CHB抗病毒治疗近况

世界中西医结合杂志2009年第4卷第8期　World Journal of Integrated Traditi onal and W estern Medicine 2009,Vol 14,No 18・综述・

作者单位:桂林医学院,广西桂林541004

通讯作者:周振宇,Email:zhouzhenyu972@

CHB 抗病毒治疗近况

周振宇　柳勤译　罗伟生　徐庆

【关键词】　CHB;HBV;干扰素;核苷类似物

慢性乙型肝炎病毒感染是一个严重公共卫生问题,它在全球范围内分布广泛并且可能导致严重的后果,不同地区HBV 感染的流行强度差异很大[1]

。我国属HBV 感染高流行区,一般人群的HB 2s Ag 阳性率约为10%。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV ,其中3.5亿慢性HBV 感染者,每年约有100万人死于HBV 感染所致的肝脏

衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC )[2]

。慢性乙型肝炎治疗目前采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化,以及中医中药的综合治疗。但其中抗病毒治疗是综合治疗中的最主要治疗措施,现就国内外抗病毒治疗研究进展做一综述。

一、抗病毒治疗的指征

1.HBe Ag 阳性慢性乙肝患者:HBV -DNA >1×105拷贝/mL,ALT >2×正常上限值(ULN ),可给

予抗病毒治疗[3]

,如ALT <2×ULN,暂时不要治疗,但应加强随访;在随访中如ALT 仍轻微升高或是正常,但HBV -DNA 持续增高,应考虑肝活检,尤其是

年龄大于40岁者[4]

。肝活检显示中重度炎症或严重纤维化,应给予治疗。对于ALT >2×ULN 的儿童,如ALT >2×ULN 持续6个月,应考虑治疗。

2.HBe Ag 阴性慢性乙肝患者:血清HBV -DNA >1×104

拷贝/mL,并且ALT ≥2×ULN 者,应考虑

治疗;HBV -DNA >1×104

拷贝/mL 水平,ALT 正常或者轻微升高的患者,应考虑肝活检决定是否治疗。

3.慢性乙肝所致肝硬化患者:不论有无失代偿,目前均主张积极给予抗病毒治疗。对非活动性HB 2s Ag 携带者,不应进行抗病毒治疗,但此类患者需要

进行监测[5]

。

二、国内外公认有效的抗HBV 药物

目前国内外公认批准有效的抗HBV 药物主要包括干扰素类和核苷(酸)类似物(NA ),干扰素类

包括传统I F N 和聚乙二醇I F N (pegI F N );核苷(酸)类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替

比夫定[6]

。干扰素类作用机制:①阻断病毒繁殖和复制,可与细胞膜接触并在细胞内产生抗病毒蛋白(AVP ),后者可抑制病毒mRNA 信息的传递,从而阻止病毒在宿主细胞内的繁殖。还能在病毒感染细胞中诱导蛋白激酶及2’5’寡腺苷合成酶(2’5’AS )的产生,后者可激活1个内源性核酸内切酶降解病毒RNA ,同时前者能灭活核糖体合成所必需的酶,从而使蛋白合成减少,病毒生长受阻抑。②干扰素的免疫调节作用是通过增强细胞膜上肌A 的表达,使细胞毒性T 淋巴细胞(CT L )易于识别和杀伤HBV 感染的靶细胞。亦能增强免疫活性细胞如CT L 、K 细胞和巨噬细胞等的免疫活性,可以杀伤肝

炎病毒感染靶细胞,使HBV 得以消除[7]

。干扰素类的优点是疗程相对固定,HBe Ag 血清学转换率较高,疗效相对持久,耐药变异较少;其缺点是需要注射用药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者,药价也较贵。核苷类似物的优点是可以口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少、轻微;其缺点是疗程长,HBe Ag 血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生病毒变异(Y MDD )耐药,停药后会出现病情反复甚至恶化等。阿德福韦酯和恩替卡韦的耐药发生率与拉咪夫定和替比夫定相比,已明显

减少[8]

。

三、抗病毒治疗的给药方案及疗程

干扰素类:I F N -α和PegI F N -α皮下注射给药:①I F N -α成年人推荐剂量为每日5M 或10MU 每周3次。PegI F N -α2a 推荐剂量是每周180

mcg 。②I F N -α儿童推量为6MU /m 2

,每周3次,最大剂量10MU 。PegI F N -α尚未被批准用于治疗患有慢性乙肝儿童患者。③HBe Ag 阳性的慢性乙肝患者,普通I F N -α疗程为16w,Peg ⅠF N -α疗程为48w 。④HBe Ag 阴性的慢性乙肝患者:普通I F N -α和PegI F N -α的推荐治疗疗程均为48w 。核苷(酸)类似:①拉米夫定为口服给药:对于

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世界中西医结合杂志2009年第4卷第8期　World Journal of Integrated Traditi onal and W estern Medicine　2009,Vol14,No18

肾功能正常且未合并H I V感染的患者,拉米夫定的剂量为100mg/d。对于肾小球滤过率<50mL/m in 的患者,需要进行剂量的调整。对于儿童,拉米夫定的推荐剂量为3mg・kg-1・d-1,最大剂量为100 mg/d。对于合并H I V感染者,拉米夫定的剂量为150mg,每日2次,且拉米夫定只能和其他抗逆转录同时使用。②阿德福韦为口服给药:肾功能正常的成年人患者,阿德福韦的推荐剂量为10mg/d。肾小球滤过率<50mL/m in的患者,需进行剂量的调整。③恩替卡韦为口服给药:肾功能正常,且先前未应用拉米夫定治疗的成年人,恩替卡韦的剂量为0.5mg/d,对于拉米夫定不敏感或耐药的患者,剂量为1.0mg/d。肾小球滤过率<50mL/m in的患者,需进行剂量的调整。④替比夫定为口服给药:肾功能正常的成年人患者,替比夫定的推荐剂量为600 mg/d。肾小球滤过率<50mL/m in的患者,需进行剂量调整。

核苷类似物的疗程:HBe Ag阳性的慢性乙肝患者,在到达HBe Ag血清学转换后,至少应继续治疗6个月。停药后应密切监测是否有复发。对于HBe Ag阴性的慢性乙肝患者,治疗应持续至HB s Ag 阴转。对于代偿期肝硬化,应长期治疗。但对于HBe Ag阳性患者,如果达到HBe Ag血清学转换,并完成至少6个月的巩固治疗者,可考虑停药。对于HBe Ag阴性患者,如果达到HB s Ag阴转,可考虑停药。停药后应密切监测病毒复发及病情加重对于失代偿期肝硬化及肝移植后乙肝复发患者,建议长期抗病毒治疗[9]。

四、NA的耐药和对策

病毒发生变异耐药是目前核苷类药抗乙肝病毒治疗面临的严峻问题[10],也是临床及基础研究的热点。乙肝病毒变异耐药是指正在接受核苷类药治疗的患者,已达到初始应答,但在未更换治疗方案的情况下,HBV-DNA水平又重新升高(≥1l og 水平),或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高,这称为病毒学反弹;有时也指ALT和AST正常后,在未改变治疗方案的情况下再度升高,这又称为生化学反弹,有时可先于病毒学反弹。一般多为病毒学反弹先于生化学反弹。为了及时发现核苷类药的变异耐药,加强监测十分重要,监测的项目主要是HBV-DNA和ALT、AST。变异耐药患者的处理:目前研究核苷类药的耐药相关基因位点并不相同,如LMV和LdT主要耐药变异位点集中于rt M204I/V;ADV耐药变异位点集中于P基因D区

rt N236T位点和(或)B区rt181V/T,与拉米夫定耐药主要集中于rt M204位点不同。ET V耐药变异形式主要有二种:①rt M205V_+rtI169T+rt M204V+ rt L180M,②rtT184G+rtS2021+rt M204V+rt L180M。基于以上各药的耐药基因位点不同,故对LMV(或LdT)耐药可换用恩替卡韦[11],或者加用阿德福韦酯[12]。如采用阿德福韦酯,可无限期地联合服用,以降低过渡期肝炎复发的危险,且可减少阿德福韦酯的耐药;对ADV耐药者,如果没有用过其他核苷类药治疗者,可加用L MV,或改用ET V;如曾因L MV 耐药已停用LMV改用ADV者,可加用L MV;对ET V耐药,可加用或改用ADV,国外也有使用特诺福韦的[13]。预防和减少耐药:严格掌握适应证避免不必要的治疗,首次治疗选用抗病毒活性强、耐药发生率低的药物或联合治疗[14];抗病毒治疗期间应经常检测HBV-DNA[15]。

五、中医治疗

随着抗病毒药物的不良反应及耐药株的出现[16],对中草药及其提取组分的抗HBV作用的研究逐渐受到重视。目前已发现了许多具有抗HBV 的单味中药或复方药物,如刘中景等[17]通过体内抗鸭乙型肝炎病毒DHBV的实验研究中发现小柴胡汤有抑制DHBV复制作用,对慢性乙型肝炎有疗效。连粤湘等[18]在DHBV作用的实验研究中发现中药复方双草退黄冲剂1号有一定的抑制DH2 BV2DNA作用。研究表明叶下珠[19]、苦参碱[20]等中药也有一定的抗HBV作用。但目前中医药在抗乙型肝炎病毒方面尚未取得突破性进展,这与乙型肝炎本身发病机制复杂及中药作用机制研究中存在的各种因素有关。

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,目前疗效不够满意、复发率高有以下几个方面原因:①目前存在的药物仅能抑制HBV复制,很难消除HBV;②HBV的双链、环状、闭合DNA(ccc DNA)很难被清除[21];③患者易发生免疫耐受;④病毒易发生变异对抗病毒药物产生耐药。展望今后慢性乙型肝炎抗病毒的治疗,应进一步研制新的高效、低耐药、低毒的抗病毒药物,针对不同的抗HBV靶位和机制进行治疗,基因治疗、治疗性疫苗等均是今后抗HBV治疗研究的重点。通过共同的努力,使慢性乙肝的抗病毒治疗提高到一个新的水平,逐步解决这种危害人类健康极大的疾病。

参　考　文　献

[1]Lai CL,Ratziu V,Yuen MF,et al.V iral hepatitis B[J].Lancet,2003,

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