对美国FDA两个仿制药研发模板(原料药+制剂)解读与点评 —— 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略
美国仿制药审评审批制度的经验分析与研究
3、问题反思方面
3、问题反思方面
尽管美国仿制药审评审批制度在实践中取得了一定的成效，但也存在一些问 题。例如，部分仿制药申报资料造假或隐瞒关键信息的问题仍时有发生。此外， FDA在审评过程中有时过于注重细节，导致审评周期过长，增加了企业的成本和 时间负担。因此，未来需要对这些问题进行深入研究，以进一步完善仿制药审评 审批制度。
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一、美国仿制药品注册审批制度概述
美国仿制药品注册审批制度是指对仿制已获FDA（美国食品药品监督管理局） 批准的药品进行注册审批的制度。该制度的目的在于确保仿制药品的安全性、有 效性和质量可控性，以保障公众的健康权益。美国仿制药品注册审批制度适用于 任何想在美国市场上销售仿制药品的企业。
二、美国仿制药品注册审批流程 和标准
2、实施效果方面
2、实施效果方面
美国仿制药审评审批制度的实施效果主要体现在以下几个方面：一是显著提 高了公众的健康水平，降低了医疗费用支出；二是推动了医药行业的创新发展， 许多新型仿制药的成功上市为患者提供了更多高效、安全的治疗选择；三是确保 了仿制药的质量稳定可靠，降低了药品价格，减轻了患者的经济负担。
二、美国仿制药品注册审批流程和标准
1、流程：美国仿制药品注册审批流程主要包括以下几个环节： （1）向FDA 提交申请材料：申请企业需向FDA提交完整的申请材料，包括药品的配方、生产 工艺、质量标准等。 （2）FDA审查：FDA对申请材料进行形式审查，确保申请材 料齐全、符合要求。 （3）临床试验：申请企业需进行临床试验，以验证仿制药 品的安全性和有效性。 （4）
4、完善技术审评规范
4、完善技术审评规范
美国仿制药品注册审批制度有完善的技术审评规范，对不同类别的仿制药品 有不同的审评要求。我国也应根据不同类型的药品制定相应的技术审评规范，以 便更好地指导企业和审查机构进行药品审批工作。
生物仿制药研发趋势及FDA生物仿制药指导原则草案解析
1st Interchangeable Product
• •
•
The 1st biological product to be licensed as interchangeable is granted a period of exclusivity. During the exclusivity period, a subsequent biological product relying on the same reference product cannot be licensed as interchangeable. Exclusivity calculus is based on date of approval, date of first commercial marketing, and patent litigation milestones.
Rachel E. Sherman, Biosimilar Guidance Webinar February 15, 2012
Wel J. “Least squares fitting of an elephant.” Chemtech Feb. 128-129 (1975).
生物仿制药生产过程
美国生物仿制药法规适用范围
“Biological Product” in the Public Health Service Act (PHS Act) now includes “protein”: . . . a virus, therapeutic serum, toxin, antitoxin, vaccine, blood, blood component or derivative, allergenic product, protein (except any chemically synthesized polypeptide), or analogous product …applicable to the prevention, treatment, or cure of a disease or condition of human beings… Historically, some proteins have been approved as drugs under section 505 of the FD&C Act and other proteins have been licensed as biologics under section 351 of the PHS Act. Under the BPCI Act, a protein, except any chemically synthesized polypeptide, will be regulated as a biological product.
对美国FDA推出的两个仿制药研发模板(原料药+制剂)的解读与点评
对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。
作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。
关键词：FDA 仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。
在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。
两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。
由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。
只能通过测定原研制剂样品结果来推断。
1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性1.2 杂质测定结果汇总与解析31.3 对上表的注解1) 应为0天样品。
2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。
3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。
4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。
美国ANDA片剂(IR)开发模板-1(中英文对照)
Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage FormsANDAs的质量源于设计：速释制剂的实例Introduction to the Example实例简介This is an example pharmaceutical development report illustrating how ANDA applicants can move toward implementation of Quality by Design (QbD). The purpose of the example is to illustrate the types of pharmaceutical development studies ANDA applicants may use as they implement QbD in their generic product development and to promote discussion on how OGD would use this information in review.这是一个有关药物开发报告的实例，用以说明ANDA申请人如何实施质量源于设计(QbD)。
该实例的目的是说明ANDA申请人在其仿制药开发过程中实施QbD时，可使用的药物开发研究的类型，同时促进探讨OGD在审评中如何使用该信息。
Although we have tried to make this example as realistic as possible, the development of a real product may differ from this example. The example is for illustrative purposes and, depending on applicants’ experience and knowledge, the degree of experimentation for a particular product may vary. The impact of experience and knowledge should be thoroughly explained in the submission. The risk assessment process is one avenue for this explanation. At many places in this example, alternative pharmaceutical development approaches would also be appropriate.虽然我们已试图让实例尽可能切合实际，但真实产品的开发可能与该实例不同。
FDAANDA与OrangeBook（橙皮书）
FDAANDA与OrangeBook（橙⽪书）ANDAANDA（ Abbreviated New Drug Application ）定义：21CFR 314.92 对于ANDA是这么定义的：“ Drugproducts that are the same as a listed drug. For determining the suitability ofan abbreviated new drug application, the term 'same as' means identicalin active ingredient(s), dosage form, strength, route of administration, andconditions of use, except that conditions of use for which approval cannot begranted because of exclusivity or an existing patent may be omitted. ”即：仿制药需要在原料药、剂型、规格、给药途径和使⽤条件（除⾮因专利问题⽆法做到使⽤条件相同）等⽅⾯与已上市药品相同。
不仅如此，仿制药还需要跟原研药在质量、作⽤和适应症（ intended use ）上与原研药⼀致, 故⼜被称为通⽤名药或⾮专利药。
他们在FDA的申请被称为“ Abbreviated New Drug Application ”，是因为所仿制的原研药⽣产商已经做了动物和⼈体的相关实验并证明了药物的安全性和有效性，因此仿制药申请不需要重复这些实验，只需要科学地证明仿制的药品与原研是⽣物等效的即可。
开发仿制药的⽬的是最终达到临床上的可替代性，即Therapeutically Equivalent（治疗等效）。
仿制药因免去了前期⼤量的临床前和临床相关实验以及商业⼴告投⼊，因此仿制药的价格往往⽐原研药要低很多，既可以减轻患者的经济负担，⼜可以降低政府的医疗成本，正所谓“物美价廉”。
美国仿制药申报常见缺陷解读（一）：原料药部分
美国仿制药申报常见缺陷解读（一）：原料药部分美国仿制药申报简称为ANDA申报。
对于意图进入美国医药市场的中国企业，这是一个相对方便快捷的途径。
Atoka Srinivasan 和Robert Iser发表了《Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applications》，介绍了美国仿制药申报的常见缺陷。
在得到原作者书面授权后，笔者进行了翻译和适当的解读。
ANDA申报与原料药相关的缺陷举例：1.和原料药相关的DMF存在缺陷，已通知DMF持有者，请在DMF持有者回应了所有的缺陷问题后，再回复FDA。
2. ANDA申报资料的一般属性项(S.1)下未包括所有相关信息。
请提供原料药的引湿性、pH、溶解度和熔点等信息。
3.请修订特性项目(S.3)以包含全部IUPAC名称、结构，以及按照工艺相关和/或降解产物的杂质分类情况。
4.请按照ICHQ3A关于新原料药杂质指南所推荐应考虑的最大日剂量（MDD）来提高特定杂质的限度或提供设定现有限度的合理性。
5.请按照ICH Q3A指南推荐的根据最大日剂量（MDD）来修订未知杂质限度。
所观察到的杂质高于推荐的鉴定限度应进行鉴定，高于推荐的确认限度应进行适宜的确认。
6.残留溶剂标准应与DMF持有者的限度一致，因为它们是工艺相关杂质。
请咨询你的DMF持有者并相应地修订你的标准。
7.请咨询你的DMF持有者以确保所有的潜在工艺杂质（如：金属催化剂或试剂）已在建议的标准中被包含或被控制。
8.请增加粒径分布全范围的合理标准，或者提供粒径大小对于生产工艺和制剂性能不是关键性的合理理由。
9.根据文献，可能存在多晶型，请提供所用的晶型并增加适宜控制，以确保原料药的一致性。
10.请在原料药标准中增加水分的适宜检测方法和合理的标准。
11.请增加你的原料中对应离子的定量控制。
12.根据原料药的手性属性，请包含有关对映体和非对映体的控制。
13．鉴于原料药的手性属性，请包含手性鉴别方法。
对美国FDA推荐的两个仿制药研发_省略_理性地制订杂质控制策略和质量标准_谢沐风
B C D E
0.01％ 0.07％ ≤0.02％ 1.0％
0.10％ 0.09％ 0.11％ 0.30％
剂限度反推后酌情 制订 0.15％ 遵循ICH原料药质 控限 0.15％ 同上 0.15％ 1.0％ 同上 同制剂，并未提高 限度
增加1.2％，所 增加0.5％，所 有样品测定结 有样品测定结 果≤2.0％ 果≤1.3％ 未变化 未变化 未变化 未变化 未变化 未变化
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(8)
・ 911 ・
供试品溶液浓度为 2 mg/ml，自身对照溶液浓 度为 0.01 mg/ml，系 0.5％自身对照、而非目前国 内流行采用的 0.2％～ 0.1％自身对照。Y 轴的此种 比例，使得观察视野设置得当、合理。否则，视野 被过度放大，进而导致对微量杂质过度研究。 系统适用性试验规定 ： 自身对照溶液连续进样 5 次、RSD 不超过 10％，可见发达国家对杂质测定 结果的准确度要求很低 ； 而我国为了追求准确测定， 做了大量“精益求精”工作， 这些都是“用力过猛、 研发过度”的表现。 系统适用性试验用溶液仅采用杂质 B 来验证 该杂质峰与主成分峰的分离度，而未再采用其他杂 质，盖因杂质 B 与主成分峰离得最近 ( 各杂质与 主成分峰相对保留时间依次为 ： 杂质 E/0.49、杂质 A/0.70、杂质 B/0.89、杂质 C/1.44、杂质 D/1.66、 杂质 F/2.55 )，只要该杂质峰与主成分峰分离，其 他杂质峰就一定能与主成分峰分离。
一杂质略显不足 ( 其他共有杂质可以 )，此时应采 用“二极管阵列检测器”或“质谱”予以深度定性 验证。 其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行 处理。 1.3.3 仿制制剂 计算制剂总杂质时未计入杂质 B、C、D 和 F， 因为这 4 个杂质均属于工艺杂质、不会在制剂中增 加，故无需关注，在制剂质量标准中也无需制订。 1.3.4 其他
2022年医学专题—美国仿制药申报要求和最新案例分析-杂质
Impurities: Origination & Identification
Classification of impurities
• Synthetic Impurities (Residual substances in the synthesis)
Starting material
报告限 (Reporting Threshold)
2,3
0.05%
0.03%
鉴定限 （Identification Threshold) 3
论证限 (Qualification Threshold) 3
每日摄入量0.10%或1.0毫克 （取低值）
0.05%
每日摄入量0.15%或1.0毫克 （取低值）
• 美国药典杂质：在美国药典正文（monograph）中列为特定杂质（Specified Impurities）的 杂质，其控制限度应设置不高于美国药典的限度。
• 非美国药典杂质：如果美国药典正文没有对该杂质设置控制限度，或者美国药典没有改药物的正文， 则根据ICH的杂质指导原则Q3A(R)和Q3B(R)，同时也参考其它药典，如欧洲药典（EP）和英国药 典（BP）来设置该杂质的控制限度。就ICH的杂质指导原则来说，如果该杂质在实验测试中的实际 观测水平高于ICH的鉴定限，则必须确定为特定杂质，其控制限度必须设置为不高于ICH的论证限 （Qualification Threshold）。
Organic impurities
• Each identified specified impurity
• Each unidentified specified impurity
• Any unspecified impurity with an acceptance criterion of not more than (≤) the
中美原研药与仿制药价格比较分析
中美原研药与仿制药价格比较分析
魏龙龙;刘娟娟
【期刊名称】《济宁医学院学报》
【年(卷),期】2013(036)001
【摘要】目的根据药品价格比较原则,采用价格差异指标对中美原研药与仿制药进行价格比较分析.方法对原研药与仿制药的价格进行对比,找到其中差异,应用统计软件SPSS17.0对仿制药与原研药的价格进行配对样本t检验,并运用方差分析研究中美两国仿制药价格节省率的差异；最后利用频率分布直方图探讨中国与美国的仿制药价格节省率的分布情况.结果中国与美国两个市场环境下,原研药与仿制药都具有明显的价格差异,中国与美国仿制药的价格节省率的差异明显,美国仿制药的价格节省率水平更高.结论美国仿制药发挥的节省药品费用作用更大.
【总页数】4页(P56-58,62)
【作者】魏龙龙;刘娟娟
【作者单位】上海海事大学科学研究院,上海201306
【正文语种】中文
【中图分类】F763;F714.1
【相关文献】
1.原研药与仿制药价格比较分析 [J], 魏龙龙;刘娟娟;
2.我国仿制药上市对原研药价格的影响 [J], 李梅;叶桦
3.中美两国批准仿制药情况比较分析 [J], 严中平;陈玉文
4.文化视域下中美国民创业人格比较分析 [J], 肖辉
5.内蒙古自治区原研药及仿制药价格比较 [J], 贾荣; 岳静怡; 刘明捷; 宁鹏飞
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生物仿制药研发趋势及FDA生物仿制药指导原则草案解析
生物仿制药研发趋势及FDA生物仿制药指导原则草案解析生物仿制药（Biosimilars）指的是基于生物制药公司已经获得批准的生物药品（原研药）的基础上，利用生物技术对其进行仿制，并在原研药的专利期过期后进行上市销售的仿制药品。
随着生物制药技术的快速发展，生物仿制药越来越受到关注。
本文将通过分析生物仿制药的研发趋势以及FDA（美国食品药品监督管理局）对生物仿制药的指导原则草案，对生物仿制药的发展前景和制度建设进行解析。
首先，生物仿制药的研发趋势主要体现在以下几个方面：1.技术水平不断提升：随着生物技术的发展，生物仿制药的研发技术不断提升，包括基因工程技术、细胞培养技术等，使得生物仿制药能够更好地复制原研药的活性成分和药效。
2.研发速度加快：相比传统药物的研发，生物仿制药的研发速度更快。
因为生物仿制药是在已有药物的基础上进行仿制，无需从头开始研发，可以大大节约时间和成本。
3.法规环境趋于完善：国际上越来越多的国家和地区开始制定生物仿制药的相关法规和政策，为生物仿制药的研发和上市提供了法律依据和保障。
其次，FDA对于生物仿制药的指导原则草案对于生物仿制药的研发和上市起到了重要的引导作用。
草案主要包括以下几个方面的内容：1.比较质量分析：草案要求仿制药和原研药在质量方面具有相似性，通过比较质量分析来评估仿制药的相似性。
这些分析可以包括物理化学特性、生物活性、三维构象等方面的比较。
2.抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）活性和补体激活性：草案要求仿制药在这两个方面具有相似性，通过临床试验来评估和证明。
3.临床试验：草案要求仿制药进行充分的临床试验，包括生物等效性试验和同等疗效试验。
同时，草案还提出了对比组选择、试验设计和临床终点指标等方面的具体要求。
4.命名：草案要求仿制药具有与原研药不同的非专利命名，以区别于原研药。
这有助于消费者和医生明确区分仿制药和原研药，并保持合适的储存和使用。
综上所述，生物仿制药作为新药研发领域的重要方向之一，在技术水平的不断提升和法规环境的不断完善下，具有广阔的市场前景和潜力。
美国仿制药生物等效性评价的意义及方法
万方数据
发、新药牛产工艺和剂型变换的过 程中，也发挥着非常重要的作用。 例如，新药开发的过程中，拟上市 药品在剂型和生产工艺＝上，都有可 能与临床试验Ｊ｜Ｊ药品有所区别。 这种区别町能源于生产厂家在由小 批量乍产扩大到大批量生产的过程 中，对药物剂型和生产工岂进行了 相应修改；或是新药产品被批准上 市后，生产厂家对其生产设备、生 产工艺、药物剂犁、原料质量标 准、原料来源、原料药的生产方法 等等，进行相应的改进，在这个过 程中，变更前产品必须与变更后产 品生物等效，以确保变更后产品的 安全性和有效性。
４８ ｌ中国处方药２００９１ Ｎ０８２
万方数据
间隔足够长的清洗期。清洗期的时 间长度一般定为药物活性成分的５ 个以卜的消除半衰期长度。有时有 些药物或其代谢物的消除半哀期很 长，难以按此设计方法实施，在此 情况下口ｒ以考虑按’Ｆ行设计进行， 但此法需要增加样本量。一般情况 下，给药方法推荐单剂量给药法， 原因是较之于多次给药，单剂量给 药对于药物进入人体吸收的过程更 为敏感。
对于全身作用类药物，其治疗 效果足药物是进入血液循环后产生 的，作片ｊ部位的药物浓度和血液中 药物浓度存在一定的比例关系，因 此可以通过测定血液循环中的药物 浓度来获得反映药物体内吸收速度 和稃度的主要药代动力学参数，问 接预测药物制剂的临床治疗效果， 以评价制剂的质量。药代动力学法 是目前公认的最佳方法。一般认 为，此法在准确度、精确度、 重 复度上最为良好。
生物等效性评价的试验方法
ＦＤＡ推荐的生物等效性试验方法 包括体内和体外的方法。按方法的 优先考虑程度从高到低排列如下：
（１）（ｊ）药代动力学法：测 量乍物样本（如全血，血浆，血 清，或其他生物样本） 中药物的 活性成份，或其代谢产物的浓度与 时间的火系； （ｉ ｉ）体外法：此种 方法具有已确克好的体内外相关关 系，可川于预测人体生物利用度的 相关数据； （２）人体体内法：测 量尿样样本中药物的活件成份，或 其代谢产物的浓度与时间的关系； （３）药效法：测量药物的活性成 份，或其代谢产物的即时药效与时
美国仿制药审评模式及原料药质量审评概述
仿制 药 的质 量 ，另外也 简 单介绍 确 保仿 制药 质量 的其 它重 要环 节
仿 制 药和 原研 药 之 问有 无质 量
能 仅靠最 后 的测试 来提 高 ，而是 来
差 异 ，消 费 者 通 常 难 以辨 别 。例 如 ， 当从服用 原研 药换 为服 用仿 制 药后 ， 患者症状 的恶化 是 由于 潜在 的疾病 恶化 还 是因仿 制 药和原 研药 质 量不 同造成 的？ 有 时，发现 问题 是 出 自药 品的质量 时 ，一 切都 为时
能 够在 最大 限度 上被 合理 的设 计所
控 制 ，最后 的药 品测试 只 是用 于确
认产 品的质量 。
样 ，仿 制药 的质 量来 自于产 品的精
心 设计 ，生 产过程 的合 理控 制 ，药 品必 须在 符合 ｃ Ｍ 的 条件 下生产 。 ＧＰ
当 然 ，仿 制 药 的质 量 也 必 须 符 合
为他 们所 购 买和使 用 的药 品质量 确
众 来 审评简 化新 药 申请 以确定 仿制
药 和原 研 药有相 同 的质量 ，可 以上
进行 测试 时 ，其测 试 结果符 合标 准 限度 。质 量标 准 由生产 厂家 建议 ， Ｆ Ａ 后 审评 批 准 。所有 的上 市 药 Ｄ最 物必 须符 合质量 标准 。另外 ，如 果 生产 厂家 需要 更改质 量标 准 ，必须 事先通过Ｆ Ａ Ｄ 批准方 可实施 。 在 美 国 ，如 果 药 品生产 条件 不 符 合ｃ Ｍ 标 准 ，即使 药 品最后 能达 ＧＰ 到 所制 定 的质量 标准 ，这 些药 品仍 被认 为 是假 冒伪 劣产 品 。这 是 因为 如 果 药 品 厂 家 对 产 品 和 生 产 过 程 没 有 良好 的 设 计 和 严 格 的控 制 ， 并且 药 品的生 产条件 不 符合 ａ Ｍ 标 ＧＰ 准 ，即使 测试 的几十 粒药 片达 到质 量 标准， 并不意 味着 同 一批 生产 的 上 百万 药片 都 能达到 同样 的质 量标
美国生物仿制药法案解析及生物仿制药市场分析
美国生物仿制药新法案解析及生物仿制药市场分析一．美国生物仿制药新法案及其解析美国1984年通过的“药品价格竞争及专利补偿法案”（Drug Price and Patent Restoration Act)，又称Hatch—Waxman法案，为由美国联邦食品、药品和化妆品法（Federal Food,Drug and Cosmetic Act）管辖的仿制药进入市场提供了简化申请程序，方便仿制药在专利过期后快速进入市场。
仿制药主要是针对化学药，终于在2010年3月，美国奥巴马总统签署了医疗改革法案（Patient Protection and Affordable Care Act）。
此法案中一些条款制定了生物仿制药进入市场的简化申请途径，又称“生物仿制药途径”（Biosimilars Pathway)。
1.新法案具体规定首先，该法案定义“生物仿制”产品为与参照产品（如新药）“高度相似”的生物制品。
“（生物仿制产品和参照产品）即使在临床上非活性的组分可能有微小差别”，但“安全性、产品的纯度和效力在临床上并无有意义的差异”。
根据此法案，生物仿制药的申请人在新药获准销售的4年内不得向美国食品和药物管理局（USFDA)提交生物仿制药简化申请，而USFDA不可在创新药品获准销售的12年内批准生物仿制药简化申请，从而保证新药的市场独占期最少为12年。
其次，生物仿制药途径制定了一个新药生产商与仿制药申请人之间相互交换有关专利信息的机制。
根据Hatch—Waxman法案，新药的专利有效期和市场专营期都列在橙皮书上。
与Hatch—Waxman法案不同，生物仿制药途径所适用的药品不列在橙皮书上，而是要求生物仿制药申请人在收到USFDA接受申请之后20天内，向新药生产商提供一份申请的副本，并披露其生产流程。
这些资料对外保密，但必须提供给新药生产商的律师。
此外，如果新药生产商从第三方专利权人获取了生产新药的许可，而第三方专利权人保留了参与专利诉讼的权利，仿制药申请人则要向第三方专利权人提供同样的信息。
原研药与仿制药的较量——美国Hatch-Waxman法案简介
原研药与仿制药的较量——美国Hatch-Waxman法案简介赵曦
【期刊名称】《中国发明与专利》
【年(卷),期】2009(000)010
【总页数】2页(P80-81)
【作者】赵曦
【作者单位】
【正文语种】中文
【相关文献】
1.回忆美国Hatch-Waxman法案制定过程中的博弈 [J], 王鑫;甄橙
2.美国Hatch-Waxman法案及其对我国药品注册制的启示 [J], 朱向珺;邵蓉
3.创新与仿制的平衡与发展——评Hatch-Waxman法案对美国医药产业的贡献[J], 程永顺;吴莉娟
4.美国Hatch-Waxman法案对我国深化药品审评审批制度改革的启示 [J], 张江; 邢花
5.美国药品专利期延长制度浅析——Hatch-Waxman法案对我国医药工业的启示[J], 丁锦希
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对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。
作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。
关键词：FDA 仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。
在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。
两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。
由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。
只能通过测定原研制剂样品结果来推断。
1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性1.2 杂质测定结果汇总与解析31.3 对上表的注解1) 应为0天样品。
2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。
3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。
4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。
1.4 对杂质测定结果、控制策略的解读1.4.1 原研制剂杂质含量3.7%，扣除A~F这些已知杂质后尚约0.6%，为原研制剂特有杂质，不在研究范围、故未列出。
杂质B和D含量小于0.05%、无需积分；但为对应仿制品，还是予以了测定、并给出了0.01%和≤0.02%测得值。
1.4.2 仿制原料药所有已知杂质均不具备基因毒性结构官能团、故均按一般杂质限度要求。
杂质B、C、D之所以被当作已知杂质、采用准确法逐一测定，盖因采用笼统法测定时结果大于0.07%，含量已接近、甚至有超过鉴定限0.10%的可能，故此时必须采用准确法测定；该处理十分科学，没有像国内目前所采取的通常作法：所有报告限以上杂质均采用准确法测定，费时费力、劳民伤财。
同时，这三个杂质含量均远大于原研制剂，但均小于原料药质控限，完全可以，无必要做到比原研制剂少；该处理也十分恰当，没有像目前国内对杂质的过度要求——任何杂质含量都要做到比原研制剂少，这是一种极为错误的认知、将导致合成工作的劳民伤财和无功而返。
杂质F，由于仿制原料药中的含量已大于质控限，故仅采用保留时间定位法鉴别与原研制剂为同一杂质略显不足（其他共有杂质可以），此时应采用“二极管阵列检测器”或“质谱”予以深度鉴别验证。
其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行处理。
1.4.3 仿制制剂计算制剂总杂质时未计入杂质B、C、D和F，因为这4个杂质均属于工艺杂质、不会在制剂中增加，故无需关注，在制剂质量标准中也无需制订。
1.4.4 其他供试品溶液浓度为2mg/ml，自身对照溶液浓度为0.01mg/ml，系0.5%自身对照、而非目前国内流行的0.02%~0.01%自身对照。
以此设定的Y轴比例，使得观察视野设臵得当、合理。
否则，视野被过度放大，进而导致对微量杂质过度研究。
系统适用性试验规定：自身对照溶液连续进样5次、RSD不得过10%，可见发达国家对杂质测定结果的准确度要求很低；而我国、为了追求准确测定，做了大量“精益求精”工作，这些都是“用力过猛、研发过渡”的表现。
系统适用性试验用溶液仅采用杂质B来验证该杂质峰与主成分峰的分离度，未再采用其他杂质，盖因杂质B与主成分峰离得最近（各杂质与主成分峰相对保留时间依次为：杂质E/0.49、杂质A/0.70、杂质B/0.89、杂质C/1.44、杂质D/1.66、杂质F/2.55），只要该杂质峰与主成分峰分离，其他杂质峰就一定能与主成分峰分离。
由于杂质B、C、D和F采用相对保留时间定位、且不计入制剂中的杂质计算，故质量标准中明确了色谱柱型号（Symtrex C18，5 µm，250 mm × 4.6 mm）以便重现，准确定位、予以扣除。
2. 速释制剂该模板很像目前国内的六类仿制药研发情形，即存在可参照的、公开的质量标准，但即便如此也应检测原研制剂样品，因“仿产品不是仿标准[4]”，随后根据测定结果综合决断。
但不知为何、模板中却没有检测，是一缺陷。
2.1 杂质来源与特性表32.2 杂质测定结果汇总与解析表4 杂质测定结果汇总与解析62.3 对上表的注解1）根据主成分每日最大摄入量10~100mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限和质控限对应0.2%和0.5%。
2.4 对杂质测定结果、控制策略的解读2.4.1 仿制原料药单杂限度未参照USP的0.1%限度值，而是遵循ICH、提高至鉴定限0.10%。
2.4.2 仿制制剂原料药制成0天制剂时，单杂含量虽有所增加——即存在新增降解杂质，但笼统法测定结果均未超出0.15%、小于鉴定限0.2%，故无需研究[5]。
由于制剂质量标准仅关注降解杂质，故USP仅针对性地限定了降解杂质；且从主成分结构式推断、降解杂质一定不含有基因毒性杂质官能团，故均按一般杂质控制即可；我公司在制订质量标准时提高至对所有杂质。
加速试验3个月、虽然杂质总量有所增加，但仍未超出质量标准设定的限度值1.5%，故认为该实验与长期试验12个月（没有任何增加趋势）相比有过度嫌疑，所以无需关注和研究那些增加的杂质。
同时，根据长期试验所采用的既定包装、我们完全有理由相信：在这种包装下、将效期暂定为2年合情合理、有根有据，这也与加速试验3个月相当于长期试验2年的观点一致[6]。
原文描述如下：Three months of accelerated stability data studies indicates that all monitored attributes of the drug product fall well within the proposed stability specifications. Comparison of accelerated (3 months) and room temperature (12 months) stability data suggests that the observed trends are overestimated by the accelerated stability studies. A tentative 2 year expiration dating period is proposed, which will be confirmed by real-time room temperature stability data. The tentative 2 years expiration dating period at room temperature reflects the recommended storage conditions specified in the labeling: “Store at controlled room temperature, 20-25°C (68-77°F). Protect from Light”.同时，在上市后稳定性考核承诺书中我们申明：将继续进行长达3年的长期稳定性考核，随后根据结果再酌情确定效期。
3. 讨论3.1 对ICH概念的解读鉴定限系指采用笼统法测定结果与其比较、质控限（Qualification Threshold、也称“界定限”）系指采用准确法测定结果与其比较。
笼统法测定系指归一化法或主成分-自身对照法；准确法测定系指杂质对照品法或主成分+相对校正因子法。
只有当笼统法测定结果接近鉴定限时才有必要考虑采用准确法测定。
含量不超过制剂鉴定限或质控限的杂质、且结构式中不具备基因毒性杂质官能团，在临床上就不会带来任何安全性问题。
故在该限度内的杂质，含量多寡没有可比性。
ICH设定的原料药报告限为0.05%，即小于该含量的杂质峰根本无需关注、即可不积分。
3.2 由ICH在制订鉴定限时的差异性所想到的ICH规定原料药为0.10%、制剂却放宽至0.2%。
恕本人臆断：此处颇有“厚此薄彼”之嫌疑——发达国家早已不做原料药，均是从发展中国家外购所得。
因此、我国药审中心(CDE)在对企业要求时应酌情考虑放宽原料药中已知结构式的单杂限度，在不具备基因毒性杂质官能团的前提下，采用笼统法测定不超过制剂鉴定限（通常为0.2%）也应是完全可以的，因临床上不会使用原料药。
3.3 对效期的要求现今，各国药监局对仿制制剂的研发纷纷提高了“门槛”，效期就是其中的重要一项[7]：要求不得短于原研制剂。
为此，申报单位需证明：(1)共有的降解杂质，在加速试验中的降解速度不快于原研制剂；或(2)仿制制剂在设定的效期所对应的长期实验中杂质含量符合规定。
3.4 对强破坏试验的解析（在缓控释制剂模板中）表5 模板中的强破坏试验表表格中并未追求“物料平衡”和“温柔破坏、仅产生约5-15%杂质量”，盖因即便破坏剧烈，只要破坏出的杂质峰不包含于主成分峰中、验证主成分峰纯度良好即可。
同时，文中也未探求“除降解杂质A和E以外的其他降解杂质”，因为这些杂质在实际样品中一般均不会存在。
3.5 对最小定量限(LOQ)和最小检出限(LOD)的解析（在缓控释制剂模板中）表6 对最小定量限(LOQ)和最小检出限(LOD)的解析表格中并未给出最小定量限和最小检出限的具体数值，而是分别给出了“相当于供试品溶液浓度的0.05%和0.02%”，这充分说明：验证最小定量限和最小检出限的目的是推断供试品溶液浓度、这一点在本人的“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见”文中有详尽阐述。
3.6 色谱条件的优化（在速释制剂模板中）采用USP分析方法、RC-1与RC-2分离不佳，由于RC-1为仿制品中特有杂质、RC-2为两者共有的降解杂质，皆须准确测定，故对色谱条件进行了优化。