精神分裂症临床与研究进展.1ppt

D2 受体占有率 (%) Kasper et al 2000
氯氮平和喹硫平:D2占有率
100 锥体外系症状 100 80 60 40 2 0 0 200 400 600 800 1000 -20
占有率 (%)
80 60 40 20
锥体外 系症状
0
0
150
300
450
600
750
氯氮平(毫克/天)
喹硫平 (毫克/天)
减少攻击性 减少自伤
1960s前
精神分裂症治疗进展
’30s ’40s ’50s ’60s ’70s ’80s ’90s ’00 ’02
ECT (电休克治疗）
氯丙嗪
氟哌啶醇 三氟拉嗪 氟奋乃静 甲硫达嗪 洛沙平 奋乃静 舒必利
氯氮平 利培酮 奥氮平 喹硫平 齐拉西酮
阿立哌唑
第一代抗精神病药物
第二代抗精神病药物
阳性症状
幻觉 妄想 言语紊乱 紧张症 认知症状 注意力 记忆力 执行功能 抽象能力 社会
职业
阴性症状
情感淡漠 言语缺乏 意志缺乏 兴趣缺乏
人际交往
工作 自我料理
心境症状 沮丧 心境恶劣 自杀 无助感
精神分裂症症状的多维度概念
阳性症状
阴性症状
攻击和 情感症状 自伤自杀行为
精神分裂症治疗观念的转变
分布于基底核，该区域对抗精神病药物诱导的运动障碍有关键
作用。
拮抗 5-HT2A 受体: 潜在的临床意义
- 降低 EPS的发生率
- 改善阴性症状
- 改善认知功能
二、神经生化与精神分裂症
谷氨酸假说
谷氨酸是哺乳动物脑内的主要兴奋性递质，在脑内 的分布非常广泛。近20年的研究发现精神分裂症存 在谷氨酸盐系统功能异常。
分裂症与正常人灰质减少率
一、神经发育异常
神经病理解剖学研究




精神分裂症患者死后脑形态学异常的检出率约为40%~50%。与 Ⅰ型精神分裂症患者相比，以阴性症状为主要表现的Ⅱ型患者的脑部 改变可能更为明显。 肉眼观察发现，精神分裂症患者死后脑体积缩小、重量减轻、皮 质变薄、脑沟加深。 定量测定显示，患者死后脑重量减轻约5%~8%，侧脑室扩大约 20%~30%，其中又尤以下角扩大最显著。病变的脑区主要是颞叶及 边缘系统结构（海马、海马旁回、杏仁核等），尤其是优势半球。 上溯改变不能完全用患者生前所接受的电休克、胰岛素及抗精神病 药物治疗的影响来解释，可能与精神分裂症的病因及病理机制有关。
抗精神病药纹状体 D2受体的占有 率
n=6 n=6 n=6
氟哌啶醇 13 mg 利培酮 8 mg 奥氮平 18 mg
88 75 73 73 64 26 26
40 60 80 100
n=12 佐替平 225 mg
n=5 n=3
n=4
0
利培酮 3 mg
思瑞康 600 mg
氯氮平 475 mg
EPS
20
DA
DA DA DA DA DA 突触后神经元
结合力中等或 “松散”
DA
结合“松散 ” 较少引起 DA DA D2 受体上 突触后神经元 调，对内源 性DA 影响 DA 少，因此较 DA 少EPS 和催 乳素升高
二、神经生化与精神分裂症
谷氨酸盐受体
谷氨酸盐受体可分为两大类：
促离子型受体(lGluR)：控制阳离子通道。
NMDA受体、KA受体、AMPA受体 促代谢型受体(mGluR)：与G-蛋白偶联，调节细胞内代谢过 程。
二、神经生化与精神分裂症
拟精神药物与谷氨酸盐
谷氨酸NMDA受体的非竞争性抑制剂环苯已哌啶(PCP) 和氯氨酮能使正常个体产生精神分裂症是分类似的症状， 包括阳性症状、阴性症状和认知功能障碍，而且PCP可使 缓解期精神分裂症病人病情加重。 2. 氯氨酮在成人中引起精神症状的频率较儿童中高（2： 1），而且，动物实验表明，幼年小鼠对氯氨酮完全不敏 感，而青春后期小鼠对氯氨酮完全敏感。这一年龄段与精 神分裂症易患年龄相似。
多学科基础研究的重大发现和相关理论的创立, 促使人们对精神分裂症本质的认识发生了深刻变化, 导致了对精神分裂症治疗理念随之发生着重大的转 变。
分裂症疾病本质认识的转变

从所谓“功能性”到“存在脑器质性损害”的疾病。

此种损害始于胚胎期,直到青春晚期或成年期发病,表现明
显症状。

精神分裂症是一种慢性,致残性,反复发作的终生性疾病。

三、疾病本质的认识和治疗观 念的进展
认知功能
认知功能主要反映大脑额叶和颞叶的功能，是指个体认 识事物和现象，获得知识和解决问题的能力。研究表明，认知
功能障碍是精神分裂症的核心和持续症状，认知功能的改善程Biblioteka Baidu
度直接影响精神分裂症患者整体功能的康复。
三、疾病本质的认识和治疗观念 的进展
认知功能损害

PET研究
如果 60-65% 占有率是抗精神病药
物显效所必需的，为什么氯氮平和 喹硫平有作用?
喹硫平“松散结合”的体内证 据
喹硫平400毫克 3 小时 9 小时
58% D2 占有率
泌乳素 19.0 µg/mL 喹硫平 (血浆) 770 ng/mL
20% D2 占有率
泌乳素 4.4 µg/mL 喹硫平 (血浆) 92 ng/mL
精神分裂症临床 与研究进展
精神分裂症是一类以基本个性改变，思维、情 感与行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特 征的最常见的精神病，在人群中的总发病率约为 1%，它的发病及一般临床症状与许多因素密切相
关。
主要内容

神经发育异常 神经生化与精神分裂症 精神分裂症的治疗进展


一、神经发育异常

二、神经生化与精神分裂症
作用于谷氨酸受体的药物的治疗试验
作用于AMPA受体的药物也进入了临床试验，是AMPA 受体的正性调节剂。最近，有一些研究发现作用于mGluR的药
物也可能具有抗精神病的作用，目前处于动物试验阶段，有希
望作为治疗精神分裂症认知功能障碍的药物。
三、疾病本质的认识和治疗观 念的进展

一、神经发育异常
小结
精神分裂症是一类具有某些相似症状的疾病，而不是一种
疾病，其发病原因、病理改变、对神经阻制剂治疗的效果以及
疾病本身的自然转归不尽相同。
二、神经生化与精神分裂症
DA假说
精神分裂症多巴胺假说已提出二十余年，认为分裂症是由于
脑内DA系统活动过度产生异常行为。目前，越来越多的研究
发现，这一假说仅能解释部分（以阳性症状为主）的病人。
Kapur et al 1999; Nordstrom et al 1995
Kapur et al 2000
利培酮和奥氮平: D2占有率
100 80
占有率 (%)
60 40 20 0 0 4 8
锥体外 系症状
锥体外 系症状
12
0
20
40
60
利培酮(毫克/天)
奥氮平 (毫克/天)
Kapur et al 1999

对临床症状的认识,过去只重视阳性症状,现转为全面 关注分裂症的五维症状,即阳性症状,阴性症状,认知功能损 害症状,情感症状和攻击性症状.尤其认识到,认知功能损害 和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状。 对分裂症征状的治疗从只重视控制阳性症状提高到全方 位改善五维症状的水平上,其中特别重视认知功能损害和阴 性症状的治疗,从而进一步影响了抗精神病药物的选择。
二、神经生化与精神分裂症
5-HT假说
5-HT2A受体在中枢广泛分布，特别是与精神分裂症病因学强 烈相关的额叶皮层。氯氮平、利培酮等一些非典型性抗精神 病药物对5-HT2A受体有拮抗作用，可缓解精神分裂症某些阴
性症状。
二、神经生化与精神分裂症
迟发性运动障碍（TD）是长时间运用抗精神病药物后常 见的副作用，新型抗精神病药物降低了TD发生率，部分原因 可能是通过阻断5-HT2A受体而发挥作用的，5-HT2A受体广泛
脑结构与脑成像研究
1. 大量CT检查及多数研究发现分裂症病人脑室较大，尤其是侧脑室。 MRI结论不一致，少数结果显示额叶、颞叶缩小。 2. MRS（磁共振谱）仅限少数元素，仅有关于分裂症的少数报道。 3. 脑功能成像 PET（正电子发射成像）、SPECT(单光子发射成像) 分裂症病人往往有肯定的额叶功能减退
执行功能难以独立工作，令人不信任 工作记忆丢三落四 先期视觉加工不是我不明白，这世界变化快 难以胜任快节奏的工作 持续注意注意涣散，工作没有常性

精神分裂症治疗目标的演变
改善社会功能 回归社会 延缓复发 控制阴性症状
1990s 21世纪
控制阳性症状 在家属帮助下 可以院外治疗
1960-70s 1980s

它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同
对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精 神病药物临床作用的基础.

抗精神病药对多巴胺D2受体的相 对结合率
100

奎硫平 氯氮平
10
“疏松”

1

0.1
再普乐 寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮
1.
二、神经生化与精神分裂症
甘氨酸作为一种NMDA神经传递调质，它的临床应用有可 能给某些传统抗精神病药物治疗无效的病人带来益处。 Javitt等（1994）进行安慰剂对照交叉试验中，在原有的 抗精神病药的基础上加用较高剂量的甘氨酸（30g~60g/d）， 结果发现对阴性症状有改善。 另一种方法是使用甘氨酸调解位点的完全激动剂作为实验 药物。Tsai等（1998）在原有的抗精神病药的基础上加用D-丝 氨酸（30mg/kg）治疗8周，以PANSS量表和威斯康星卡片分 类测验（WCST）作为疗效评定工具，结果试验组阴性症状、 阳性症状和认知功能都有了显著的改善。
喹硫平450毫克
2 小时
24 小时
64% D2 占有率 Kapur et al 2000
泌乳素 25.2 µg/mL 喹硫平 (血浆) 1584 ng/mL
0% D2 占有率
泌乳素 1.9 µg/mL 喹硫平 (血浆) 5 ng/mL
D2 快速解离 (一过性 D2 占有) 假说

所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比率结 合于D2受体.
抗精神病作用与多巴胺D2受体 关系
Tauscher- Wisniewski（2004）研究了14例符合DSM-IV标准的精神分裂 症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍使用奎硫平的首发病人。剂量为427ª 69 mg，治疗12周。 PET显示多巴胺D2 受体的占有率，服药后2小时达高峰，治疗期间维持时 间为20小时。平均2小时后峰值为62ª10%；20小时后下降到14ª8%。10 例病人(71%)显效；血浆药物浓度水平与多巴胺D2 受体的占有率高度相关 (r = 0.84; p =0.003)；2.5小时后(r = 0.60; p < 0.05)。 研究期间未发现有锥体外系副作用（EPS）。 因此，尽管只有多巴胺D2 受体短暂性的高度占有，首发精神分裂症病人 对奎硫平单一剂量治疗反应还是非常好的。 本研究高度质疑了多巴胺D2 受体持续高占有率是获得抗精神病疗效所必 需的传统观点。而且发现EPS是可以避免的，不能视为抗精神病治疗必有 的反应。
多巴胺拮抗剂:阴性症状
最小限度改善 多巴胺抑制 阴性症状
二、神经生化与精神分裂症
5-HT假说
上世纪50年代，Wolley提出了分裂症与5-HT代谢有关。目 前发现，5-HT受体至少有15种亚型，与分裂症最有关的是5-
HT1、5-HT1D、5-HT2、5-HT3、5-HT6、5-HT7受体。研究
较多的是5-HT2A受体。
一、神经发育异常
神经病理组织学研究
某些脑区如海马、海马旁回、扣带回、内嗅区、前额叶等 的神经细胞数量减少，优势（左侧）半球侧的减少可能更为 明显。 神经细胞的排列方向和分布位置存在异常，主要表现为海 马 旁回、内嗅区等部位的锥体细胞排列方向紊乱。 上述颞叶内侧结构（海马、海马旁回、内侧嗅区、扣带回 等）神经细胞数量的减少及分布位置的异常、排列方向的紊 乱等病理变化，往往不伴随胶质细胞增生反应。
多巴胺 K (1.5 nM) “紧密”
From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134
D2 亲合力差异对长期治疗的影 响
DA DA DA
结合力大 “紧密”
DA DA DA
DA 突触后神经元
结合“紧密 ” 可导致 DA DA受体上 突触后神经元 调，更多导 致TD
二、神经生化与精神分裂症
DA假说
中脑皮质通路 低活性：阴性症状 认知损害 黑质纹状体通路 （部分锥体外系症状）
结节漏斗部通路 （催乳素释放）
中脑边缘通路 高活性：阳性症状
二、神经生化与精神分裂症
DA假说
高多巴胺通路 低多巴胺通路
阳性症状
阴性症状
多巴胺拮抗剂:阳性症状与不良反应
EPS
高催乳素血症 改善阳性症状 多巴胺抑制