肠道微生态与中枢神经系统疾病的相关性_肠道微生态与中枢神经系统疾病的相关性

中国神经精神疾病杂志 2016 年 第 42 卷 第 4 期
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大 差 异 。 柯 林 斯 氏 菌 在 卒 中 组 中 丰 度 更 高 ，健 康 组 罗 氏
sclerosis [J]. Epidemiology, 2000, 11(2): 220-224.
菌属和真菌属丰度更高。卒中组肠道宏基因组编码肽聚 [8] BERER K, KRISHNAMOORTHY G. Microbial view of central
由此可见，PD 患者肠道微生态不同于正常人，肠道微 生态的改变似乎是 PD 本身肠道病理改变的脑外表现，肠 道微生态平衡的破坏不仅影响患者的肠道功能，降低患者 的生活质量，另一方面，它可能成为 PD 诊断和疾病评估的 外周生物标记物之一。 3.3 肠道微生态与阿尔茨海默病 AD 是最常见的一种以 进行性认知功能障碍，尤其是情景记忆障碍的神经系统变 性病.,近年来研究发现，肥胖、胰岛素抵抗、2 型糖尿病、动 脉粥样硬化可能与 AD 的高发病率具有相关性，他们均能 促进脑组织的变性改变，进而导致认知功能减退和痴呆的 发生 。 [26-27]
某些肠道微生物可介导 T 细胞向不同方向分化，产生
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促炎或抗炎作用。肠道共生物之一脆弱拟杆菌（B.fragilis） 的兼性荚膜多糖 A(polysaccharide A，PSA)能通过诱导幼稚 T 细胞分化为产 IL-10 的 FoxP3 调节性 T 细胞保护小鼠 免 患 CNS 脱 髓 鞘 疾 病 。 [13] 口 服 提 纯 的 PSA 能 预 防 小 鼠 EAE，并有治疗作用[13]。B.fragilis 对 EAE 的治疗和预防作 用依赖于 PSA，口服 PSA 缺陷型 B.fragilis，小鼠仍对 EAE 易感 。因 [10] PSA 缺陷型 B.fragilis 在肠道定植可促使 T 细胞 分化为促炎性 Th17 细胞。TELESFORD 等[14]回顾了有关肠 道微生物及其对免疫系统调节作用的文献，发现肠道微生 物能够影响整个身体免疫细胞和细胞因子的产生, 主要是 通过促炎性 Th1 和 Th17 免疫应答的产生，以对抗抗炎性 Th2 型免疫反应，提示中枢神经脱髓鞘疾病可能源于胃肠道。
综上，肠道微生态通过免疫介导的促炎和抗炎作用与 MS 有着密切联系，深入研究其具体机制将为 MS 的治疗提 供新的靶点。 3.2 肠道微生态与帕金森病 PD 是仅次于老年痴呆的常见 神经系统变性疾病，主要病理学特征是中脑黑质致密部多 巴胺能神经元的选择性退变 。 [17] PD 的非运动症状逐渐受 到重视，其中包括自主神经功能障碍，胃肠道表现有便秘、 腹胀、呕吐、吞咽困难、流涎等[18]。其机制包括中枢性机制和 外周机制——迷走神经副交感神经核团及肠道副交感神经 功能受累。病理研究发现在肠道肌层神经及迷走神经节前 神经元有路易小体及α-突触核蛋白异常沉积[19-20]，胃肠道多 巴胺能神经元丢失或损伤也可能是外周机制之一[21]。
基础和临床的研究证明肠道菌群参与宿主代谢（包括糖 类、脂类等）和肥胖的发生，参与动脉粥样硬化的进程[26, 。 28-29] 肠道菌群多态性的改变与 2 型糖尿病、动脉粥样硬化关系 密切，可能机制包括炎症、胰岛素抵抗、氧化应激、肠道屏 障破坏后所致的物质代谢紊乱等。上述代谢性疾病导致 的肠道微生态的改变可能参与了 AD 的发生和发展。AD 是影响包括中枢神经系统的多系统疾病，KARRI 等[30]在 AD 转基因小鼠模型发现小肠粘膜结构的改变，淀粉样前 体蛋白表达明显增多，结肠 G-菌群减少，提示 AD 疾病本 身也可出现肠道微生态的改变。 3.4 肠道微生态与卒中 关于肠道微生态与卒中危险因素 如肥胖、糖尿病的研究屡见不鲜，而直接关于肠道微生态 与卒中方面的研究不多。来自瑞典查尔姆斯理工大学和 哥德堡大学的研究人员证实人肠道菌群变化与症状性动 脉粥样硬化和卒中相关 。 [31] 该研究纳入一组症状性颈动 脉粥样硬化性狭窄患者，即发生过同侧颈内动脉系统栓塞 事件，包括轻型脑梗死、短暂性脑缺血发作或视网膜动脉 栓塞，且均进行了颈内动脉内膜剥脱手术。研究者采用鸟 枪法对肠道宏基因组进行测序，与健康组对照，他们发现 两组的肠道菌群在菌群组成水平和代生物与多发性硬化 MS 是一种免疫介导的 CNS 慢性炎性脱髓鞘性疾病，其病因尚不明确，可能与遗传、环 境因素、病毒感染及自身免疫等相关。研究早已发现致病 微生物如人类疱疹病毒 6 型 和 [6] EB 病毒[7]等可引起 MS，可 能的机制是分子模拟和旁路激活免疫系统 。 [8] 近年来，越 来越多的研究发现，共生微生物在 MS 的发生和进展中也 发挥了重要作用 。 [9-10]
胃肠道功能紊乱对肠道微生态有重要影响，反之，肠 道微生态平衡的破坏直接影响 PD 症状本身。利用 GBT 葡 萄糖呼吸试验的研究发现 PD 患者小肠菌群过度繁殖，是 健康对照的 2.24 倍，且与 PD 运动症状的严重程度密切相 关 ，该 [22] 研究提示在 PD 患者肠道微生态较正常人不同。 最近，芬兰研究[23]显示肠道细菌可能影响 PD 的风险及其 表型。该研究采用焦磷酸测序法对细菌 16S 核糖体 RNA 基因的 V1-V3 区域进行测序，并利用 4500 序列的随机子 样本进行分析。他们发现，相比于对照者，PD 患者粪便中 的普雷沃氏菌属群丰度平均下降 77.6%。而细菌的丰度 与年龄、体重指数、统一帕金森病评定量表总得分，以及运 动和非运动症状发作时间之间不存在显著相关性。普雷
实 验 性 自 身 免 疫 性 脑 脊 髓 炎（experimental autoim⁃ mune encephalomyelitis, EAE）是 研 究 人 类 MS 常 用 的 经 典 动物模型。抗生素的使用通过改变肠道菌群对 EAE 的发 展产生影响 Ochoa-Reparaz 等 发 [11] 现近交系 SJL 和 C57BL/6 小鼠口服抗生素使得小鼠肠道共生菌减少，并阻碍了 EAE 的发展，而腹腔内注射的方式对小鼠肠道菌群和 EAE 的 发展无明显影响，提示肠道菌群的改变与 EAE 的发展相 关，该研究发现抗生素介导的这种保护作用与降低促炎性 细胞因子 IL-17 在肠道相关淋巴组织的生成，从而改变自 然杀伤 T 细胞的功能与保护有关。该研究团队进一步研 究发现口服抗生素对 EAE 的治疗作用的另一机制是导致 调节性 CD5+ B 淋巴细胞增加[12]。
中国神经精神疾病杂志 2016 年 第 42 卷 第 4 期
· 综 述·
肠道微生态与中枢神经系统疾病的 相关性☆
刘萍* 罗本燕*
【关键词】 肠道微生态 中枢神经系统疾病 “菌群肠-脑”轴
肠道菌群与其宿主相互作用相互影响的统一体称为 肠道微生态（Gut microflora），是人体最大的微生态系统， 其在人类健康与疾病中的重要作用已成为近年来的研究 热点。近来的研究显示人体肠道微生态与肥胖的发生发 展、心血管疾病、代谢综合征（如 2 型糖尿病）、应激、抑郁 症等密切相关。蕴含着“人类第二大脑”—肠神经系统的 肠道微生态系统，和与其共生的肠道菌群相互作用、相互 影响，与中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病也 密 切 相 关 。 目 前 相 关 研 究 已 开 始 涉 及 多 发 性 硬 化 (multi⁃ ple sclerosis，MS)、帕金森病（Parkinson disease, PD）、阿尔茨 海默病（Alzheimer's disease, AD）及卒中等。本文将对肠道 微生态与中枢神经系统疾病相关性的研究进展进行综述。
在治疗方面，抑制炎性细胞由外周向中枢迁徙和转运 是 MS 缓解期疾病修饰治疗的靶点之一。目前已有 10 余种 药物上市，如干扰素β1a 和 1b 均可抑制血脑屏障上基质金 属蛋白酶活性，阻止淋巴细胞进入中枢神经系统文献[15]，那 他珠单抗则是通过抑制血脑屏障上粘附因子 VLA-4 的α4 亚基活性，阻止淋巴细胞进入中枢神经系统[16]。
糖 基 因 丰 富 ，而 编 码 八 氢 番 茄 红 素 脱 氢 酶 基 因 匮 乏 。 八
nervous system autoimmunity[J]. FEBS Lett, 2014, 588(22):
氢 番 茄 红 素 脱 氢 酶 是 参 与 脂 溶 性 抗 氧 化 剂 的 代 谢（例 如
4207-4213.
属第一医院脑医学中心（杭州 310003） 通信作者（E-mail: luobenyan@）
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vous system, ENS），它能独立完成神经反射功能，还具有神 经内分泌功能，类似于大脑，故有“人类第二大脑”之称 。 [2] 脑-肠轴是 CNS 与胃肠道功能相互作用的双向调节轴，由 CNS、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠神经系统 等结构组成了一个神经-内分泌网络 。 [3-4] 肠道菌群和脑肠轴不仅分别对胃肠道具有调节作用，他们通过神经-免 疫-内分泌的网络调控方式相互作用，协同发挥调节作用， 称为“菌群-肠-脑”轴 。 [5] 该轴包括多种相互作用的途径 和方式：①肠道的淋巴细胞可感受肠腔局部环境变化（包 括肠道内菌群的改变），释放具有内分泌或旁分泌作用的 细胞因子，进而作用于中枢神经系统；②肠内分泌细胞释 放的肠肽可刺激感觉神经元末梢，产生神经冲动并传入大 脑；③微生物代谢产物可作为神经递质或其前体可以作用 于具有内分泌或旁分泌效应的肠上皮细胞。传入刺激经 脑干中继后到达杏仁核和岛叶等组成的内脏感觉高级中 枢；④下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴激活后释放的糖皮质激 素，可以改变肠道粘膜的通透性和屏障功能，影响肠道菌 群的组成；⑤传出神经通路，包括胆碱能抗炎通路和/或交 感神经通路，均可释放经典神经递质直接影响肠道微生物 组成。
番茄红素和β-胡萝卜素），是类胡萝卜素合成过程中的主 要限速酶。该研究发现症状性颈动脉粥样硬化组患者血 清β胡萝卜素降低，提示肠道菌群与宿主炎症状态及症状 性动脉粥样硬化密切相关，通过研究病人的肠道菌群，人 们 能 够 对 心 脑 血 管 疾 病 进 行 风 险 预 测 。 最 近 ，为 探 索 肠 道微生态是否与心脑血管疾病相关，JENSEN 等[32]对丹麦 国家患者登记队列研究中行全结肠切除术的患者的心脑 血 管 事 件 风 险 进 行 了 分 析 ，他 们 发 现 全 结 肠 切 除 术 患 者