年产20吨氯霉素原料药工艺设计毕业设计

年产20吨氯霉素原料药

生

产

工

艺

设

计

基本框架设计

第一章前言

第二章工艺设计

第三章物料衡算

第四章设备选型

第五章参考资料

车间设计见AutoCAD图形

第一章 前言

1.1 氯霉素的相关介绍

氯霉素的化学名为1R ，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R ，2R ）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol 。氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：O 2N

H NHCOCHCl 2

CH 2OH

O 2N C 2

CH 2OH

O 2N 2CH 2OH

O 2N C 2CH 2OH 1R ，2R （-）1S ，2S （+）1S ，2R （+）1R ，2S （+）

上面四个异构体中仅1R ，2R （-）〔D （-）苏型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。

白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥时稳定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。mp.149~153℃。易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°

（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。

氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。

氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。氯霉素注射液为抗生素类药。有广谱抑菌作用。用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、脑膜炎球菌、链球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，有时可引起精神症状，长期应用可引起二重感染，新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合征。

1.2本次设计的目的和意义

化学原料药之化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化物(极个别为元素)，如用于治疗疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等;有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物(如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等)。氯霉素属于有机合成药。

目前，我国已经成为世界原料药生产大国，能够生产1500种原料药，多个品种产量位居世界第一。同时还可以生产多种药品制剂、

生物制品、疫苗和医疗器械，2007年全国医药工业总产值达到6679亿元，医药贸易出口额为246亿美元，进口额140亿美元。

截至2007年底，我国共有药品生产企业6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家；医疗器械生产企业12591家。

我国对化学原料药需求的增长，全球化学原料药的产业转移等因素，使得化学原料药业的市场容量快速膨胀。据资料显示，近三年产值平均增长率24.6%，这一速度高于医药制造业的整体增长率，也高于化学制剂药和中成药行业产值的平均增长率。凭借着先发优势，我国原料药市场产值已达1000 多亿元，占世界市场分额10%以上。

由于以往的氯霉素的合成路线合成步骤较多，并且收率也比较底，本次设计主要是采用对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线，这种合成路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。

作为在校大学生，作为制药专业本科生，本设计对我们来说也是一大挑战，是对我们进行制药工艺与设备设计的能力训练的一次难得的机会。通过该设计，我们可以进一步学习对工艺流程的分析方法和技巧，并能进行工艺流程的优化设计，熟悉工艺设计的基本要求和基本过程，熟悉物料和热量平衡的设计计算和分析，熟悉设备的计算和设计以及现有设备的选型方法和技巧，进一步训练工程观念和意识，为以后的工作打下坚实的基础。

第二章 工艺过程与操作分析

2.1本设计所涉及的基本工艺过程

本次设计涉及的基本工艺流程如下：

氢化铝锂（ 对硝基苯甲醛 废液回收处理

KOH 、Br 、H 2O 废液回收处理

本次涉及的基本反应式如下:

2.2本工艺工作操作分析

本工艺过程可主要分为四个阶段：对硝基肉桂醛的制备、对硝基肉桂醇的制备和萃取分离、L-酒石酸的拆分和氯霉素的二氯乙酰化反应。

2.2.1肉桂醛的制备

在稀氢氧化钠溶液中,由苯甲醛和乙醛缩合制备肉桂醛.并对影响肉桂醛质量收率的因素(碱浓度、碱用量、反应时间、反应温度以及反应摩尔比)进行了分析,探索出肉桂醛合成的优惠反应条件,收率达到5 6 .6 7% .

它有顺式和反式两种异构体 .但不论天然的还是合成的肉桂醛 ,均是反式结构[1] .肉桂醛是无色至淡黄色油状液体 ,具有浓郁的桂皮

2.2.2肉桂醛还原制备肉桂醇

肉桂醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

将硼氢化钾或硼氢化钠溶于碱性的质量百分比浓度为４０～６０％的乙醇或甲醇溶液中，搅拌至硼氢化钾或硼氢化钠完全溶解，制得质量百分比浓度为６～２８％硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲醇

溶液，然后在１２～３０℃条件下搅拌，按硼氢化钾或硼氢化钠与肉桂醛摩尔比为１∶２～４的比例向硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲

醇溶液中滴加肉桂醛，搅拌至还原反应完全，再加丙酮分解过量的硼氢化钾或硼氢化钠，调节溶液ＰＨ值到中性，升温到１００～１１０℃回收乙醇或甲醇，然后降温到４０～５０℃，静置分层得肉桂醇粗品，分离提纯得到肉桂醇的纯品。

2.2.3 DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇的拆分

本设计利用形成非对映体拆分法。就是使“氨基醇”消旋体与等摩尔的（+）-酒石酸形成非对映体的酸性酒石酸盐，并利用它们在甲醇溶剂中的溶解度的差异加以分离，然后在分别脱去拆分剂，便可以分别的得到左旋体和右旋体。

这种方法的优点是拆分出来的旋光异构体的光学纯度高，而且操作方便易于控制；缺点是生产成本较高。

2.2.4氯霉素的制备

将甲醇（含水在0.5%以下）置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入左旋“氨基醇”（含水在0.3%以下），于60℃左右反应1h。加入活性碳脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至7℃过滤、洗涤、干燥，便得到氯霉素纯品。反应如下所示（图4-1）：

O2N C

H

OH C CH2OH

H

NHCOCH3

CHCl COOCH , CH OH

O2N C

H

OH

C CH2OH

H

NHCOCHCl2