第12节 炎症的分子机制
第十二章 细胞免疫(医学免疫学,人民卫生出版社第7版)
3）致死性攻击
CTL杀伤靶细胞存在细胞裂解和细胞凋亡两种方式， 以后者为主。CTL通过两条途径杀伤靶细胞
① 穿孔素/颗粒酶途径
穿孔素 颗粒酶
靶细胞膜穿孔 靶细胞膜不可逆性损伤
进入靶细胞 激活凋亡相关的酶系统 介导靶细胞凋亡
穿孔素(perforin)
② FasL/Fas途径、TNF-TNFR
活化CTL---FasL 靶细胞---Fas
IL-2是促进活化后T细胞增殖的最重要的细胞因子
1、CD4+T细胞的增殖和分化
初始CD4+T细胞
抗原
活化T细胞
表达多种细胞因子及受体
IL-2+IL-2R
T细胞克隆增殖
分化为Th0
IL-12,IFN-γ
IL-4
分化成Th1 分化成Th2
2、CD8+T细胞的增殖和分化
1． Th细胞依赖性 靶细胞一般仅低表达或不表达共刺激分子，
– 依赖Th：主要 为初始CTL
第三节 T细胞的免疫效应
一 Th和Treg的免疫效应 二 CTL的免疫效应 三 T细胞介导免疫应答的
生物学意义
一 、Th和Treg的免疫效应
（一）Th1细胞的效应
单个核细胞浸润为主 的炎症反应或迟发型炎症 反应
• 直接接触诱导CTL分化 • 释放CK募集和活化 Mo/Mφ、淋巴细胞，诱导 细胞免疫
辅助体液免疫 清除蠕虫䓁
哮喘等变态反 应性疾病
固有免疫
抗细菌、真菌和 病毒
银屑病、炎症性 肠病、多发性硬 化症、类风湿性
关节炎
辅助体液免疫 自身免疫
自身免疫性损 伤和疾病
负性免疫 调控
维持免疫 应答适度 性、防止 自身免疫
第十二章 抗感染免疫(兽医免疫学)
不同的病原微生物，导致机体致病的机理不同，机 体抗感染免疫的特异性免疫机理也不同。
5
在抗感染免疫过程中，天然免疫与获得性免疫相互依赖与 协作，共同发挥消除病原微生物感染的作用。天然免疫在获得 性免疫产生之前，可限制病原微生物在体内迅速扩散，并能启 动特异性免疫应答。获得性免疫能特异、有效地清除病原微生 物，其作用的发挥也有赖于天然免疫因素的参与，如细胞因子 活化的巨噬细胞和补体等。
2
3
非特异性免疫是生物体在长期种系进化和个 体发育过程中逐渐形成的一系列防御机制，此类 免疫功能大多经遗传获得，出生后即有，其作用 广泛，无特定针对性，对不同病原微生物的识别 和反应方式基本相同，且没有记忆的特点．
4
特异性免疫(specific immunity)是个体出生后通过与 病原体及其毒性产物等抗原接触而形成。其特点是：
第十二章 抗感染免疫
第一节 概述 第二节 抗细菌免疫 第三节 抗病毒免疫 第四节 病原微生物的免疫逃避机制
1
第一节 概述
抗感染免疫是指病原微生物侵入机体后，机体不断 清除病原微生物及其有害产物的过程。
病原体的侵入，一方面导致感染，另一方面诱发 机体对病原体的防御性应答—抗感染免疫。抗感染免 疫由非特异性免疫(先天性免疫)和特异性免疫(获得性 免疫)两方面构成。
Hale Waihona Puke C反应蛋白（CRP）细菌表面多糖及 磷酯胆碱
致敏微生物；激活补体
补体
与细胞及微生物表面的
糖及蛋白质共价结合 杀伤靶细胞；趋化炎症细胞等
LPS结合蛋白（LBP）
LPS
促进LPS与CD14结合
可溶性CD14
LPS
第九版病理生理学第十二章缺血-再灌注损伤考点剖析
|第九版病理生理学第十二章缺血-再灌注损伤考点剖析内容提要：笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。
本章为第十二章缺血-再灌注损伤。
本章考点剖析有重点难点、名词解释（13）、简述题（5）、填空题（7）。
适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。
目录第十二章缺血-再灌注损伤第一节原因及条件第二节发生机制第三节功能代谢变化^第四节防治的病理生理基础重点难点掌握：缺血-再灌注损伤的概念；缺血-再灌注导致自由基生成增多、钙超载及炎症反应过度激活的机制；自由基生成增多、钙超载引起缺血再灌注损伤的机制。
熟悉：炎症反应过度激活引起缺血-再灌注损伤的机制；缺血-再灌注损伤时心脑功能代谢的变化。
了解：缺血-再灌注损伤时其他器官缺血-再灌注损伤的变化；缺血-再灌注损伤的原因及条件；缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础。
一、名词解释（13）1、缺血-再灌注损伤：|是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。
2、缺血预适应：是指组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。
3、氧反常：是指预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。
4、钙反常：是指以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以正常含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。
5、pH反常：.是指再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。
6、活性氧：是指由氧组成的化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质。
糖皮质激素的作用机理
慢性炎症性疾病得分子机制
• 大部分这些炎症性蛋白表达得增加就是 通过前炎性转录因子—如NF-κB(肿瘤坏死
因子-κB)和AP-1(激活蛋白-1 )得活化来调
节基因转录水平 • 在所有炎症性疾病中,这些前炎症性转
录因子被活化,在扩大和维持这些炎症性进 程起着重要得作用
糖皮质激素得作用机制
• 1、基因途径
,在使用达数周及数月内出现。
• 地塞米松较泼尼松、泼尼松龙更易发生肌病。
• 停药或减量后3~4周,患者症状会有好转。
骨质疏松
• 机制: • 1、抑制成骨细胞增生,促进其凋亡,从而抑
制新骨得形成; • 2、抑制成骨细胞胶原Ⅰ基因得表达,促进胶
原酶3得表达以分解胶原Ⅰ 和Ⅱ,导致骨基 质减少: • 3、促进破骨细胞分化并靠近骨表面; • 4、减少肠道钙吸收,促进肾脏钙排泄。
• 克拉霉素与红霉素
• 抗真菌药(咪唑、伊曲康唑、 氟康唑、酮康唑、咪康唑) • 环孢素A • 雌激素与孕激素
影响机制 酶),可抑使制甲C泼YP尼3A龙4, (得细A胞U色C(素药P物45浓0得度同-时工 间曲线下面积)上升150%,但仅使泼尼 松龙清除率略有下降 降约抑40制%C~6Y5P%3A,4但,使对甲泼泼尼尼松龙龙清影除响率不下大 上升抑13制5%CY~P303A04%,可,但使对甲泼泼尼尼松龙龙得影AU响C不 大
• 2、非基因途径
基因途径
• 与胞浆内得GR(糖皮质激素受体)或MR(盐皮质激 素受体)结合才能起作用。
• 过程: a 糖皮质激素被动弥散进入细胞; b 与GRα结合后,使其脱离HSP(热休克蛋白)而成 为激活状态; c 糖皮质激素- GRα复合物迅速进入细胞核,与染 色体上得糖皮质激素反应原件结合,启动或抑制其 下游得基因表达,从而发挥生物效应。
炎症介质
激活的内皮细胞分泌IL-6和IL-8的量也显著增多。 IL-6也参与引起血管通透性升高，而IL-8对嗜中性 粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞均有趋化活 性。
组织分布 H1受体 H2受体 H3受体 支气管、胃肠、子宫等 平滑肌，皮肤血管 胃壁细胞，血管 中枢外周神经末梢
阻断剂 苯海拉明
雷尼替丁
2. 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)又 名血清素(serotonin)，人类的5-HT存在于血小 板和肠嗜铬细胞内。 血小板与胶原、凝血酶、ADP和抗原-抗体复合 物等结合引起血小板凝集后释放 血小板激活因子(PAF)诱导发生--PAF来源于 IgE介导的免疫反应过程中的肥大细胞。 5-HT的作用与组胺相似，主要与血管通透性升 高有关。
炎 症 介 质
炎症 最常见而复杂的病理过程，可以发生 于机体的任何部位和任何组织。 概念: 炎症反应过程中的很多现象如血管反应和通 透性改变，特别是白细胞的游出和吞噬作用以 及再生修复过程等都涉及大量的分子机制。
许多炎症反应过程实质上主要是由一系列 被称作炎症介质的内源性化学因子(或生物大 分子)介导实现的，它们影响到整个炎症过程。 应用分子生物学理论和技术，研究和掌握 炎症过程的分子机制有助于精确地引导或控制 炎症过程的发生、发展，是防治炎性疾病重要 的理论基础。
(二)花生四烯酸的代谢产物 花生四烯酸( arachidonic acid，AA)是二十碳 不饱和酸，广泛存在于多种器官. 正常细胞内无游离的AA存在，而是以脂化的形 式与细胞的膜磷脂结合。 在致炎因子(化学、物理因子及C5a等)作用下，细胞 的磷脂酶被激活，使AA从膜磷脂中释放。炎症时， 磷脂酶主要来源于嗜中性粒细胞的溶酶体。 AA本身无炎症作用，当AA释放后经不同代谢途 径生成前列腺素、白细胞三烯和脂毒素等代谢产物， 从而发挥介质作用。
经典：中国医科大学病理生理学第九版课件12-第十二章-缺血-再灌注损伤
细胞膜脂质过氧化，炎症介质生成增多，使细胞进一步损伤， 加重脑水肿、颅内高压
3. 钙超载的作用
激活多种蛋白酶可降解细胞骨架，磷脂酶破坏细胞膜，引起线 粒体损伤
第四节
防治的病理生理基础
病理生理学（第9版）
1. 尽早恢复血流与控制再灌注条件 2. 清除与减少自由基、减轻钙超载 3. 应用细胞保护剂与抑制剂 4. 激活内源性保护机制
病理生理学（第9版）
一、自由基生成增多
（三）缺血-再灌注导致自由基增多的机制
3. 黄嘌呤氧化酶形成增多
黄嘌呤氧化酶催化ROS生成增多
病理生理学（第9版）
一、自由基生成增多
（三）缺血-再灌注导致自由基增多的机制
4. 儿茶酚胺自身氧化增加
应激反应，交感-肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺，自氧化可产生大量的氧自由基
1
第十二章
缺血-再灌注损伤
作者 : 张颖
单位 : 昆明医科大学
目录
第一节 原因及条件 第二节 发生机制 第三节 功能代谢变化 第四节 防治的病理生理基础
重点难点
掌握 缺血-再灌注损伤的概念；缺血-再灌注导致自由基生成增多、 钙超载及炎症反应过度激活的机制；自由基生成增多、钙超 载引起缺血再灌注损伤的机制
熟悉 炎症反应过度激活引起缺血-再灌注损伤的机制；缺血-再灌 注损伤时心脑功能代谢的变化
了解 缺血-再灌注损伤时其他器官缺血-再灌注损伤的变化；缺血再灌注损伤的原因及条件；缺血-再灌注损伤防治的病理生理 基础
第一节
原因及条件
病理生理学（第9版）
概述
➢ 缺血性损伤（ischemic injury） 由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤
第三章：炎症概论
第三章炎症概论炎症（inflammation）是具有血管系统的活体组织对致炎因子所发生的防御为主的反应。
虽然单细胞生物和其它无血管的多细胞生物对损伤因子也可发生吞噬、清除等反应，但这些反应均不能称为炎症。
只有当生物进化到具有血管时，才具有以血管反应为主要特症、同时又具有吞噬和清除等反应的复杂炎症现象。
因此，从进化角度看，血管反应是炎症过程的中心环节。
炎症性疾病是临床上的常见病，如疖、痈、肺炎、胃炎、肝炎、肾炎、伤寒、结核病等。
不同的炎症性疾病有其不同的特点，但基本病理变化均有变质、渗出和增生。
临床局部表现有红、肿、热、痛和功能障碍；全身常有不同程度的反应，如发热、末梢血白细胞增多等。
但某些病毒性疾病和伤寒等炎症可出现末梢血白细胞减少。
炎症过程是损伤和抗损伤对立统一的矛盾过程。
各种致炎因子均可引起机体组织和细胞发生变性、坏死、凋亡。
某些炎症反应也会给机体带来危害，渗出物过多，可压迫邻近器官，影响其功能活动，如心包积液可压迫心脏；纤维蛋白渗出过多，不容易完全吸收，可发生机化，引起组织黏连；脑实质或脑膜的炎症可引起颅内高压而危及病人的生命，这些对机体都是不利的。
但机体通过炎性充血和渗出反应，局限和消灭损伤因子、稀释与中和毒素、清除异常物质、并通过实质和间质细胞的增生修复损伤，总体上表现了机体防御为主的反应，这种机体损伤与抗损伤的复杂反应构成了炎症病理过程，对机体是有利的。
为了减轻炎症对机体的不利影响，在一定情况下应采取措施控制炎症反应。
第一节炎症的原因凡能引起组织和细胞损伤的因子均能引起炎症，致炎因子种类很多，归纳为以下几类：一、生物性因子生物性因子包括细菌、病毒、立克次体、支原体、螺旋体、真菌和寄生虫等，是炎症最常见的原因。
它们在人体内可以繁殖、产生和释放毒素，直接导致细胞和组织损伤，而且还可诱发免疫应答导致炎症。
生物性因子的致病作用，与病原体的数量、毒力及机体反应有关。
二、物理性因子物理性因子如高温、低温、放射线、紫外线、电击、切割、机械性创伤等造成组织损伤均可引起炎症反应。
医学免疫学：免疫应答分子机制
• 内源性抗原经MHC-Ⅰ类 分子提呈给CD8 +T
2. APC与T细胞的相互作用
➢ T细胞与APC的非特异性、可逆性结合：
LFA-1/ICAM-1;LFA-2/LFA-3
➢ T细胞与APC的特异性结合：
TCR-CD3双识别肽-MHC分子复合物 CD4分子＋MHCⅡ类；CD8分子＋MHCⅠ类
调理吞噬作用
靶 细 胞
ADCC
（ antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ）
体液免疫应答的一般规律
初次应答： 机体初次接受适量抗原刺激后产生的免疫应答。
再次应答（二次应答或回忆反应）： 初次应答后，再次接受相同的抗原刺激产生的免疫
应答。
初次应答与再次应答的一般规律
B细胞对TI抗原的IR特点： 非抗原特异性； 无MHC限制性； 无回忆反应； 无Ig类别转换
Take a rest!
B淋巴细胞介导的体液免疫应答
体液免疫应答
机体免疫系统受抗原刺激后，抗原特异性 B细胞发生活化、增殖、分化为浆细胞，产 生抗体，发挥生物学效应的过程。
Ag
B
浆
Ab
一、 B细胞对TD抗原的应答 go 二、 B细胞对TI抗原的应答 go 三、 体液免疫应答的一般规律 go
B细胞对TD抗原的免疫应答
light zone
high affinity
Somatic hypermutation in centroblasts
dark zone
smablast
Plasma cell
Selection of high affinity
免疫毒理学——精选推荐
第十二章免疫毒理学第一节概述免疫毒理学（immunotoxicology）是在免疫学和毒理学基础上发展起来的一个毒理学分支学科，主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。
免疫毒理学的研究内容主要包括以下几个方面：1、免疫毒性及作用机制研究：采用各种有效的研究手段，从整体、器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和实验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应，并分析其作用机制。
2、免疫毒性评价的方法学研究：改进、规范和完善已有的免疫毒理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的新方法和更全面合理的试验组合，提高试验的可靠性和效能。
同时，从动物论理学角度出发，为了顺应国际发展趋势，还要研究免疫毒理学的体外替代试验方法，以减少使用实验动物的数量。
3、免疫毒性的危险度评价：研究适合用于人群危险度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危险度水平等。
有时候，免疫毒理学工作者也参与对外源化学物免疫毒性有预防和治疗作用的药品或保健品的研究。
免疫毒理学真正成为毒理学的分支还不到20年。
虽然人们很早就注意到某些药物和外源化学物引起免疫异常的现象，如青霉素等药物引起的过敏性休克，职业接触某些食品添加剂引起的“面包师疱疹”，臭氧、氮氧化合物、二氧化硫等空气污染物引起的呼吸道感染发病率升高、病情加重、病程延长等。
但是，直到1977年Vos发表“与毒理学有关的免疫抑制”为题的综述，才将外源化学物对免疫系统的影响与毒理学联系在一起。
作者根据一系列外源化学物对实验动物免疫功能的损害，推测接触外源化学物对人体免疫系统也可能有潜在的影响。
国外最早的免疫毒理学专著出现在1983年（Gibson, et al）。
1984年国际化学品安全规划署（IPCS）和欧共体委员会（CEC）共同组织的题为“免疫系统是毒损伤的靶”的研讨会是免疫毒理学发展的重要里程碑，此后免疫毒理学才有了迅速的发展。
贝类炎症及其发生机制研究进展
第38卷第3期大连海洋大学学报Vol.38No.32023年6月JOURNAL OF DALIAN OCEAN UNIVERSITYJune 2023DOI :10.16535/ki.dlhyxb.2023-110文章编号:2095-1388(2023)03-0369-11专家约稿贝类炎症及其发生机制研究进展孙洁洁,宋林生∗(大连海洋大学辽宁省海洋动物免疫学与疫病防控重点实验室,辽宁省海洋动物免疫学重点实验室,辽宁大连116023)摘要:贝类在中国海水养殖业中占据重要地位,养殖贝类病害的频发,严重阻碍了贝类养殖业的可持续健康发展㊂炎症是机体对刺激的一种防御反应,在抵御病原菌感染中发挥重要作用,但过度的炎症反应会造成机体组织损伤,严重时会引发个体死亡㊂目前,已经在贝类中观察到了炎症现象,并鉴定出多种炎症细胞因子和炎症相关信号通路㊂本文围绕贝类炎症细胞因子种类与生物学功能㊁炎症相关信号通路及炎症反应的形态学特征,总结了近年来贝类炎症研究进展,重点阐述了炎症发生的分子机制,并针对研究中存在的问题,提出不同类型炎症细胞因子的挖掘㊁炎症细胞因子的免疫学功能及其与不同类型免疫细胞之间的关系等是该领域未来的重点研究方向,以期为推动贝类养殖产业绿色高质量发展提供科学参考㊂关键词:贝类;炎症反应;炎症细胞因子;信号转到;免疫调节中图分类号:S 917.4㊀㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀中国拥有世界上最大的贝类养殖产业,据‘2022中国渔业统计年鉴“,2021年全国海水养殖贝类产量为1526.07万t,占海水养殖产量的69.01%㊂随着中国贝类养殖产业的不断发展,病害问题日显突出,2020年,中国养殖贝类因病害造成的经济损失达120亿元㊂炎症反应是机体重要的免疫防御机制,能及时清除入侵的病原菌,然而,过度的炎症反应会造成机体组织损伤甚至引发个体死亡㊂本文围绕贝类炎症细胞因子及其生物学功能㊁炎症相关信号通路及炎症反应的形态学特征,总结了近年来贝类炎症的研究进展,并重点阐述了炎症发生的分子机制,对进一步深入认识贝类的免疫防御机制,了解炎症反应的进化过程具有一定的理论意义,同时对贝类病害防控及推动贝类养殖产业绿色高质量发展具有参考价值㊂1㊀贝类炎症细胞因子及其生物学功能炎症细胞因子是由细胞分泌的在细胞间发挥调节作用的一类小分子可溶性多肽蛋白㊂根据其结构和生物学功能,炎症细胞因子可以分为白介素(interleukin,IL)㊁肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor,TNF)㊁干扰素(interferon,IFN)和趋化因子(chemokine)等[1-2]㊂目前,在贝类中已经鉴定出IL㊁TNF㊁IFN 样蛋白(IFN-like protein,IFN-LP)㊁巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migra-tion inhibitory factor,MIF )㊁高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1,HMGB1)和同种移植炎症因子-1(allograft inflammatory factor-1,AIF1)等炎症细胞因子[3]㊂1.1㊀IL 及其生物学功能IL 是一类由免疫细胞分泌的在细胞间起免疫调节作用的小分子蛋白,根据发现的先后顺序被命名为IL1㊁IL2㊁IL3等㊂目前,在贝类中仅发现了两类IL,即IL12[4]和IL17[5-8](表1)㊂其中,IL12仅在长牡蛎(Crassostrea gigas )中被发现㊂Cg IL12p35L 属于IL12的p35样亚型,含有4个螺旋链,其mRNA 主要在闭壳肌和外套膜中表达㊂在鳗弧菌(Vibrio anguillarum )刺激后,Cg IL12p35L在血淋巴细胞中的mRNA 表达水平显著升高,其重组蛋白可以促进血淋巴对鳗弧菌和大肠杆菌(Escherichia coli )的清除[4]㊂在长牡蛎㊁紫贻贝(Mytilus galloprovincialis )㊁马氏珠母贝(Pinctadafucata )和三角帆蚌(Hyriopsis cumingii )中已经鉴㊀收稿日期:2023-05-11㊀基金项目:国家自然科学基金(32222086,41961124009);财政部和农业农村:国家现代农业产业技术体系资助(CARS-49);大连市优秀青年科技人才项目(2022RY01)㊀作者简介:孙洁洁(1989 ),女,博士,教授㊂E-mail:sunjiejie@㊀通信作者:宋林生(1966 ),男,博士生导师,教授㊂E-mail:lshsong@定出IL17(表1)[5-6,9-10]㊂在长牡蛎中共发现10个IL17(Cg IL17-1/2/3/4/5/6/7/8/9/10)㊂其中,Cg IL17-1/2/3/4/5/6的mRNA 在多个组织中均有表达,在鳃中的表达水平相对较高[6]㊂在紫贻贝中共发现6个IL17(Mg IL17-1/2/3/4/5/6)㊂其中,Mg IL17-1/2/3/4/5含有一个信号肽和一个IL17结构域,而Mg IL17-6只含有一个IL17结构域㊂它们的mRNA 在消化腺㊁鳃和外套膜等多个组织中均有表达[10]㊂在马氏珠母贝和三角帆蚌中分别鉴定出一个IL17,即Pf IL17和Hc IL17,其中,Hc IL17在消化腺和鳃中的mRNA 表达水平相对较高[5,9]㊂贝类中的IL17在调节炎症反应和固有免疫应答中发挥重要作用㊂如在长牡蛎中,Cg IL17-1可以与其受体Cg IL17R1结合,促进血淋巴细胞的增殖[11]㊂Cg IL17-5重组蛋白具有直接结合脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)㊁肽聚糖(peptidoglycan,PGN)㊁聚肌胞苷酸[Poly (I:C)]和葡聚糖(glucan,Glu)的功能,并能显著抑制藤黄微球菌(Micrococcus luteus )和大肠杆菌(Esherichia coli )的生长[12];Cg IL17-5重组蛋白还可以促进丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)磷酸化[13]和转录因子NF-κB /Rel㊁AP-1表1㊀贝类炎症细胞因子及其在不同组织中的分布情况Tab.1㊀Inflammatory factors and their tissue distribution in molluscs基因gene物种species结构域structural domain组织分布tissue distribution参考文献referenceCg IL12p35L 长牡蛎(C .gigas )4个螺旋链血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺和肝胰腺Xin 等[4]Cg IL17-1/2/3/4/5/6长牡蛎(C .gigas )信号肽+IL17结构域㊁IL17结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺㊁消化腺和心Li 等[6]ILMg IL17-1/2/3/4/5/6紫贻贝(M .galloprovincialis )信号肽+IL17结构域㊁IL17结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺㊁肝胰腺和心Rosani 等[10]Pf IL17马氏珠母贝(P .fucata )信号肽+IL17结构域Wu 等[5]Hc IL17三角帆蚌(H .cumingii )IL17结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁足和消化腺Zhang 等[9]Cg TNF-1/2长牡蛎(C .gigas )跨膜区+TNF 结构域㊁TNF 结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁性腺㊁肝胰腺和闭壳肌Sun 等[14],Zheng 等[15]TNF Hd TNF-α皱纹盘鲍(H .discus discus )跨膜区+TNF 结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁消化腺㊁肝胰腺和肌肉De Zoysa 等[16]Oe TNF 欧洲扁牡蛎(O .edulis )跨膜区+TNF 结构域Martín-Gómez 等[17]IFNLPCg IFNLP 长牡蛎(C .gigas )IFN 结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁性腺㊁肝胰腺和闭壳肌Zhang 等[18]Cf MIF 栉孔扇贝(C .farreri )MIF 结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺和肝胰腺Li 等[19]Mg MIF紫贻贝(M .galloprovincialis )MIF 结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁肝胰腺和足Parisi 等[20]MIFPf MIF 马氏珠母贝(P .fucata )MIF 结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁肝胰腺和足Cui 等[21]Rp MIF-1/2菲律宾蛤仔(R .philippinarum )MIF 结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌和肝胰腺Wang 等[22]Sa MIF 杂色鲍(H .diversicolor supertexta )MIF 结构域鳃㊁外套膜㊁肝胰腺㊁闭壳肌㊁卵巢和足Wang 等[23]Mm MIF 文蛤(M .meretrix )MIF 结构域Zou 等[24]Cg HMGB1长牡蛎(C .gigas )2ˑHMG 结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺㊁肝胰腺和心Li 等[25]HMGB1Ca HMGB1近江牡蛎(C .ariakensis )2ˑHMG 结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺和消化腺Xu 等[26]Cf HMGB1栉孔扇贝(C .farreri )2ˑHMG 结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺㊁肝胰腺和肾脏Wang 等[27]Cg AIF1长牡蛎(C .gigas )2ˑCa 2+结合的EF-手形结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺㊁消化腺和心Zhang 等[28]Ca AIF1近江牡蛎(C .ariakensis )2ˑCa 2+结合的EF-手形结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺和消化腺Xu 等[29]AIF1Cf AIF1栉孔扇贝(C .farreri )2ˑCa 2+结合的EF-手形结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺和肝胰腺Wang 等[30]Hd AIF1皱纹盘鲍(H .discus discus )2ˑCa 2+结合的EF-手形结构域血淋巴㊁外套膜㊁闭壳肌㊁消化腺和肝胰腺De Zoysa 等[31]Rp AIF1菲律宾蛤仔(R .philippinarum )2ˑCa 2+结合的EF-手形结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁肝胰腺和足Zhang 等[32]Pf AIF1马氏珠母贝(P .fucata )2ˑCa 2+结合的EF-手形结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺㊁消化腺和心Li 等[33]Cg LITAF-1/2/3/4/5/6长牡蛎(C .gigas )LITAF (Zn 2+)结合结构域鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺㊁消化腺和心Yu 等[34]LITAFPf LITAF 马氏珠母贝(P .fucata )LITAF (Zn 2+)结合结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁性腺㊁消化腺和肠Zhang 等[35]Hd LITAF皱纹盘鲍(H .discus discus )LITAF (Zn 2+)结合结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁闭壳肌㊁消化腺和肝胰腺De Zoysa 等[31]TGFβCg TGFβ长牡蛎(C .gigas )TGFβ结构域血淋巴㊁鳃㊁外套膜㊁消化腺㊁闭壳肌㊁心和唇瓣Lelong 等[36]073大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第38卷转位入核,诱导炎症细胞因子的mRNA表达,并引发鳃组织肿胀㊁纤毛脱落和血淋巴细胞浸润现象㊂三角帆蚌的Hc IL17在消化腺和鳃中的mRNA表达水平相对较高,其mRNA表达水平在同种异体移植试验中被显著诱导[9]㊂因此,贝类的IL17可以作为前炎症细胞因子,诱导多种细胞因子的表达㊂但贝类中不同的IL17激活的下游信号通路和调控的免疫效应不同,在贝类抗感染免疫中发挥的作用也不同㊂1.2㊀TNF及其生物学功能TNF是一种具有多种生物学效应的细胞因子㊂按其来源不同,TNF分为由单核/巨噬细胞分泌的TNF-α和由活化的T淋巴细胞分泌的TNF-β㊂目前,在贝类中已鉴定出TNF同源分子,它们在多个组织中均有表达[14-17,37](表1)㊂在长牡蛎基因组中共发现23个TNF[38],其中,Cg TNF-1和Cg TNF-2被进一步克隆鉴定㊂Cg TNF-2在血淋巴中的mRNA表达水平相对较高[15]㊂在皱纹盘鲍(Haliotis discus discus)和欧洲扁牡蛎(Ostrea edu-lis)中分别鉴定出一个TNF,即Hd TNF-α和Oe TNF㊂Hd TNF-α的mRNA主要在血淋巴㊁鳃和外套膜中表达[16],Oe TNF主要在鳃中表达[17]㊂贝类的TNF在促进炎症反应和调节固有免疫应答中发挥重要作用㊂如长牡蛎Cg TNF-1的重组蛋白可促进血淋巴细胞的增殖㊁凋亡和吞噬,同时其还具有一定的抗菌活性[14,37];Cg TNF-2在血淋巴中的mRNA表达水平相对较高,其重组蛋白可抑制A549细胞的增殖和血淋巴中灿烂弧菌(Vibrio splendidus)的生长[15]㊂这些研究表明,贝类中TNF 在调节细胞命运和抗感染免疫中发挥重要作用㊂1.3㊀IFNLP及其生物学功能干扰素是一类多功能细胞因子,在固有免疫应答中发挥重要作用㊂依据产生干扰素的细胞类型㊁理化性质和生物学活性等方面的差异,干扰素可分为Ⅰ㊁Ⅱ和Ⅲ型㊂在无脊椎动物中,目前仅在长牡蛎中发现了一个含有干扰素结构域的类IFN分子Cg IFNLP[18](表1),该分子的氨基酸序列与高等动物的IFN相似度较低㊂Cg IFNLP的mRNA主要在鳃中表达,其重组蛋白可以促进血淋巴细胞发生凋亡㊁吞噬,并抑制A549细胞增殖[18]㊂Cg IFNLP 同样可以激活机体的抗病毒免疫反应㊂如Cg IFNLP 可以促进血淋巴细胞中抗病毒分子Cg IFI44L-1和Cg Mx1的表达[39-40]㊂这些研究表明,在贝类中已经存在具有抗病毒功能的类干扰素分子㊂1.4㊀MIF及其生物学功能MIF最初被认为是一种T淋巴细胞来源的淋巴因子㊂但越来越多的研究表明,MIF不仅具有抑制巨噬细胞迁移的作用,还具有促炎活性㊂目前, MIF在栉孔扇贝(Chlamys farreri)[19]㊁紫贻贝[20]㊁马氏珠母贝[21]㊁菲律宾蛤仔(Ruditapes philippina-rum)[22]㊁杂色鲍(H.diversicolor supertexta)[23]和文蛤(Meretrix meretrix)[24]中被发现㊂它们含有一个MIF结构域,且在多个组织中均有表达(表1)㊂其中,栉孔扇贝Cf MIF在肝胰腺中的mR-NA表达水平相对较高,其次是外套膜和鳃[19];紫贻贝Mg MIF的mRNA主要在血淋巴和外套膜中表达[20];马氏珠母贝Pf MIF在肝胰腺㊁性腺和肠中的mRNA表达水平相对较高[21]㊂贝类的MIF可以响应免疫刺激,在调节免疫应答和炎症反应中发挥作用㊂如栉孔扇贝的Cf MIF重组蛋白可以促进羊成纤维细胞的迁移[19];在溶藻弧菌(V.alginolyticus)刺激后,马氏珠母贝Pf MIF在消化腺㊁血淋巴细胞和肠中的mRNA表达水平显著升高[21];在鳗弧菌或藤黄微球菌刺激后,菲律宾蛤仔的Rp MIF重组蛋白具有互变异构酶和氧化还原酶活性,提示其参与机体的炎症反应[22]㊂这些研究表明,贝类的MIF主要在免疫相关组织中高表达,且可以响应不同病原菌刺激,提示它们在调控贝类抗感染免疫中发挥重要作用㊂1.5㊀HMGB1及其生物学功能HMGB1是一种高度保守的核蛋白,在调节机体免疫应答中发挥重要作用㊂目前,仅在长牡蛎[25,41]㊁近江牡蛎(C.ariakensis)[26]和栉孔扇贝[27]中发现了该分子,它们含有两个HMG结构域,且在多个组织中有表达(表1)㊂其中,长牡蛎Cg HMGB1和近江牡蛎Ca HMGB1在血淋巴中的mRNA表达水平相对较高[25-26],栉孔扇贝Cf H-MGB1的mRNA主要在肝胰腺和外套膜中表达[27]㊂贝类的HMGB1在抗感染免疫中发挥重要作用㊂如长牡蛎的Cg HMGB1重组蛋白具有结合细菌和多糖的功能,该蛋白也可以分泌到血清中,并抑制灿烂弧菌和大肠杆菌的生长㊂Cg HMGB1重组蛋白还可以促进血淋巴细胞中Cg MAPK磷酸化和Cg Rel转位入核,并诱导多种炎症细胞因子的表达和鳃组织发生肿胀㊁纤毛脱落[41]㊂近江牡蛎的Ca HMGB1可以调控LPS诱导的血淋巴细胞的凋亡和坏死[26]㊂173第3期孙洁洁,等:贝类炎症及其发生机制研究进展此外发现,栉孔扇贝Cf HMGB1重组蛋白可以结合dsDNA[27]㊂这些研究表明,HMGB1作为贝类重要的炎症介质,通过执行多种功能包括引发炎症反应和启动细胞死亡过程参与机体的抗感染免疫㊂1.6㊀AIF1及其生物学功能AIF1是一种钙结合蛋白,主要与器官移植排斥㊁炎性血管病变和自身性免疫疾病等炎性疾病相关㊂目前,在长牡蛎[28]和近江牡蛎[29]㊁栉孔扇贝[30]㊁皱纹盘鲍[31]㊁菲律宾蛤仔[32]和马氏珠母贝[33]中均鉴定出AIF1(表1),它们均含有两个Ca2+结合的EF-手形结构域,且在多个组织中有表达㊂大多数贝类的AIF1在血淋巴中的mRNA表达水平相对较高㊂贝类血淋巴中含有大量行使免疫功能的血淋巴细胞,提示AIF1在贝类固有免疫中发挥重要作用㊂贝类的AIF1可以响应免疫刺激,在调节贝类免疫应答中发挥重要作用㊂在LPS㊁PGN㊁Poly(I:C)或鳗弧菌刺激后,栉孔扇贝Cf AIF1在血淋巴细胞中的mRNA表达水平显著升高,但对Glu无响应[30];在溶藻弧菌㊁副溶血弧菌(V.parahaemolyticus)或枯草芽孢杆菌(Bacil-lus subtilis)刺激后,马氏珠母贝Pf AIF1在血淋巴细胞中的mRNA表达水平显著升高,且当贝壳或外套膜受到损伤后,血淋巴细胞中Pf AIF1的mRNA表达水平也显著升高,提示其在调节贝类组织损伤修复中发挥重要作用[33];长牡蛎Cg AIF1重组蛋白可以促进血淋巴细胞中颗粒细胞的吞噬活性,并诱导Cg MIF㊁Cg TNF和Cg IL17的表达[28];近江牡蛎Ca AIF1重组蛋白可以诱导血淋巴细胞发生凋亡和坏死,也可以诱导Ca LITAF㊁Ca MyD88和Ca TGFβ的表达[29]㊂这些研究表明,贝类的AIF1可以通过调控细胞免疫和体液免疫参与机体的抗感染免疫过程㊂1.7㊀其他类型炎症细胞因子及其生物学功能除上述炎症细胞因子外,在贝类中还发现了其他类型的炎症细胞因子,如LITAF和TGFβ㊂LITAF是一类保守的细胞因子,在调节LPS诱导的TNF-α的表达过程中起着非常重要的作用㊂目前,在长牡蛎[34]㊁马氏珠母贝[35]和皱纹盘鲍[31]中均鉴定出LITAF,它们含有一个LITAF (Zn2+)结合结构域,且在多个组织中表达(表1)㊂在长牡蛎中发现了6个Cg LITAF,它们主要在鳃㊁消化腺和外套膜中表达[34]㊂马氏珠母贝Pf LITAF在消化腺㊁鳃和肠中的mRNA表达水平相对较高[35]㊂皱纹盘鲍Hd LITAF在血淋巴细胞中的mRNA表达水平相对较高,其次是闭壳肌和消化腺[31]㊂贝类LITAF的mRNA可以被多种病原菌诱导㊂如在长牡蛎中,除Cg LITAF4和Cg LITAF6外,其他Cg LITAF的mRNA在血淋巴细胞中均可以选择性地被不同的PAMP或病原所诱导㊂其中, Cg LITAF2在Poly(I:C)㊁LPS或溶藻弧菌刺激后的mRNA表达水平显著升高,而Cg LITAF3在LPS 或PGN刺激后的mRNA表达水平显著升高[34]㊂TGFβ是一种在体内广泛分布的多功能细胞因子,在调控细胞增殖㊁分化㊁自噬㊁凋亡㊁伤口愈合及免疫炎症等方面均发挥重要作用[42-43]㊂目前,仅在长牡蛎中鉴定出一个TGFβ(Cg TGFβ) (表1),其在唇瓣和消化腺中的mRNA表达水平相对较高[36]㊂在LPS或大肠杆菌刺激后,Cg TGFβ在血淋巴细胞中的mRNA表达水平显著升高[36],表明Cg TGFβ也可参与长牡蛎的抗感染免疫过程㊂2㊀贝类炎症相关的信号通路贝类的炎症反应主要是由一系列的炎症相关信号通路所介导,在机体抗病原菌感染中发挥重要作用㊂贝类炎症相关信号通路主要包括核因子κB (nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路㊁MAPK 信号通路㊁信号转导与转录激活因子(signal trans-ducer and activator of transcription,Stat)信号通路㊁AP-1信号通路和补体系统㊂这些信号通路最终通过调控多种炎症细胞因子的表达来促进机体的炎症反应,以达到清除病原和维持机体免疫稳态的目的㊂2.1㊀NF-κB信号通路NF-κB信号通路在调控机体免疫和炎症反应中发挥重要作用㊂目前,在贝类中也发现了NF-κB 信号通路的相关组件,如Toll样受体(Toll-like re-ceptor,TLR)㊁髓样分化因子(myeloid differentia-tion factor88,MyD88)㊁白介素1受体关联激酶4 (interleukin1receptor associated kinase4,IRAK4)㊁NEMO(NF-κB essential modulator)㊁IKK1(IκB kinase)㊁TNF受体相关因子6(TNF receptor asso-ciated factor6,TRAF6)㊁NF-κB抑制蛋白(inhibi-tor of NF-κB,IκB)和Rel等(图1)㊂其中,在长牡蛎中已鉴定出Cg TLR㊁Cg MyD88㊁Cg IRAK4㊁Cg NEMO和Cg Rel等㊂长牡蛎的Cg TLR2和Cg TLR6与高等动物的TLR4具有类似的功能,即可以直接结合微生物表面的多糖成分[44-45]㊂在273大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第38卷HEK293T 细胞中,Cg TLR 通过Cg MyD88激活NF-κB 途径[46]㊂Cg MyD88-1/2可以激活NF-κB 途径,而Cg MyD88s 可以抑制由Cg MyD88-1/2激活的NF-κB 途径[47]㊂Cg TLR2也可以与Cg MyD88-2结合,最终调控炎症细胞因子的表达[45]㊂在牡蛎疱疹病毒㊁溶藻弧菌或Poly (I:C)刺激后,Cg I-RAK4在血淋巴和鳃中的mRNA 表达水平显著升高,且Cg IRAK4也可以与Cg MyD88结合[48]㊂Cg NEMO 可以激活Cg NF-κB /Rel,促进炎症细胞因子的表达,且在灿烂弧菌刺激后,Cg NF-κB /Rel 可以进入到血淋巴细胞的细胞核,并诱导多种炎症细胞因子的表达㊂在栉孔扇贝中已鉴定出Cf TLR㊁Cf MyD88㊁Cf NEMO㊁Cf IKK1㊁Cf TRAF6㊁Cf IκB 和Cf NF-κB [49]㊂Cf TLR 可以通过其TIR 结构域与Cf MyD88结合,Cf MyD88又可以与Cf IKK1结合,这3个基因在LPS 刺激后的mRNA 表达水平显著升高[50-51]㊂Cf NEMO 可以与Cf IKK1结合,且LPS 可以诱导Cf NF-κB /Rel 进入血淋巴细胞的细胞核㊂在皱纹盘鲍和杂色鲍中也鉴定出TLR (Hd TLR)[52]㊁MyD88s (Hd MyD88-2和Hd MyD88-X )[53]㊁IκB (Hd IκB 和Sa IκB)[54]和Rel (Hd Rel 和Sa Rel)[55-56]㊂在副溶血弧菌和LPS 刺激后,Hd TLR 在血淋巴和鳃中的mRNA 表达水平显著升高㊂Hd MyD88-2和Hd MyD88-X 均可激活NF-κB 途径,并促进一氧化氮㊁炎症调节因子(iNOS 和COX2)和炎症细胞因子(IL1β㊁IL6和TNFα)的表达[53]㊂这些研究表明,贝类的NF-κB 信号通路在分子组成㊁激活机制及调控的免疫效应上与高等动物均相似,该通路介导的炎症反应在贝类抗感染免疫中发挥重要作用㊂图1㊀贝类NF-κB 信号通路Fig.1㊀NF-κB signaling pathway in molluscs2.2㊀MAPK 信号通路MAPK 信号通路是真核生物信号传递网络中的重要途径之一,在调控细胞增殖㊁分化和细胞凋亡中发挥重要作用㊂在贝类中已经鉴定出MAPK 信号通路中的关键组件,如MEKK㊁MKK 和MAPK 等(图2)㊂在泥蚶(Tegillarca granosa )中鉴定出Tg MEKK4,其mRNA 表达水平在副溶血弧菌㊁溶藻微球菌和LPS 刺激后显著升高;将Tg MEKK4转染至HEK293T 细胞中,发现其可以激活JNK 和ERK,但不能激活P38[57]㊂在虾夷扇贝中鉴定出5个MKKs (Py MKK1/2㊁Py MKK4㊁Py MKK5㊁Py MKK3/6和Py MKK7)[58]㊂在文蛤中鉴定出Mp MAPKK1/4/5/6/7和Mp P38,其中,Mp MAP-KK1/4/5/6含有一个S_TKc 结构域,MAPKK7含有一个STYKc 结构域[59]㊂Mp MAPK 由JNK㊁ERK 和P38组成,主要参与机体的免疫和炎症反应㊂长牡蛎的Cg JNK㊁Cg ERK 和Cg P38广泛分布于多种组织中,且在LPS 或灿烂弧菌刺激后,它们在血淋巴细胞中的mRNA 表达水平和蛋白磷酸化水平显著升高;进一步研究发现,它们均可以调控Cg IL17和Cg TNF 的表达[60-62]㊂贝类的MAPK 受多条信号通路的调控㊂如长牡蛎Cg ERK 可以被凝集素Cg CLec-HTM 和Cg Syk 激活,活化的Cg ERK 又可促进Cg NF-κB /Rel 转位入核,最终诱导Cg IL17和Cg TNF 的表达[62]㊂长牡蛎的Cg CLec-TM1识别病原后可以激活ERK,进而诱导多种炎症细胞因子的表达[63]㊂同时,Cg ERK 可以被含Ig 结构域的受体Cg IgR 激活,活化的Cg ERK 又可促进组蛋白发生甲基化[64]㊂在灿烂弧菌刺激后,Cg BCL10可以激活Cg JNK㊁Cg ERK 和Cg P38,进而促进Cg NF-κB /Rel 转位入核,最终调控Cg IL17-1/2/3/6和Cg TNF-2的表达[65]㊂此外发现,炎症细胞因子也可以激活MAPK 信号通路㊂例如,警报素Cg H-MGB1也可以激活Cg ERK 和Cg P38,并诱导Cg IL17-5的表达[41]㊂Cg IL17-5又可以激活血淋巴细胞中的Cg JNK㊁Cg ERK 和Cg P38,并诱导Cg IL17-2/4/6和Cg TNF-1的表达[13]㊂在虾夷扇贝中也鉴定出Py JNK㊁Py ERK 和Py P38㊂鳗弧菌或藤黄微球菌刺激可以促进血淋巴细胞中Py ERK 和Py JNK 的表达,但不诱导Py P38的表达[66]㊂在缢蛏中也鉴定出一个P38(Sc P38)㊂当敲降Sc P38表达后,血淋巴细胞的凋亡率和ROS 含量均降低[67]㊂这些研究表明,贝类MAPK 信号通路在调控病原诱导的免疫和炎症反应中发挥重要作用㊂373第3期孙洁洁,等:贝类炎症及其发生机制研究进展图2㊀贝类MAPK信号通路Fig.2㊀MAPK signaling pathway in molluscs2.3㊀Stat信号通路Stat是一条由细胞因子刺激的信号通路,参与细胞增殖㊁分化㊁凋亡及免疫调节等多种生物学过程㊂目前,在马氏珠母贝中也发现了Pf Jak和Pf Stat㊂其中,血淋巴细胞中的Pf Stat在Poly (I:C)刺激后的mRNA表达水平显著升高[7]㊂在三角帆蚌中鉴定出3个Stat(Hc Stat1㊁Hc Stat2和Hc Stat3)㊂在金黄色葡萄球菌(Staphylococcus au-reus)或嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)刺激后,这3个基因在血淋巴和肝胰腺中的mRNA 表达水平显著升高[68]㊂在长牡蛎中也发现了该信号通路中的关键因子Cg PDGFRβ㊁Cg Jak和Cg Stat㊂Cg PDGFRβ可以结合革兰氏阴性菌和LPS,并发生二聚体,之后与激酶Cg Src结合,促进Cg Stat进入血淋巴细胞的细胞核,最终诱导Cg IL17-4和Cg TNF-1的表达[69]㊂此外,长牡蛎Cg SOCS6可以抑制血淋巴细胞中Cg Stat的转位入核和Cg IL17-5㊁Cg IL17-5的表达[70]㊂这些研究表明,贝类的Stat 信号通路可以被不同的病原菌激活,其所介导的炎症反应在贝类抗病原菌感染中发挥重要作用㊂2.4㊀AP-1信号通路AP-1信号通路可以被多种免疫刺激诱导激活,并参与调节细胞增殖㊁分化㊁凋亡及炎症发生等过程㊂AP-1作为转录因子,主要由Jun和Fos组成㊂目前,在贝类中仅发现了转录因子Fos,其包含一个Jun结构域和一个bZIP结构域㊂近江牡蛎Ch Fos 在溶藻弧菌㊁溶血性葡萄球菌㊁酿酒酵母菌㊁LPS㊁PGN和Poly(I:C)刺激后的mRNA表达水平显著升高,进一步的细胞系过表达试验发现, Ch Fos主要定位在HEK293T细胞的细胞核中[71]㊂长牡蛎Cg AP-1主要表达于血淋巴细胞的颗粒细胞中㊂在LPS刺激后,Cg AP-1在血淋巴细胞中的mRNA表达水平显著升高㊂同时,其可以转移到血淋巴细胞的细胞核中,并促进Cg IL17-4和Cg IL17-5表达[72]㊂这些研究表明,AP-1信号通路介导的炎症反应在贝类抗感染免疫中发挥重要作用㊂2.5㊀补体系统补体系统是机体固有免疫的重要组成部分,由40多种血浆蛋白组成,参与对病原微生物的免疫防御㊂根据补体系统激活过程的不同可以分为经典途径㊁旁路途径和甘露糖结合凝集素途径㊂这3条途径激活后均作用于C3,促进C3裂解成C3a和C3b㊂近年来,在多种贝类中发现了C1q㊁甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin,MBL)㊁C3㊁MASP2同源物和B因子[73](图3)㊂大多数贝类的C1qDC只含有一个或多个C1q结构域,缺失了高等动物C1q所具有的胶原样结构域㊂它们可以作为PRR,参与病原微生物的识别,并介导血淋巴细胞对微生物的吞噬㊂近期在长牡蛎中鉴定出一个含有胶原样结构域的C1q分子Cg C1qDC6,该分子具有直接识别病原微生物的功能[74]㊂含有胶原样结构域的C1q分子的发现,提示在贝类中可能存在类经典补体途径㊂在贝类中也发现了多种类似Ficolin的分子㊂如在贻贝㊁牡蛎和扇贝中均发现了FREP分子,它们与脊椎动物中的Ficolin不同,仅包含保守的FBG结构域,缺失了胶原样结构域,但都发挥PRR的功能[73]㊂在长牡蛎中鉴定出一种与MBL类似的凝集素分子Cg CLec-CCP㊂此外发现,该分子除了含有CRD外,还含有一个补体控制蛋白(complement control protein,CCP)结构域, Cg CLec-CCP的CRD具有直接识别病原微生物和多糖的功能[75]㊂同时,从牡蛎㊁缢蛏㊁三角帆蚌和贻贝中鉴定出C3样分子,它们含有与哺乳动物C3相似的保守结构域㊂在贝类中也筛选出多个MASP,它们均含有多个CUB和一个丝氨酸蛋白酶结构域,但缺失了两个CCP结构域㊂B因子作为替代途径的关键分子,目前在贝类中也有报道[76-77]㊂如在缢蛏中鉴定出一个Sc Bf分子,该分子包含两个CCP结构域㊁一个VWA结构域和一个丝氨酸蛋白酶结构域㊂进一步研究发现,Sc Bf具473大连海洋大学学报㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀第38卷有凝集兔红细胞的功能[76]㊂在贝类中除了鉴定出补体系统的关键元件外,还解析了一条凝集素途径[75]㊂在长牡蛎中,Cg CLec-CCP 可以与Cg MAS-PL-1相互作用,活化的Cg MASPL-1又可与Cg C3结合并诱导Cg C3的裂解[73,75]㊂贝类补体系统最终可以介导多种免疫效应,如溶菌活性㊁炎症反应㊁细胞自噬和细胞吞噬等(图3)㊂以上研究表明,在贝类中已经进化出了凝集素途径,且可能存在经典途径和替代途径㊂图3㊀贝类补体系统Fig.3㊀Complement system in molluscs3㊀贝类炎症反应的形态学特征和诱发因素病原侵入后引发的炎症反应是宿主组织的局部防御反应㊂在高等动物中,炎症反应可以通过局部循环(如充血和血管通透性增加)募集免疫细胞(如粒细胞㊁淋巴细胞和巨噬细胞)到损伤病灶,以清除病原和损伤细胞,并最终启动组织修复过程[78-79]㊂在贝类中,炎症反应根据其形态特征可分为浸润型㊁结节型和包裹型[80]㊂浸润型炎症反应的特征是免疫细胞对损伤组织的局部或弥漫性侵袭㊂如在Steinhausia mytilovum 和Marteilia refringens感染的贻贝中,观察到严重的弥漫性炎症现象[80-81]㊂结节型炎症反应的特征是观察到大量小颗粒被吞噬和免疫细胞聚集,并在循环系统和间隙组织中形成由小到大的团簇[80,82]㊂结节主要由层状的免疫细胞包膜包裹着退化的免疫细胞㊁外来颗粒和其他碎片组成[81]㊂在贝类中,结节形成通常被认为是病原菌感染导致的免疫细胞聚集的结果[83]㊂由活的和坏死的血淋巴细胞聚集在病变组织中的现象常被称为脓肿[81,84]㊂如感染哈维弧菌的鲍,足部肌肉经常观察到脓肿现象[80]㊂包裹型反应是一种常见的针对异物的免疫防御反应,这些异物如多细胞寄生虫因个体太大而无法被血淋巴细胞吞噬[80-81]㊂诱发贝类产生炎症反应的因素有很多,主要包括细菌㊁病毒和寄生虫感染等㊂如灿烂弧菌感染的贝类鳃出现鳃丝肿胀㊁纤毛脱落㊁血淋巴细胞浸润和细胞坏死等现象;溶藻弧菌感染的贻贝肝胰腺出现血淋巴细胞增生,组织核肿大,并伴有细胞坏死[85];疱疹病毒OsHV-1感染的贝类也出现不同程度的组织病理变化,包括鳃丝毛细血管腔内出现大量血淋巴细胞聚集,外套膜结缔组织中的典型结构消失,且在肝胰腺的消化小管与肠道周边观察到大量血淋巴细胞浸润现象[86];鲍疱疹病毒感染的鲍神经节出现细胞坏死与神经胶质细胞增殖,同时肝胰腺组织出现细胞坏死[87];帕金虫感染的蛤仔,部分鳃丝上皮细胞发生核固缩,鳃纤毛脱落,结缔组织中的嗜酸性颗粒细胞发生聚集[88];复殖吸虫感染的蛤仔,性腺组织遭到严重破坏,视野下无精卵细胞存在[89]㊂此外,一些物理因素也可以导致贝类组织发生炎症反应㊂例如,高温胁迫可以导致长牡蛎鳃出现鳃丝肿胀㊁纤毛脱落㊁血淋巴细胞浸润和结缔组织不规则等现象;重金属胁迫也可以引起长牡蛎部分组织出现不同程度的病理变化(待发表)㊂4㊀存在问题及展望炎症反应在生物体响应环境胁迫㊁抗感染免疫及维持内环境稳态中均发挥重要作用㊂贝类种类繁多,生活环境复杂,适应能力强,进化地位特殊,是研究炎症起源与进化的重要类群㊂目前已发现,在贝类中存在炎症细胞因子㊁炎症相关信号通路和炎症反应,研究其间的相互关系,对于了解和认识炎症的起源和进化具有重要意义㊂尽管在贝类中已经发现了部分炎症细胞因子和炎症相关信号通路,但对其他类型炎症细胞因子的挖掘及贝类炎症细胞因子在调节机体免疫应答中的作用机制仍然缺乏系统深入的认识,未来仍需在以下方面重点开展研究㊂4.1㊀进一步挖掘贝类中潜在的炎症细胞因子在贝类中,尽管已经发现了部分IL,但对除IL17和IL12之外的其他类型的IL 样分子仍然未知㊂在贝类中已经鉴定出一个类似IFN 的分子,但关于该分子在抗病毒中的作用及是否存在不同类型的IFN 仍需进一步探究㊂此外,在贝类中有关趋化573第3期孙洁洁,等:贝类炎症及其发生机制研究进展。
炎症PPT课件
①粘附分子向细胞表面再分布 ②增加粘附分子的合成和表达 ③增强粘附分子的亲和力
3.白细胞游出：
损伤部位的小静脉 （肺也可于毛细血管）， 粘着的白细胞胞浆突起形 成伪足→伸入内皮细胞间 隙→白细胞以阿米巴运动 →穿过内皮细胞连接→白 细胞分泌胶原酶→降解血 管基底膜→游出。
多种蛋白质＊ 多种蛋白质＊
Rivalta试验 阴性
阳性
纤维素
无
有
无(纤维蛋白原)
比重
<1.012
>1.020
1.027
细胞数
<0.1×109L >0.5 ×109L
3.增 生 proliferation 成分 实质细胞
粘膜上皮 腺体 肝细胞 间质细胞
巨噬细胞 血管内皮细胞 成纤维细胞 意义 防御 修复——抗损伤
③杀伤或降解：主要由赖氧机制完成。吞噬作用使耗 氧量激增，此时白细胞氧化酶Ⅱ（NADPH）氧化产生 超氧负离子（O-2）经自发岐化作用转变为过氧化氢 H2O2。 H2O2在氯化物（Cl-）存在的条件下，可被嗜中 性粒细胞嗜天青颗粒中的髓过氧化物酶（MPO）还原 生成次氯酸（HOCl）。后者是强氧化剂和杀菌因子， 从而使H2O2杀菌能力极大增强。 H2O2 、MPO 和氯化物 三者共同构成了最有效杀菌系统。它们通过破坏细菌 胞膜正常生理状态、或使细菌生存所依赖的酶类失活、 或影响DNA复制阻断细菌繁殖等不同途径，最终导致 细菌死亡。
液体渗出的意义：
作用
具体内容
防御 不利
稀释中和毒素和有害物质,带 来抗体、补体、纤维蛋白， 带走毒素和代谢物，消灭病 原菌， 炎性水肿、积液, 机化、粘 连
超敏反应可修改全文
平均发病率20% （8%-45%）：每5人中有1人过敏 过去十年成倍增加（doubled)，特别是儿童 二十一世纪的流行病（the epidemic of 21th century) 空气污染、现代生活方式和气温上升均可能是促发过敏的因素
临床特点
IgE Fｃ段与肥大细胞、 嗜碱粒细胞表面FｃεRⅠ结合
机体处于致敏状态
*
FcεRⅠ桥联反应是触发效应细胞脱颗粒的经典模式， 但并非必要条件
发敏阶段
释放生物活性介质
相同变应原再次进入机体
与致敏细胞表面两个以上相邻的IgE结合，使FceRI桥联
肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒
*
效应阶段
FCεRⅡ/CD23不稳定，经蛋白水解酶作用可在体内行裂解成大小不等的片段，其中位于羧基端能与IgE结合的25KD的片段结合，称为IgE结合因子（IgE-BF）或可溶性CD23（sCD23）。 与B细胞表面CD21结合促进IgE产生 IgE与FCεRⅡ/CD23结合后能防止FCεRⅡ降解成sCD23，抑制IgE产生。
2) 细胞内新合成的介质： 前列腺素 (prostaglandin , PGD) 白三烯(leucotriene, LT) 血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)
细胞因子也列入新合成的介质之中 肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1、IL-4、 IL-13、IL-5、IL-6和各种集落刺激因子（colony-stimulatingfactors,CSFs）如GM-CSF、趋化因子(CCL) IFN-γ、IL-10 TGF-β
（三）.参与的细胞
生物学效应
脱颗粒
分泌 细胞因子
表达 CD40L
免疫细胞和炎症调控的分子机制
免疫细胞和炎症调控的分子机制免疫系统是人体一种非常重要的生物防御系统，其主要摆脱病原体，包括细菌、病毒和真菌等。
其中免疫细胞是免疫系统的核心组成部分，它可以通过一系列的特异性生物学反应在人体内产生免疫应答，调节内环境的平衡状态，维持人体的正常生理功能。
炎症是免疫反应的一部分，是处理外来威胁物的非特异性生理应激反应，免疫系统中炎症调控的关键分子机制已成为研究热点。
本文将从多个角度剖析免疫细胞和炎症调控的分子机制，以期更好地认识免疫系统和炎症反应。
1. 免疫系统中的关键细胞及其分子机制首先，免疫细胞是免疫系统中最重要的细胞类型，包括B细胞、T细胞和吞噬细胞等。
B细胞是一种生成抗体的细胞，可以在免疫应答中分泌免疫球蛋白，起到抗体体液免疫的作用。
T细胞是通过产生细胞因子和抗原特异性杀伤作用消灭感染性细胞的一种免疫组织细胞，与B细胞共同构成细胞免疫系统。
吞噬细胞则是负责吞噬、杀死和处理病原体的重要细胞类型，如单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞等。
免疫系统中细胞间的相互作用和调节机制是非常复杂的，其中的关键分子机制包括免疫识别分子、共刺激分子、免疫防御分子、促炎症因子、抗炎症因子等。
（1）免疫识别分子免疫识别分子主要包括抗原识别受体（T细胞受体和B细胞受体）、表面抗原和经典的MHC分子（主要组织相容性复合体），它们是病原体与免疫系统之间的桥梁。
T细胞受体是由不同亚基组成的膜受体，识别抗原片段和MHC分子结合的配体，并进行信号转导使细胞激活。
B细胞受体则是一种双股螺旋结构的膜受体，识别抗原分子并在体内生成抗体。
MHC分子是一种表达在细胞膜表面上的重要免疫分子，并与抗原片段相结合，激活T细胞和调节T细胞的活性。
（2）共刺激分子共刺激分子是另一类关键的分子机制，主要包括CD28、CTLA-4、PD-1等。
共刺激分子的主要作用是控制T细胞的活性，通过激活或抑制相关的刺激分子，增强或减弱T细胞的免疫应答。
（3）免疫防御分子免疫防御分子包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞促炎症因子和抗菌肽等。
细胞周期及其调控的分子机制
⒌P53基因 P53基因产物是一种转录因子，以四聚体形式与特
异的DNA序列结合后，对靶基因的表达进行调控。 是一种细胞生长抑制性蛋白；它抑制正常和转化细 胞的生长，使细胞停滞在G1期。但当细胞DNA损伤 时，抑制G1晚期的基因转录，以利DNA修复，对维 护基因稳定性起重要作用。若P53突变，丧失了对细 胞周期的控制作用而致使细胞发生转化或恶性变。 ⒍视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，Rb)基因
.
⑵P21
P21WAF1为P53的下游基因，表达产物的氨基端有 一个锌指结合功能域，羧基端有两个核定位信号区， 正常细胞中，野生型P53基因完整，P21表达恒定。在 生 长 因 子 刺 激 下 ， G1 期 P21 表 达 快 速 增 加 ， 有 大 量 “自由”的P21存在，然后降低。到S期时，这种“自 由”的P21减少，而cyclin A增加，一旦细胞受电离 辐射，DNA被损伤后，由P53促进产生的P21可抑制 cyclin E/cdk2 而 造 成 G1 期 阻 滞 ； 同 时 P21 可 与 PCNA(增殖细胞核抗体)结合抑制其活化的DNA聚合 酶，从而抑制DNA复制以利DNA修复。一旦p53突 → p21失活 →PCNA失活,使cyclin A/cdk2超过P21 引起肿瘤.
.
⒉周期素依赖性蛋白激酶(cdk)对细胞周期的调控
⑴cdk1 即P34cdc2，可与人cyclin B结合形成复合物，通
过催化方式可使细胞进入和走出M期。
⑵cdk2 在 G1 后 期 和 S 期 由 cdk2 基 因 编 码 的 P33cdk2 与
cyclin E,cyclin A结合形成复合物后，又可与pRb 相关转录因子结合形成复合物,参与G1和S期基因 表达调控. ⑶cdk3
动物病理学4-3-第4章炎症第3节
Adhesion (附壁) 白细胞粘附在内皮表面以阿米巴方式移动.
20
2、白细胞粘附 （adhesion）
白细胞与内皮细胞的粘着是白细胞游出的前提。附壁 的白细胞与内皮细胞的贴附并不牢固，可重新被血液 冲走。
只有当白细胞和内皮细胞牢固粘着后才有可能进一步 游出，这种粘着靠内皮细胞和白细胞表面的粘附分子 （如选择蛋白类、免疫球蛋白类等）相互识别、相互 作用完成的，炎症时白细胞表达新的粘附分子或原有 粘附分子因子数目明显增加，并增加内皮细胞与白细 胞的亲和性，为白细胞的游出创造了条件。
Neutrophil adhesion and migration
国家精品课程 《动物病理学》
第三节 炎症的发生发展
在炎症的发生发展过程中，即有致炎因素直接作用和继 发于炎症反应的不良效应所导致的局部组织的损伤，变质即 作为炎灶组织遭受损伤的结果，同时又是炎症应答的诱因， 使得炎症呈现一环套一环的链式发展过程。也有为清除、消 灭致炎因子和病理性产物而诱发的炎症应答，白细胞的渗出 是炎症反应最重要的特征。
多数细菌感染引起中性粒细胞增加 寄生虫感染和过敏反应引起酸性粒细胞增加 一些病毒感染选择性地引起淋巴细胞增加，
如单核细胞增多症、腮腺炎和风疹等。 但某些病毒、立克次体、原虫和细菌( 如伤寒
菌) 感染则引起末梢血白细胞计数减少。
炎细胞浸润的意义
炎细胞浸润种类的一般规律 ①时间阶段
急性炎症：6～24h中性粒为主，48h后单核为主 慢性炎症：淋巴细胞、浆细胞为主，巨噬细胞
慢性炎症
慢性肉芽肿性炎的发生
诱因 —— 细胞介导的免疫反应
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补体系统在炎症中的作用
活
增加血管通透性 平滑肌收缩 肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒 中性粒细胞活化及趋化 促进PG和LT合成 促进吞噬细胞吞噬细菌和免疫复合物 刺激专门吞噬细胞和呼吸道聚集 溶解外源细菌或细胞 溶解循环中的免疫复合物 2018/10/11 C5a、C5adesArg C3b、C4b C3b、C5a、C5adesArg、C1q C5b C3b、CR1
P-选择素(CD62P) E选择素（CD62E） GlyCAM
白细胞移动及其与血 管内皮细胞的结合
整合素 - 免疫球 蛋白超家族相 互作用
ICAM-1(CD54 )
ICAM-2 (CD102 ) VCAM-1 ( CD106)
继发性粘附、伸展、 在炎症组织的归巢
免疫球蛋白超 家族相互作用
PECAM-1 (CD31)
促进促炎细胞因子产生
IL-12
抗炎细胞因子
IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b
抑制促炎细胞因子产生 2018/10/11
29
炎症反应中的细胞因子网络
2018/10/11
30
三、小分子炎性介质
1．组胺
最早发现的一种炎症介质，由左旋组氨酸脱羧生成
作用
血管扩张、血管内皮细胞收缩引起的血管通透
性增强、非血管平滑肌收缩、募集嗜酸细胞、阻断
C-C C
（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）
促使白细胞停留、粘附、移动和渗出血管
2018/10/11 20
代表性内源趋化因子的种类和作用
趋化因子的种类
C-X-C
作用细胞 中性粒 单核/ 巨噬 嗜酸 嗜碱 淋巴 自然 杀伤
IL-8、NAP-2 MCP-1 C类趋化因子
类趋化因子
C-C 类趋化因子 MCP-3、MIP-1、 RANTES Lymphotactin 其他类趋化因子 C5a LTB4、PAF PDGF IL-3、IL-5 TGF-β
第十二章 炎症的分子机制
2018/10/11
1
第一节 第二节 第三节
炎症性刺激信号及其受体 参与炎症反应的细胞及其作用机制 介导炎症反应的主要分子及其作用机制
第四节 炎症反应相关的信号转导机制
第五节 急性时相反应
第六节
炎症反应的的调控点
2018/10/11
2
炎症（inflammation）
炎症是伴随多种疾病状态的一种共有的病理现象 炎症只能发生在有血管分布的组织内
2018/10/11
+ -
+
-
+ -
+
+ -
± +
+ +
-
+
+
+ +
+ + + +
+ + ±
+ + -
+ -
+
+
21
第三节
介导炎症反应的主要分子及其作用机制
一、炎症介质
二、细胞因子 三、小分子炎性介质
四、其它炎性介质
2018/10/11 22
●
一、炎症介质 定义 可溶的、可扩散的分子，在感染或组
●
伤害性刺激信号 温度、压力、氧化氮、二氧化硫等
●
受体种类
压力受体、温度受体等
2018/10/11
8
●受体作用
伤害性刺激 ↓ 压力受体、温度受体 ↓ 向细胞转导 ↓ 诱导机体对这些刺激产生保护性反应
2018/10/11 9
伤害性刺激信号受体示意图
2018/10/11
10
第二节
参与炎症反应的细胞及其作用机制
2018/10/11
15
2.白细胞粘附分子的种类和作用
种类
选择素家族 整合素家族
免疫球蛋白超家族
钙离子依赖的细胞粘附素家族
作用
使白细胞粘附在血管内表面
2018/10/11 16
粘附因子的种类和作用
中性粒细胞 粘附分子 血管内皮细胞 相应的粘附分子 作 用
选择素 相互作用
p150sLex (CD15) sLex (CD15) L-选择素 ( CD62L) LFA-1(CD11a/ CD18) VLA-4 (CD49d/CD29) PECAM-1 (CD31) HCAM ( CD44 )
接受的主要刺激
细菌脂蛋白 细菌脂蛋白、甘露糖 病毒双链RNA、Poly（I:C） 革兰氏阴性菌内毒素（LPS） 细菌Байду номын сангаас毛蛋白 细菌脂蛋白、甘露糖 病毒单链RNA （如HIV-1） 病毒单链RNA（如HIV-1） CpG DNA 未确定 泌尿系敏感细菌产物
7
TLR11
二、物理及化学伤害性刺激信号受体
性
补体组分和片段
C5a、C3a、C5adesArg、C4a
36
2.血小板激活因子
platelet activating factor, PAF
定义
磷脂类介质，主要由活化的肥大细胞和血小板释放， 因有激活血小板的能力而命名
作用
聚集并活化血小板
释放活性胺类，扩张毛细血管并增加通透性
激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞
27
最重要的促炎细胞因子
促炎细胞因子
功能
促进炎症细胞的聚集、活化和 炎症介质的释放，直接刺激发热 中枢引起发热，加重炎症症状
TNF-
IL-1
2018/10/11
刺激单核细胞和巨噬细胞产生 IL-6 和 TNF ；对中性粒细胞的 趋化作用；促进肝细胞合成急性 时相蛋白等
28
主要促炎细胞因子的种类和作用
是果蝇体内介导天然免疫反应的一种重要受体
●目前已发现的TLR家族成员有11个 ●作用是与各种细菌或病毒的分解产物结合
2018/10/11 6
TLR受体家族接受的外源刺激信号
TLR受体种类
TLR1
TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR6 TLR7 TLR8 TLR9 TLR10
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IL-1 、 TNF- a 等 100 多 种炎症介质
巨噬细胞
防御反应的二线细胞 破坏被吞噬的病原微生物、阻 止病原微生物的复制、杀伤靶 细胞、辅助 T 细胞活化、提呈 抗原
12
2018/10/11
特点
1. 炎症急性期、慢性期参与反应的细胞不同
2. 肥大细胞是天然炎症反应的最初反应细胞
3. 中性粒细胞和巨噬细胞是炎症反应的中心细胞
织损伤的局部或扩散至远处发挥作用
炎症介质应具备以下条件
① 适当浓度即可在相关组织引起相似的炎症反应 ② 炎症发生时介质能从组织中释放 ③ 炎症组织细胞中存在着该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强 ④ 体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制 ⑤ 用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可以影响炎症过程 ⑥ 该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响
T淋巴细胞、抗体（浆细胞） 中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核/ 巨噬细胞 补体补救途径、凝血系统 中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核/ 巨噬细胞 补体系统、凝血系统 花生四烯酸衍生物、肥大细胞释放物质 血小板活化因子、缓激肽、5-羟色胺 白细胞介素、生长因子、趋化因子 中性粒细胞、巨噬细胞、杀伤淋巴细胞、 补体、穿孔素、活性氧
18
白细胞趋化性迁移
白细胞随着环境中化学物质分布的梯度进行定向迁移
趋化物的特点
既有吸引细胞的物质，也有排斥细胞的物质； 既有内源性也有外源性
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19
趋化因子（chemokine）
由宿主细胞产生的具有趋化作用的细胞因子， 是内源性趋化物中最重要的一大类分子 种类
作用
C-X-C
⑦ 能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反应 2018/10/11 23
●
分类
外源性炎症介质
内毒素等
内源性炎症介质
细胞因子、前列腺素、白三烯、组胺等
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二、细胞因子
●
定义
由体内特定细胞分泌产生，通过靶细胞表面
的受体经由特有的信号转导过程，调节细胞的基
因表达状态和其他功能，从而改变细胞的行为的 一类可溶性蛋白分子
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25
●
特点
不具有催化活性
作用浓度低（一般在pmol/L 到nmol/L之间）
●
作用方式
多方面，取决于靶细胞的类型、该因子的浓 度及同时存在的其他细胞因子的种类和浓度
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●
分类
促炎细胞因子
主要由活化的肥大细胞和巨噬细胞产生
抗炎细胞因子
主要由T细胞产生
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作用
促炎细胞因子
IL-1、TNF-α、IL-6
细胞因子
致热源 放大炎症反应 促进急性时相反应物质产生 趋化因子 CXC 趋化因子 CC 趋化因子 C 趋化因子
IL-1、TNF-α、IL-6、IFN-α、IFN-b、趋化因子
IL-1 、 IL-6 、 IL-11 、 TNF-α 、 INF-g 、 TGF-b、LIF、OSM、CNTF IL-8、PF-4、PBP、 NAP-2、β-TG MIP-1α; MIP-1b; MCP-1; MCP-2; MCP-3; RANTES Lymphotactin
增强粘附、白细胞跨 血管壁基质的移动、 与透明质酸及其他细 胞外基质结合
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3.白细胞的迁移和趋化的分子机制
白细胞迁移方式
●
自然发生的非定向移动 诱导发生的非定向移动 在趋化物作用下发生的移动