人体药代动力学在药物临床评价中的作用(ppt 63张)
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9
结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长短
药物的代谢（生物转化）
定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为 其代谢产物，也称为生物转化 生物学意义
◙ 代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母 药的20% ◙ 形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性<代谢物去羧乙氧基氯雷他定 ◙ 形成毒性代谢物：
6
药物体内过程
Renal elimination Billary elimination
7
药物吸收
定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速 度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。 吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部 影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾 病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等 首过效应（First Pass Effect）：口服给药，药物在到达 体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体 内的相对药量降低 生物利用度低，个体差异大，疗 效不佳 改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）
对乙酰 氨基酚
羟化酶
N-乙酰苯 醌亚胺
GSH GSH 耗竭
硫醚氨酸
尿排出
细胞大分子
酶系统功能紊乱 共价结合
◙ 前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等
10
内、外源物体内生物转化途径
Conjugate
Phase II
(GSH, UDPGA, SO42-)
Phase II (GST, UDPGT)
T1/2 1 3 5 7 停药后体内残留量 50% 12.5% 3.125% 0.78%
意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度 反映消除器官的功能（肝、肾）
临床确定给药次数和间隔的依据
PK研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上
16
主要PK参数—表观分布容积Vd
表观分布容积（Apparent Volume of Distribution，Vd）：假定 药物在体内均匀分布，其浓度与血浆中相同时所占有的体积，反映 药物分布的广泛程度和与组织的结合程度，常用L或L/kg表示。其 本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义。Vd的大小取决 于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物 质的结合率等因素。
8
药物的分布
定义：药物由血液运送到机体各组织的过程 影响因素：
◙ 组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌 肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织 ◙ 药物的组织亲和力
◙ 生理屏障：脂溶性化合物易通过
◙ 血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自由分布
酸性药物—白蛋白 碱性药物—α1-糖蛋白
药代动力学(PK)基本概念
3
对PK和PD的认识和定义
What the drug does to the body? Pharmacodynamics Pharmacokinetics What the body does to the drug? 同步进行
Absorption 吸收
4
Distribution 分布
◙ 肺排泄：气体或挥发性药物
◙ 其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发
13
第二部分
药代动力学参数及意义
14
主要PK参数—AUC、Cmax、Tmax
Absorption = elimination
iv
10
Plasma aspirin concentration (mg/L)
8
Cmax
6
orally
Optimize drug therapy to obtain a predictable response! 1. Drug of choice 2. For how long 3. How much
4. How often
─ ─
From Switzerland First physician using chemicals to treat disease
4
2
Tmax
0
Area under curve (AUC)
40 60 80 100 120
0
20
ng h/mL
1-3 h for most of drugs
Time (min)
15
主要PK参数—半衰期T1/2
半衰期( Half Life, T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。
T1/2 =0.693/Kel
II相代谢酶
葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽转移酶 硫酸转移酶 乙酰转移酶（NAT） 甲基转移酶 (MT)
醛脱氢酶
12
药物的排泄
定义：药物由体内排出体外的过程 途径
◙ 肾排泄：肾小球的滤过（glomerular filtration）、肾小管主动 分泌（active secretion）、肾小管重吸收（reabsorption） ◙ 胆汁排泄：各种外排转运蛋白，P-gp、MRP，BCRP ◙ 肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药-时 曲线双峰—药物体内停留时间延长 ◙ 粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排 入肠以及药物自肠排泄 互相 代偿
Xenobiotics Endobiotics
Metabolite
Phase I
(CYP450)
Excreted
Oxidation Reduction Hydrolysis
Cytotoxicity Mutagenicity Carcinogenesis
11
常见的代谢酶
I相代Hale Waihona Puke Baidu酶
细胞色素P450酶 环氧化物水合酶 水解酶 黄素单加氧酶 （FMO） 醇脱氢酶
卫生部心血管药物临床研究重点实验室
人体药代动力学在药物 临床评价中的作用
卫生部心血管药物临床研究重点实验室 田蕾
2015.08.13
Pharmaceutics
1
提
纲
1 2 3 4
药代动力学（PK）基本概念 药代动力学参数及意义 影响药物体内PK过程的因素 PK研究在I期临床试验中的应用
2
第一部分
Metabolism 代谢
Excretion 排泄
药物PK和PD研究的意义
不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响 药物体内浓度与药效、毒副反应的关系
指导药物开发 指导后期临床试验 指导临床合理用药
5
Why do I need to know PK & PD?
结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长短
药物的代谢（生物转化）
定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为 其代谢产物，也称为生物转化 生物学意义
◙ 代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母 药的20% ◙ 形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性<代谢物去羧乙氧基氯雷他定 ◙ 形成毒性代谢物：
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药物体内过程
Renal elimination Billary elimination
7
药物吸收
定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速 度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。 吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部 影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾 病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等 首过效应（First Pass Effect）：口服给药，药物在到达 体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体 内的相对药量降低 生物利用度低，个体差异大，疗 效不佳 改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）
对乙酰 氨基酚
羟化酶
N-乙酰苯 醌亚胺
GSH GSH 耗竭
硫醚氨酸
尿排出
细胞大分子
酶系统功能紊乱 共价结合
◙ 前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等
10
内、外源物体内生物转化途径
Conjugate
Phase II
(GSH, UDPGA, SO42-)
Phase II (GST, UDPGT)
T1/2 1 3 5 7 停药后体内残留量 50% 12.5% 3.125% 0.78%
意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度 反映消除器官的功能（肝、肾）
临床确定给药次数和间隔的依据
PK研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上
16
主要PK参数—表观分布容积Vd
表观分布容积（Apparent Volume of Distribution，Vd）：假定 药物在体内均匀分布，其浓度与血浆中相同时所占有的体积，反映 药物分布的广泛程度和与组织的结合程度，常用L或L/kg表示。其 本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义。Vd的大小取决 于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物 质的结合率等因素。
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药物的分布
定义：药物由血液运送到机体各组织的过程 影响因素：
◙ 组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌 肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织 ◙ 药物的组织亲和力
◙ 生理屏障：脂溶性化合物易通过
◙ 血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自由分布
酸性药物—白蛋白 碱性药物—α1-糖蛋白
药代动力学(PK)基本概念
3
对PK和PD的认识和定义
What the drug does to the body? Pharmacodynamics Pharmacokinetics What the body does to the drug? 同步进行
Absorption 吸收
4
Distribution 分布
◙ 肺排泄：气体或挥发性药物
◙ 其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发
13
第二部分
药代动力学参数及意义
14
主要PK参数—AUC、Cmax、Tmax
Absorption = elimination
iv
10
Plasma aspirin concentration (mg/L)
8
Cmax
6
orally
Optimize drug therapy to obtain a predictable response! 1. Drug of choice 2. For how long 3. How much
4. How often
─ ─
From Switzerland First physician using chemicals to treat disease
4
2
Tmax
0
Area under curve (AUC)
40 60 80 100 120
0
20
ng h/mL
1-3 h for most of drugs
Time (min)
15
主要PK参数—半衰期T1/2
半衰期( Half Life, T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。
T1/2 =0.693/Kel
II相代谢酶
葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽转移酶 硫酸转移酶 乙酰转移酶（NAT） 甲基转移酶 (MT)
醛脱氢酶
12
药物的排泄
定义：药物由体内排出体外的过程 途径
◙ 肾排泄：肾小球的滤过（glomerular filtration）、肾小管主动 分泌（active secretion）、肾小管重吸收（reabsorption） ◙ 胆汁排泄：各种外排转运蛋白，P-gp、MRP，BCRP ◙ 肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药-时 曲线双峰—药物体内停留时间延长 ◙ 粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排 入肠以及药物自肠排泄 互相 代偿
Xenobiotics Endobiotics
Metabolite
Phase I
(CYP450)
Excreted
Oxidation Reduction Hydrolysis
Cytotoxicity Mutagenicity Carcinogenesis
11
常见的代谢酶
I相代Hale Waihona Puke Baidu酶
细胞色素P450酶 环氧化物水合酶 水解酶 黄素单加氧酶 （FMO） 醇脱氢酶
卫生部心血管药物临床研究重点实验室
人体药代动力学在药物 临床评价中的作用
卫生部心血管药物临床研究重点实验室 田蕾
2015.08.13
Pharmaceutics
1
提
纲
1 2 3 4
药代动力学（PK）基本概念 药代动力学参数及意义 影响药物体内PK过程的因素 PK研究在I期临床试验中的应用
2
第一部分
Metabolism 代谢
Excretion 排泄
药物PK和PD研究的意义
不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响 药物体内浓度与药效、毒副反应的关系
指导药物开发 指导后期临床试验 指导临床合理用药
5
Why do I need to know PK & PD?