恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展培训课件

止痛治疗
维持治疗
早期治疗
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唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的 临床研究结果回顾
乳腺癌骨转移 （多发性骨髓瘤）
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III期临床研究－ 010 1 研究终点
目的
证实 唑来膦酸 预防III期多发性骨髓瘤或者IV期乳腺癌骨骼并发 症 (SREs) 的疗效与帕米膦酸二钠相当
主要疗效终点 发生至少一次骨骼并发症(SRE)的患者比例
次要疗效终点 至首次SRE时间 骨并发症率(SMR)
主要安全性终点
安全性
生存
1988年 1996年
2001年 2004年 2005年
固令
阿可达 博宁 艾本
天晴依泰 择泰
1 10
1000 2000
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双膦酸盐化学结构
唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性
Basic chemical structure
R O
O
OH P C P OH
N
单抗、生物治疗
双膦酸盐抗骨破坏治疗
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双膦酸盐
双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是 人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余 年发展起来的一类新药，用于治疗恶性 肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更 新代谢异常加快如Paget’s病及异位钙 化等。
双膦酸盐的发展史 ❖ 1875年工业用途为去污剂
前列腺癌
肺癌和其他实体瘤
多发性骨髓瘤
•唑来膦酸是被美国和欧盟同时批
准适应恶症性肿最瘤骨转多移治的疗研双究新进膦展 酸盐
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双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物
确诊为恶性肿瘤 出现骨转移 出现骨痛 骨痛缓解
骨痛再次出现 骨痛缓解
死亡
手术
化疗
化疗
化疗、放疗 内分泌治疗
内分泌 治疗
内分泌治疗
放疗
放疗
双膦酸盐--长期持续使用
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病 理 性 骨 折
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SREs的发生率
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骨转移的主要治疗手段
➢ 传统治疗
➢ 放疗/放射性核素治疗( 止痛及重要部位控制 ) ➢ 内分泌治疗( 乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一 ) ➢ 化疗( 主要方法之一 ) ➢ 矫形手术( 治疗重要病灶 ) ➢ 镇痛药物( 三阶梯止痛，对症 )
OP C P O
-
-
O OH O
Alendronat
CH
3
CH3
(CH)2 )4
N
O - (CH)2 )2 O-
OP C P O O- OH O -
Ibandronat
O- CH3 O -
OP
C
P
O
O
OH
O
Etidronat
Cl
O
S
O
OP
C
OH
P
O
O
Tiludronat
O - Cl
-
O
OP
C
-
O
Cl
❖ 1968年第一次在医学上报导 ❖ 1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate） ❖ 抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转
移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）
双膦酸盐 国内上市时间 目前代表 抗骨吸收能力1
第一代 氯屈膦酸盐 第二代 帕米膦酸钠
第三代 伊班膦酸盐 唑来膦酸
N
O - CH2 O-
HO P O-
C P ONa OH O -
Zoledronat
N
OH R OH
O - CH2 OHO P C P ONa
O- OH O -
Risedronat
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NH2
O
(CH)2
O-
OP C P O
O
OH
O-
Pamidronat
NH2
O- (CH)2)3 O-
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恶性肿瘤骨转移
乳腺癌 前列腺癌
占80%
肺癌
多发性骨髓瘤
其他恶性肿瘤（鼻咽癌、胃癌等）
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骨成为转移常见部位的原因
❖ 红骨髓的血供丰富 ❖ 肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨
髓基质细胞相结合 ❖ 肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸
利塞膦酸盐 阿仑膦酸盐
强
度 ，
101
氯屈膦酸盐
帕米膦酸盐 Neridronate
骨
培
羟乙二膦酸盐
养
100
100
101
102
103 104 105 106
体内相对抑制强度， 高钙血症小鼠
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
不同BPs的用法
缓解临床症状：骨疼痛 预防骨相关事件（SRE） 改善患者行为能力、提高生活质量
影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间
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骨相关事件的定义
骨相关事件（skeletal related event, SRE）
由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：
病理性骨折； 椎体骨折或压迫 为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗； 由于治疗骨转移而进行的骨手术 高钙血症
药物
剂量/m
注射时间
Ibandronate Pamidronate Clodronate
4mg IV 4mg IV 90mg IV 300mg IV
15min
2~4h 3～6h 2h
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不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症
适应症 乳腺癌
唑来膦酸 帕米膦酸 氯屈膦酸 伊班膦酸
收因子 ❖ 骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长
因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的 生长因子等，“seed-soil hypothesis”。
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骨转移类型及发生率
多发性骨髓瘤 乳腺癌 前列腺癌 甲状腺癌 肺癌 肾癌
类型
溶骨性 混和性 成骨性 溶骨性 溶骨性 溶骨性
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发生率
80-100% 60-80% 60-80% 40-60% 40-50% 20-30%
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肿瘤导致的溶骨性破坏
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肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏
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Figure from L Mos6ekilde
恶性肿瘤骨转移治疗目标
P
O
O-
Clodronat 14
双膦酸盐作用机制
抑制破骨细胞形成、移动和破骨活 性，促进凋亡
调节成骨细胞和破骨细 胞之间的信号
骨质表面释放
成骨细胞和破骨细胞活 动时浓度增加
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BPs的体外和体内作用强度的相关性
体
唑来膦酸
外 103
伊班膦酸盐
相
对 抑 102 制
奥帕膦酸盐