氨氯地平与阿托伐他汀联合应用的研究进展_陈慧慧
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中国老年学杂志 2013 年 9 月第 33 卷
conditioning〔J〕. Cardiovasc Res，2002；55（3） ：534-43. 7 陶 凌，李 源，高 峰，等 . 缺血后处理对急性心肌缺血再灌注兔
心脏的保护作用〔J〕. 第四军医大学学报，2000；21（6） ：116-8. 8 Vinten-Johansen J. Involvement of neutrophils in the pathogenesis of le-
动脉粥 样 硬 化 性 心 血 管 疾 病 病 理 基 础 是 动 脉 粥 样 硬 化 （ AS） ，多累及大动脉和中动脉血管壁；血管内皮损伤和脂质沉 积是其主要病理改变。血压升高时湍流和剪切应力增高，易导 致动脉内膜损伤，从而增加低密度脂蛋白（ LDL） 在动脉血管壁 的沉积和氧 化。高 血 压 患 者 常 合 并 血 脂 异 常、高 龄、吸 烟、肥 胖、高血糖、心血管病早发家族史等其他危险因素，这些危险因 素协同作用加剧 AS 的发生、发展。ASCOT-LLA 研究〔1〕证实， 在降压治疗基础上，对血脂不高〔当时认为不需要治疗的水平， LDL 胆固醇（ LDL-C） ＜ 135 mg / dl〕但合并多项危险因素的高血 压人群，联合阿 托 伐 他 汀 治 疗 可 在 单 纯 降 压 降 低 冠 心 病 事 件 10% 的基础上，使致死性冠心病和非致死性心肌梗死风险再降 低 36% 。为高血压患者应当实施降压联合抗 AS 治疗的新策 略提供了依据，而他汀是抗 AS 的基石。钙通道阻滞剂（ CCB）
2 氨氯地平联用阿托伐他汀的临床疗效与安全性 2. 1 协同降压 程艳杰等〔8〕将老年性高血压患者 104 例，随 机分为 A 组和 B 组，A 组给予苯磺酸氨氯地平 5 mg，日 1 次口 服，B 组在 A 组的基础上加用阿托伐他汀 20 mg，日 1 次口服， 治疗 6 个月后，两组患者血压均显著下降，B 组降压明显。两 组降压幅度差异有统计学意义（ P ＜ 0. 05） ，降压总有效率 A 组 为 78. 8% ，B 组为 90. 4% ，两组差异有统计学意义（ P ＜ 0. 05） ， 表明氨氯地平联合阿托伐他汀比单独应用氨氯地平血压下降 幅度更明显，达 标 率 更 高，提 示 两 者 有 良 好 的 协 同 降 压 作 用。 Ge 等〔9〕的研究结果与此类似。协同降压的可能机制：（1） 改善 内皮功能。NO 通过抑制氧化应激反应保护内皮，从而使血管 舒张，血压降低。在分别给予氨氯地平、阿托伐他汀以及联合 应用两者后，检测 NO 释放，观察到联合应用组在改善 NO 的释 放方面具有协同作用并且呈剂量依赖性〔10〕。（2） 改善动脉顺 应性。动脉顺应性与高血压密切相关。AVALON-AWC 试验入 选 668 例高血压合并血脂异常的患者，随机分为 4 组：安慰剂 组、氨氯地平 5 mg 组、阿托伐他汀 10 mg 组，或同时服用氨氯地 平 5 mg 和阿托伐他汀 10 mg。在 28 w 的随访期内，每4 w用仪 器评价动脉血管的顺应性。结果显示，在第 28 周时，尽管所有 组的小动脉顺应性与基线相比都有所改善，但同时服用氨氯地 平和阿托伐他汀组改善更多，与其他治疗组相比具有统计学差 异（ P ＜ 0. 05）〔11〕。（3） 改善胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是高血压 发生发展的机制之一，改善胰岛素抵抗有助于血压的降低。相 比单用氨氯地平，联合应用阿托伐他汀可以更好地抑制胆固醇 正常的肥胖高血压患者炎症因子释放和改善胰岛素抵抗。在 4 w洗脱期后，随机给予 10 mg 氨氯地平或 10 mg 氨氯地平加 20 mg阿托伐他汀治疗 12 w，结果显示氨氯地平组可以改善胰 岛素抵抗，且联合组与氨氯地平组相比，改善胰岛素抵抗更著
1 药理学特性 1. 1 苯磺酸氨氯地平 苯磺酸氨氯地平属于第三代二氢吡啶 类 CCB，其分子侧链带正电荷，可与带负电荷的血管平滑肌细 胞膜结合，能持久地发挥阻滞血管平滑肌细胞 L 型钙通道的作 用。并同时阻滞 N 型钙通道，发挥减轻反射性交感活性增强及 阻止肾小球内囊压力升高的作用。苯磺酸氨氯地平分子是光 学异构左旋体与右旋体的外消旋体，左旋体主要起钙通道阻滞 作用；右旋体则可能有抗氧化应激，促进内源性一氧化氮（ NO） 释放等其他作用。苯磺酸氨氯地平具有水、脂双重溶解特性， 口服后缓慢吸收，6 ～ 12 h 达到血药高峰浓度（8 ～ 12 ng / ml） ； 生物利用度较高，达 64% ～ 90% ，而且不受进食影响；分布容积 较大（21 L / ks） ；血浆半衰期长达 30 ～ 50 h。苯磺酸氨氯地平 在体内 90% 通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物〔2〕。 1. 2 阿托伐他汀 阿托伐他汀属于 3-羟基-3-甲基戊二酰辅 酶 A（ HMG-CoA） 还原酶抑制剂，通过抑制 HMG-CoA 还原酶，
nal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors〔J〕. Basic Res Cardiol，2005；100（5） ：404-12. 15 陈 日，陈胜喜 . 缺氧预处理心肌保护作用的研究进展〔J〕. 中国 医师杂志，2003；5（1） ：140-2. 16 Kin H，Zatta AJ，Lofye MT，et al. Postconditioning reduces infarct size via adenosine receptor activation by endogenous adenosine〔J〕. Cardiovasc Res，2005；67（1） ：124-33. 17 Zhao ZQ，Morrs CD，Budde JM，et al. Inhibition of myocardial apoptosis reduces infarct size and improves reginal contractile dysfunction during reperfusion〔J〕. Cardiovasc Res，2003；59（1） ：132-42. 18 李 源，陶 凌，臧益民，等 . 缺血后处理对缺血灌注大鼠心肌梗 死和心肌细胞凋亡的作用〔J〕. 第四军医大学学报，2002；23 （18） ： 1690-3. 19 Vinten-Johansen J，Zhao ZQ，Jiang R，et al. Myocardial protection in reperfusion with postconditioning 〔J 〕. Exper Rev Cardiovasc Ther， 2005； 3（6） ：1035-45. 20 Staat P，Rioufol G，Piot C，et al. Postconditioning the human heart〔J〕. Circulation，2005；112（14） ：2143-8.
〔2009-06-22 收稿 2009-11-24 修回〕
（编辑 袁左鸣 /张 慧）
氨氯地平与阿托伐他汀联合应用的研究进展
陈慧慧 赵 勇 李 丛 王建春 （ 山东大学附属省立医院老年心内科，山东 济南 250021）
〔关键词〕 钙通道阻滞剂；他汀类药物；高血压；血脂；调脂作用 〔中图分类号〕 R54 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（2013）18-4652-04；doi：10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2013. 18. 153
陈慧慧等 氨氯地平与阿托伐他汀联合应用的研究进展 第 18 期
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减少肝细胞合成及储存胆固醇，加快 LDL-C 的代谢清除，从而 降低血中总胆固醇、LDL-C 水平。并能不同程度地提高血浆高 密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C） 水平〔3〕。阿托伐他汀除调脂作用 外，还能够改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖、稳定 AS 斑块、减少炎症、抗血栓形成等，从而发挥抗 AS 的作用〔4〕。 阿托伐他汀口服后吸收迅速，1 ～ 2 h 内血浆浓度达峰。因经肝 内、肠道广泛首过效应，口服 10 mg 阿托伐他汀后，其绝对生物 利用度 约 为 14% 。其 首 步 代 谢 主 要 是 由 肝 脏 的 细 胞 色 素 P4503A4 代谢成邻羟基阿托伐他汀酸和对羟基阿托伐他汀酸 （均是其活性成分） 及其他氧化产物（ 包括母药在内的 3 个相 对应的非活性内酯衍生物） 。 1. 3 氨氯地平联用阿托伐他汀 氨氯地平 / 阿托伐他汀两种 成分药的吸收率和程度 （ 生物利用度） 与单药比较无明显差 异〔5〕，食物不影响氨氯地平的生物利用度。阿托伐他汀的吸收 率和吸收程度受食物影响分别降低约 32% 和 11%〔6〕，同单独 服用时相似，食物对其中阿托伐他汀成分降低 LDL-C 的作用无 影响〔7〕。但在另一项联用氨氯地平 10 mg 和阿托伐他汀 80 mg 研究中，虽然氨氯地平成分的药代动力学未改变，阿托伐他汀 成分的药 物 峰 值 浓 度 （ Cmax） 也 未 受 影 响，但 其 曲 线 下 面 积 （ AUC） 增加 18% 。
thal myocardial reperfusion injury〔J〕. Cardiovasc Res，2004；61 （ 3 ） ： 481-97. 9 Hausenloy DJ，Yellon DM. New directions for protecting the heart against ischemia-reperfusion injury： targeting the reperfusion injury salvage kinase（ RISK） -pathway〔J〕. Cardiovasc Res，2004；61（3） ：448-60. 10 Kin H，Zhao ZQ，Vinten-Johansen J，et al. Postconditioning attenuates
基金项目：山东省自然科学基金课题（ ZR2011HM072） 通讯作者：王建春（1964-） ，女，硕士生导师，副主任医师，博士，硕士生
导师，主要从事心力衰竭、冠心病的诊治研究。 第一作者：陈慧慧（1983-） ，女，硕士，主要从事心力衰竭、冠心病的诊治
研究。
Baidu Nhomakorabea
和他汀类药物的联合应用日趋广泛。本文就苯磺酸氨氯地平 与阿托伐他汀联合应用的研究进展进行综述。
myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion〔J〕. Cardiovasc Res，2004；62（1） ：74-85. 11 Yang XM，Proctor JB，Cui L，et al. Multiple，brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by targeting cell signaling pathways〔J〕. J Am Coll Cardiol，2004；44（5） ：1103-10. 12 Obal D，Dettwiler S，Favoccia C，et al. The influence of mitochondrial KATP-channels in the cardioprotection of preconditioning and postconditioning by sevoflurane in the rat in vivo〔J〕. Anesth Analg，2005；101 （5） ：1252-6. 13 Argaud L，Gateau-Roesch O，Raisky O，et al. Postconditioning inhibits mitochondrial permeability transition〔J〕. Circulation，2005；111 （ 2 ） ： 194-7. 14 Kerendi F，Kin H，Halkos ME，et al. Remote postconditioning. Brief re-
中国老年学杂志 2013 年 9 月第 33 卷
conditioning〔J〕. Cardiovasc Res，2002；55（3） ：534-43. 7 陶 凌，李 源，高 峰，等 . 缺血后处理对急性心肌缺血再灌注兔
心脏的保护作用〔J〕. 第四军医大学学报，2000；21（6） ：116-8. 8 Vinten-Johansen J. Involvement of neutrophils in the pathogenesis of le-
动脉粥 样 硬 化 性 心 血 管 疾 病 病 理 基 础 是 动 脉 粥 样 硬 化 （ AS） ，多累及大动脉和中动脉血管壁；血管内皮损伤和脂质沉 积是其主要病理改变。血压升高时湍流和剪切应力增高，易导 致动脉内膜损伤，从而增加低密度脂蛋白（ LDL） 在动脉血管壁 的沉积和氧 化。高 血 压 患 者 常 合 并 血 脂 异 常、高 龄、吸 烟、肥 胖、高血糖、心血管病早发家族史等其他危险因素，这些危险因 素协同作用加剧 AS 的发生、发展。ASCOT-LLA 研究〔1〕证实， 在降压治疗基础上，对血脂不高〔当时认为不需要治疗的水平， LDL 胆固醇（ LDL-C） ＜ 135 mg / dl〕但合并多项危险因素的高血 压人群，联合阿 托 伐 他 汀 治 疗 可 在 单 纯 降 压 降 低 冠 心 病 事 件 10% 的基础上，使致死性冠心病和非致死性心肌梗死风险再降 低 36% 。为高血压患者应当实施降压联合抗 AS 治疗的新策 略提供了依据，而他汀是抗 AS 的基石。钙通道阻滞剂（ CCB）
2 氨氯地平联用阿托伐他汀的临床疗效与安全性 2. 1 协同降压 程艳杰等〔8〕将老年性高血压患者 104 例，随 机分为 A 组和 B 组，A 组给予苯磺酸氨氯地平 5 mg，日 1 次口 服，B 组在 A 组的基础上加用阿托伐他汀 20 mg，日 1 次口服， 治疗 6 个月后，两组患者血压均显著下降，B 组降压明显。两 组降压幅度差异有统计学意义（ P ＜ 0. 05） ，降压总有效率 A 组 为 78. 8% ，B 组为 90. 4% ，两组差异有统计学意义（ P ＜ 0. 05） ， 表明氨氯地平联合阿托伐他汀比单独应用氨氯地平血压下降 幅度更明显，达 标 率 更 高，提 示 两 者 有 良 好 的 协 同 降 压 作 用。 Ge 等〔9〕的研究结果与此类似。协同降压的可能机制：（1） 改善 内皮功能。NO 通过抑制氧化应激反应保护内皮，从而使血管 舒张，血压降低。在分别给予氨氯地平、阿托伐他汀以及联合 应用两者后，检测 NO 释放，观察到联合应用组在改善 NO 的释 放方面具有协同作用并且呈剂量依赖性〔10〕。（2） 改善动脉顺 应性。动脉顺应性与高血压密切相关。AVALON-AWC 试验入 选 668 例高血压合并血脂异常的患者，随机分为 4 组：安慰剂 组、氨氯地平 5 mg 组、阿托伐他汀 10 mg 组，或同时服用氨氯地 平 5 mg 和阿托伐他汀 10 mg。在 28 w 的随访期内，每4 w用仪 器评价动脉血管的顺应性。结果显示，在第 28 周时，尽管所有 组的小动脉顺应性与基线相比都有所改善，但同时服用氨氯地 平和阿托伐他汀组改善更多，与其他治疗组相比具有统计学差 异（ P ＜ 0. 05）〔11〕。（3） 改善胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是高血压 发生发展的机制之一，改善胰岛素抵抗有助于血压的降低。相 比单用氨氯地平，联合应用阿托伐他汀可以更好地抑制胆固醇 正常的肥胖高血压患者炎症因子释放和改善胰岛素抵抗。在 4 w洗脱期后，随机给予 10 mg 氨氯地平或 10 mg 氨氯地平加 20 mg阿托伐他汀治疗 12 w，结果显示氨氯地平组可以改善胰 岛素抵抗，且联合组与氨氯地平组相比，改善胰岛素抵抗更著
1 药理学特性 1. 1 苯磺酸氨氯地平 苯磺酸氨氯地平属于第三代二氢吡啶 类 CCB，其分子侧链带正电荷，可与带负电荷的血管平滑肌细 胞膜结合，能持久地发挥阻滞血管平滑肌细胞 L 型钙通道的作 用。并同时阻滞 N 型钙通道，发挥减轻反射性交感活性增强及 阻止肾小球内囊压力升高的作用。苯磺酸氨氯地平分子是光 学异构左旋体与右旋体的外消旋体，左旋体主要起钙通道阻滞 作用；右旋体则可能有抗氧化应激，促进内源性一氧化氮（ NO） 释放等其他作用。苯磺酸氨氯地平具有水、脂双重溶解特性， 口服后缓慢吸收，6 ～ 12 h 达到血药高峰浓度（8 ～ 12 ng / ml） ； 生物利用度较高，达 64% ～ 90% ，而且不受进食影响；分布容积 较大（21 L / ks） ；血浆半衰期长达 30 ～ 50 h。苯磺酸氨氯地平 在体内 90% 通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物〔2〕。 1. 2 阿托伐他汀 阿托伐他汀属于 3-羟基-3-甲基戊二酰辅 酶 A（ HMG-CoA） 还原酶抑制剂，通过抑制 HMG-CoA 还原酶，
nal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors〔J〕. Basic Res Cardiol，2005；100（5） ：404-12. 15 陈 日，陈胜喜 . 缺氧预处理心肌保护作用的研究进展〔J〕. 中国 医师杂志，2003；5（1） ：140-2. 16 Kin H，Zatta AJ，Lofye MT，et al. Postconditioning reduces infarct size via adenosine receptor activation by endogenous adenosine〔J〕. Cardiovasc Res，2005；67（1） ：124-33. 17 Zhao ZQ，Morrs CD，Budde JM，et al. Inhibition of myocardial apoptosis reduces infarct size and improves reginal contractile dysfunction during reperfusion〔J〕. Cardiovasc Res，2003；59（1） ：132-42. 18 李 源，陶 凌，臧益民，等 . 缺血后处理对缺血灌注大鼠心肌梗 死和心肌细胞凋亡的作用〔J〕. 第四军医大学学报，2002；23 （18） ： 1690-3. 19 Vinten-Johansen J，Zhao ZQ，Jiang R，et al. Myocardial protection in reperfusion with postconditioning 〔J 〕. Exper Rev Cardiovasc Ther， 2005； 3（6） ：1035-45. 20 Staat P，Rioufol G，Piot C，et al. Postconditioning the human heart〔J〕. Circulation，2005；112（14） ：2143-8.
〔2009-06-22 收稿 2009-11-24 修回〕
（编辑 袁左鸣 /张 慧）
氨氯地平与阿托伐他汀联合应用的研究进展
陈慧慧 赵 勇 李 丛 王建春 （ 山东大学附属省立医院老年心内科，山东 济南 250021）
〔关键词〕 钙通道阻滞剂；他汀类药物；高血压；血脂；调脂作用 〔中图分类号〕 R54 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（2013）18-4652-04；doi：10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2013. 18. 153
陈慧慧等 氨氯地平与阿托伐他汀联合应用的研究进展 第 18 期
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减少肝细胞合成及储存胆固醇，加快 LDL-C 的代谢清除，从而 降低血中总胆固醇、LDL-C 水平。并能不同程度地提高血浆高 密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C） 水平〔3〕。阿托伐他汀除调脂作用 外，还能够改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖、稳定 AS 斑块、减少炎症、抗血栓形成等，从而发挥抗 AS 的作用〔4〕。 阿托伐他汀口服后吸收迅速，1 ～ 2 h 内血浆浓度达峰。因经肝 内、肠道广泛首过效应，口服 10 mg 阿托伐他汀后，其绝对生物 利用度 约 为 14% 。其 首 步 代 谢 主 要 是 由 肝 脏 的 细 胞 色 素 P4503A4 代谢成邻羟基阿托伐他汀酸和对羟基阿托伐他汀酸 （均是其活性成分） 及其他氧化产物（ 包括母药在内的 3 个相 对应的非活性内酯衍生物） 。 1. 3 氨氯地平联用阿托伐他汀 氨氯地平 / 阿托伐他汀两种 成分药的吸收率和程度 （ 生物利用度） 与单药比较无明显差 异〔5〕，食物不影响氨氯地平的生物利用度。阿托伐他汀的吸收 率和吸收程度受食物影响分别降低约 32% 和 11%〔6〕，同单独 服用时相似，食物对其中阿托伐他汀成分降低 LDL-C 的作用无 影响〔7〕。但在另一项联用氨氯地平 10 mg 和阿托伐他汀 80 mg 研究中，虽然氨氯地平成分的药代动力学未改变，阿托伐他汀 成分的药 物 峰 值 浓 度 （ Cmax） 也 未 受 影 响，但 其 曲 线 下 面 积 （ AUC） 增加 18% 。
thal myocardial reperfusion injury〔J〕. Cardiovasc Res，2004；61 （ 3 ） ： 481-97. 9 Hausenloy DJ，Yellon DM. New directions for protecting the heart against ischemia-reperfusion injury： targeting the reperfusion injury salvage kinase（ RISK） -pathway〔J〕. Cardiovasc Res，2004；61（3） ：448-60. 10 Kin H，Zhao ZQ，Vinten-Johansen J，et al. Postconditioning attenuates
基金项目：山东省自然科学基金课题（ ZR2011HM072） 通讯作者：王建春（1964-） ，女，硕士生导师，副主任医师，博士，硕士生
导师，主要从事心力衰竭、冠心病的诊治研究。 第一作者：陈慧慧（1983-） ，女，硕士，主要从事心力衰竭、冠心病的诊治
研究。
Baidu Nhomakorabea
和他汀类药物的联合应用日趋广泛。本文就苯磺酸氨氯地平 与阿托伐他汀联合应用的研究进展进行综述。
myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion〔J〕. Cardiovasc Res，2004；62（1） ：74-85. 11 Yang XM，Proctor JB，Cui L，et al. Multiple，brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by targeting cell signaling pathways〔J〕. J Am Coll Cardiol，2004；44（5） ：1103-10. 12 Obal D，Dettwiler S，Favoccia C，et al. The influence of mitochondrial KATP-channels in the cardioprotection of preconditioning and postconditioning by sevoflurane in the rat in vivo〔J〕. Anesth Analg，2005；101 （5） ：1252-6. 13 Argaud L，Gateau-Roesch O，Raisky O，et al. Postconditioning inhibits mitochondrial permeability transition〔J〕. Circulation，2005；111 （ 2 ） ： 194-7. 14 Kerendi F，Kin H，Halkos ME，et al. Remote postconditioning. Brief re-