第12节 炎症的分子机制

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41
第四节
炎症反应相关的信号转导机制
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42
TLR-4介导的LPS信号转导
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TNF-a受体介导的TNF-a信号转导
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44
趋化因子受体介导的信号转导通路
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第五节
急性时相反应
炎症急性期全身反应
发热 肝代谢和基因表达的改变
性
补体组分和片段
C5a、C3a、C5adesArg、C4a
36
2.血小板激活因子
platelet activating factor, PAF
定义
磷脂类介质，主要由活化的肥大细胞和血小板释放， 因有激活血小板的能力而命名
作用
聚集并活化血小板


释放活性胺类，扩张毛细血管并增加通透性
激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞
37
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3．感觉神经肽
定义
是一组由感觉神经末梢释放的肽类物质，主要包括P 物质神经激肽A和NKB、降钙素基因相关肽等
作用Fra Baidu bibliotek
促炎，通过轴突反射机制引起神经源性炎症 及加重炎症反应
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感觉神经肽和神经系统参加炎症反应
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4．酶类介质
激肽原酶（kininogenase）
是果蝇体内介导天然免疫反应的一种重要受体
●目前已发现的TLR家族成员有11个 ●作用是与各种细菌或病毒的分解产物结合
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TLR受体家族接受的外源刺激信号
TLR受体种类
TLR1
TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR6 TLR7 TLR8 TLR9 TLR10
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炎症的本质是机体对各种损伤性刺激的一种防御反应
炎症具有杀灭病原体、限制感染及修复损伤等作用
炎症需要精确调控的过程，反应紊乱会造成组织损伤，
危害机体，严重时可危及生命
2018/10/11 3
参与炎症反应基本过程的主要细胞和分子举例
炎症反应基本过程
抗原识别 特异性 非特异性
主要效应细胞和炎症介质
为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有 的酶类之一，释出后可活化激肽生成系统， 并将血浆中的激肽原转变为激肽
激肽生成系统是血液中除补体外的第二 大介质形成系统，其多种中间产物与补体 系统互有联系
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40
5.蛋白聚糖（proteoglycan）
肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中富含的
一种蛋白质－多糖复合物，它形成了颗粒的结 构基质，也作为半抗原和其他介质的结合部位
27
最重要的促炎细胞因子
促炎细胞因子
功能
促进炎症细胞的聚集、活化和 炎症介质的释放，直接刺激发热 中枢引起发热，加重炎症症状
TNF-
IL-1
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刺激单核细胞和巨噬细胞产生 IL-6 和 TNF ；对中性粒细胞的 趋化作用；促进肝细胞合成急性 时相蛋白等
28
主要促炎细胞因子的种类和作用
第十二章 炎症的分子机制
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1
第一节 第二节 第三节
炎症性刺激信号及其受体 参与炎症反应的细胞及其作用机制 介导炎症反应的主要分子及其作用机制
第四节 炎症反应相关的信号转导机制
第五节 急性时相反应
第六节
炎症反应的的调控点
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2
炎症（inflammation）

炎症是伴随多种疾病状态的一种共有的病理现象 炎症只能发生在有血管分布的组织内
●
伤害性刺激信号 温度、压力、氧化氮、二氧化硫等
●
受体种类
压力受体、温度受体等
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8
●受体作用
伤害性刺激 ↓ 压力受体、温度受体 ↓ 向细胞转导 ↓ 诱导机体对这些刺激产生保护性反应
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伤害性刺激信号受体示意图
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10
第二节
参与炎症反应的细胞及其作用机制
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+ -
+
-
+ -
+
+ -
± +
+ +
-
+
+
+ +
+ + + +
+ + ±
+ + -
+ -
+
+
21
第三节
介导炎症反应的主要分子及其作用机制
一、炎症介质
二、细胞因子 三、小分子炎性介质
四、其它炎性介质
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●
一、炎症介质 定义 可溶的、可扩散的分子，在感染或组
18
白细胞趋化性迁移
白细胞随着环境中化学物质分布的梯度进行定向迁移
趋化物的特点
既有吸引细胞的物质，也有排斥细胞的物质； 既有内源性也有外源性
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趋化因子（chemokine）
由宿主细胞产生的具有趋化作用的细胞因子， 是内源性趋化物中最重要的一大类分子 种类

作用
C-X-C
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15
2.白细胞粘附分子的种类和作用
种类
选择素家族 整合素家族
免疫球蛋白超家族
钙离子依赖的细胞粘附素家族
作用
使白细胞粘附在血管内表面
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粘附因子的种类和作用
中性粒细胞 粘附分子 血管内皮细胞 相应的粘附分子 作 用
选择素 相互作用
p150sLex (CD15) sLex (CD15) L-选择素 ( CD62L) LFA-1(CD11a/ CD18) VLA-4 (CD49d/CD29) PECAM-1 (CD31) HCAM ( CD44 )
作用 舒张血管 致支气管、胃肠和子宫平滑肌收缩 增强腺体分泌作为趋化因子 致热
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四、其它炎性介质
1．补体系统
30种以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或细胞膜
激活方式
免疫复合物诱发的经典激活途径
糖、凝血素诱发的凝集素途径
菌体产物诱发的补救途径
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作用
促炎细胞因子
IL-1、TNF-α、IL-6
细胞因子
致热源 放大炎症反应 促进急性时相反应物质产生 趋化因子 CXC 趋化因子 CC 趋化因子 C 趋化因子
IL-1、TNF-α、IL-6、IFN-α、IFN-b、趋化因子
IL-1 、 IL-6 、 IL-11 、 TNF-α 、 INF-g 、 TGF-b、LIF、OSM、CNTF IL-8、PF-4、PBP、 NAP-2、β-TG MIP-1α; MIP-1b; MCP-1; MCP-2; MCP-3; RANTES Lymphotactin
炎症反应放大
抗原清除
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4
第一节
炎症性刺激信号及其受体
一、生物致炎因素的主要受体―TLR受体 二、物理及化学伤害性刺激信号受体
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5
一、生物致炎因素的主要受体―TLR受体家族
生物致炎因素 病原微生物 ●受体
●
TLR家族（Toll-like receptors, TLR） Toll 可接受生物致炎信号刺激的一种重要受体；
一、参与炎症反应的细胞
二、炎症反应细胞聚集的分子机制
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11
一、参与炎症反应的细胞
细胞种类
肥大细胞
释放的炎性介质
组织胺、 5- 羟色胺、蛋白 聚糖、趋化因子
主要作用
小动脉扩张、小静脉收缩、 血管通透性增强、致痛、刺 激其他白细胞活化 细胞毒作用
中性粒细胞
穿孔素、粒酶、溶菌防御 素、蛋白酶、酯酶、自由 基，包括活性氧和活性氮 化合物
P-选择素(CD62P) E选择素（CD62E） GlyCAM
白细胞移动及其与血 管内皮细胞的结合
整合素 - 免疫球 蛋白超家族相 互作用
ICAM-1(CD54 )
ICAM-2 (CD102 ) VCAM-1 ( CD106)
继发性粘附、伸展、 在炎症组织的归巢
免疫球蛋白超 家族相互作用
PECAM-1 (CD31)
T淋巴细胞、抗体（浆细胞） 中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核/ 巨噬细胞 补体补救途径、凝血系统 中性粒细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、单核/ 巨噬细胞 补体系统、凝血系统 花生四烯酸衍生物、肥大细胞释放物质 血小板活化因子、缓激肽、5-羟色胺 白细胞介素、生长因子、趋化因子 中性粒细胞、巨噬细胞、杀伤淋巴细胞、 补体、穿孔素、活性氧
增强粘附、白细胞跨 血管壁基质的移动、 与透明质酸及其他细 胞外基质结合
17
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3.白细胞的迁移和趋化的分子机制
白细胞迁移方式
●
自然发生的非定向移动 诱导发生的非定向移动 在趋化物作用下发生的移动
趋化性迁移（chemotaxis） 在感染和损伤部位聚集的主要方式
●
●
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补体系统在炎症中的作用
活
增加血管通透性 平滑肌收缩 肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒 中性粒细胞活化及趋化 促进PG和LT合成 促进吞噬细胞吞噬细菌和免疫复合物 刺激专门吞噬细胞和呼吸道聚集 溶解外源细菌或细胞 溶解循环中的免疫复合物 2018/10/11 C5a、C5adesArg C3b、C4b C3b、C5a、C5adesArg、C1q C5b C3b、CR1
⑦ 能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反应 2018/10/11 23
●
分类
外源性炎症介质
内毒素等
内源性炎症介质
细胞因子、前列腺素、白三烯、组胺等
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24
二、细胞因子
●
定义
由体内特定细胞分泌产生，通过靶细胞表面
的受体经由特有的信号转导过程，调节细胞的基
因表达状态和其他功能，从而改变细胞的行为的 一类可溶性蛋白分子
T淋巴细胞功能等
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2.花生四烯酸及其衍生物
作用 细胞内两大类小分子炎症介质的重要中间产物
花生四烯酸
（环氧化酶）
↙
↘（脂氧化酶）
线状结构的白三烯
环状结构的前列腺素
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花生四烯酸与小分子炎性介质
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3.前列腺素（prostaglandin, PG）
接受的主要刺激
细菌脂蛋白 细菌脂蛋白、甘露糖 病毒双链RNA、Poly（I:C） 革兰氏阴性菌内毒素（LPS） 细菌鞭毛蛋白 细菌脂蛋白、甘露糖 病毒单链RNA （如HIV-1） 病毒单链RNA（如HIV-1） CpG DNA 未确定 泌尿系敏感细菌产物
7
TLR11
二、物理及化学伤害性刺激信号受体
织损伤的局部或扩散至远处发挥作用
炎症介质应具备以下条件
① 适当浓度即可在相关组织引起相似的炎症反应 ② 炎症发生时介质能从组织中释放 ③ 炎症组织细胞中存在着该介质生成的酶，当介质增加时有酶活性增强 ④ 体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制 ⑤ 用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可以影响炎症过程 ⑥ 该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响
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13
●
中性粒细胞是对感染原等发生排斥的第一线细胞 巨噬细胞是对感染原等发生排斥的第二线细胞 巨噬细胞在炎症反应中的主要作用
●
●
吞噬
分泌
杀伤
抗原呈递
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二、炎症反应细胞聚集的分子机制
1. 白细胞进入炎症组织的三个步骤
粘附在血管内皮细胞的表面 ↓ 细胞因子和趋化因子刺激活化 ↓ 穿过血管壁基底膜进入组织间隙
促进促炎细胞因子产生
IL-12
抗炎细胞因子
IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b
抑制促炎细胞因子产生 2018/10/11
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炎症反应中的细胞因子网络
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三、小分子炎性介质
1．组胺
最早发现的一种炎症介质，由左旋组氨酸脱羧生成
作用
血管扩张、血管内皮细胞收缩引起的血管通透
性增强、非血管平滑肌收缩、募集嗜酸细胞、阻断
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●
特点
不具有催化活性
作用浓度低（一般在pmol/L 到nmol/L之间）
●
作用方式
多方面，取决于靶细胞的类型、该因子的浓 度及同时存在的其他细胞因子的种类和浓度
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●
分类
促炎细胞因子
主要由活化的肥大细胞和巨噬细胞产生
抗炎细胞因子
主要由T细胞产生
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IL-1 、 TNF- a 等 100 多 种炎症介质
巨噬细胞
防御反应的二线细胞 破坏被吞噬的病原微生物、阻 止病原微生物的复制、杀伤靶 细胞、辅助 T 细胞活化、提呈 抗原
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特点
1. 炎症急性期、慢性期参与反应的细胞不同
2. 肥大细胞是天然炎症反应的最初反应细胞
3. 中性粒细胞和巨噬细胞是炎症反应的中心细胞
C-C C
（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）
促使白细胞停留、粘附、移动和渗出血管
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代表性内源趋化因子的种类和作用
趋化因子的种类
C-X-C
作用细胞 中性粒 单核/ 巨噬 嗜酸 嗜碱 淋巴 自然 杀伤
IL-8、NAP-2 MCP-1 C类趋化因子
类趋化因子
C-C 类趋化因子 MCP-3、MIP-1、 RANTES Lymphotactin 其他类趋化因子 C5a LTB4、PAF PDGF IL-3、IL-5 TGF-β