

[4] Polonsky KS，Given BD，Hirsch LJ，et al.Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]..N Eng J Med，1988，318：1231-1239.

[5] Polonsky KS. A Practical approach to fasting hypoglycemia[J].. N Eng J Med，1992，326：1020-1021.

[6] Enc FY，Imeryyuz N，Akin L，et al.Inhibition of gastric emptying by acarbose is correlated with GLP-1 Response and accompanied by CCK release[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001，281（3）：G752-G763.