11天然药物的研究开发

碳位 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
糖部分的13C-NMR化学位移
齐墩果酸 34.2 32.7 28.3 17.2 15.7 17.7 26.3
180.1 33.3 23.8
化合物A 34.5 33.0 28.3 17.1 16.1 18.0 26.8
178.8 33.9 24.3
Laboratory Practice )
➢GMP (药品生产质量管理规范 Good Manufacturing Practice ) ➢GSP(药品经营质量管理规范Good Supply Practice ) ➢GUP(医疗机构药剂质量管理规范Good Using Practice ) ➢GAP(中药材生产质量管理规范Good Agricultural
72.3
62.9
C1’’’
96.1
74.2
79.2
71.3 78.6 62.9
β-D-glc 70.3 70.3 61.7
(1) 写出苷元的结构式 (2) 写出该化合物的完整结构式。
五、结构测定 ㈣结构测定实例
COOH OO
2
OO
O OO
第一节 概 述
天然药物的开发
方式：
1、文献或民间用药的调研或通过现代药理学 的筛选研究（含体内或体外研究）
1971年：提取分离，结构确定，活性确认
1975-76年：在多种瘤株上实验有效；
1977年：临床前研究； 1979年：作用机理探明； 1982年：Ⅰ期临床实验； 1985-86年：Ⅱ期临床实验(卵巢癌)；
27年
1986年：紫杉醇侧链的全合成；
1988年：紫杉醇半合成； 1990-93年：侧链合成方法的改进； 1992年：FDA批准；
6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。 7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。 10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。
现代创新药物研究开发的大致过程
合成
情报
提取、结 构测定
活性筛选
申请专利
选择确定作为开发对象的目标化合物
创新药物源 头研究阶段
工业化探讨（大量制备）
(GLP)
药效药理
致畸
药 理
一般药理 药物动态
特 致癌
殊 毒 性
致瘾 生殖毒性
生 化
吸收排泄 代谢
毒 急性毒性 亚急性毒性
性 慢性毒性
作用机理
理化学性质、
25年
盐酸关附甲素(Acehytisine Hydrochloride)
天然药物的开发
方式：
2、已知某种成分的药用已经开发为新药，根 据植物亲缘，寻找新的植物，进而开发成新药
天然药物的开发
3、有效成分不明确，但临床疗效明确的经典 方开发成有价值的复方中药，或改变剂型成为 新药
天然药物的开发
Practice for Chinese Crude Drugs, 简称中药材GAP )
实例一 紫杉醇的发现
美 国 化 学 家 1967 年 ， Wall 和 Wani 等 首 先 从 太 平 洋 紫 杉 （ 短 叶 红 豆 杉 ， Taxus. brevifolia）树皮中提取 出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物
1994年：首次全合成。
注册分类
1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制 剂。
2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的 制剂。
3、中药材的代用品。 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。 5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的 制剂。
五、结构测定 ㈣结构测定实例
例1.
某 化 合 物 A 为 白 色 粉 末 ， LiebermannBurchard反应阳性，Molish反应阳性。其分子式 为C48H76O19。完全酸水解，TLC检出苷元为齐墩 果酸，糖部分为葡萄糖醛酸及葡萄糖。用 10%KOH-MeOH碱水解后，TLC检出葡萄糖。化 合物A的13C-NMR数据如下：δppm。
4、有效部位开发新药
1997年首次成为世界范围内
第一例以药品身份进入美国 FDA ，Ⅱ、Ⅲ期临床试验的 中药制剂
天然药物的开发
5、先导化合物构效关系的研究
eg:青蒿素的研究—抗恶性疟疾的有效成分 青蒿素在水中和油中都很难溶解，故进行转 化
1965年首先由中国军队的研究人员提取出来
例 青蒿素的构效关系研究
制定质量标准 稳定性 配伍变化 试验方法
试验规格
工业制备方 法探讨 合成
提取精制 发酵
制剂化探讨
上市销售（GSP)
申Fra Baidu bibliotek生产许可(GMP)
杂志公开发表 接受公众检验
III期：毒性、药效（多数病人， 多点观察）
II期：毒性、药效（少数病人） I期：毒性（健康人群）
申请临床试验(GCP）
临床试验用样品
➢GCP (药品临床试验管理规范Good Clinical Practice ) ➢GLP (药品非临床研究质量管理规范、优良实验室管理规范 Good
碳位 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
齐墩果酸 23.6 123.0 144.3 42.3 28.4 23.9 47.2 41.9 46.4 30.9
化合物A 24.0 124.0 145.0 43.0 28.8 24.4 48.2 42.3 47.0 31.6
五、结构测定 ㈣结构测定实例
糖部分 甲基甙β-D-glcuA
C1’ 105.3 80.5
104.3 73.8
78.0
76.0
73.7
72.3
77.4
75.6
172.4
175.0
β-D-glc
C1’’ 104.5 76.5
103.7 73.7
78.4
75.5
五、结构测定 ㈣结构测定实例
糖部分的13C-NMR化学位移
糖部分
72.3
五、结构测定 ㈣结构测定实例 苷元部分的13C-NMR化学位移(δppm)
碳位 1 2 3 4 5 6 7 8 9
10
齐墩果酸 38.3 28.0 78.1 39.7 55.9 18.7 33.3 40.1 48.2 37.1
化合物A 39.3 26.5 91.1 40.5 56.5 19.1 33.7 40.7 48.5 37.8