高强度聚焦超声消融子宫病灶及内膜治疗子宫腺肌病的临床 …

高强度聚焦超声消融子宫病灶及内膜治疗子宫腺肌病的临床研究
可行性研究报告
一、项目申请的必要性
1.目的意义
子宫腺肌病是一种子宫内膜异位性疾病，是指具有生长功能的子宫内膜腺体和间质在多种致病因素的作用下侵入子宫肌层而引起的以继发性进行性痛经、月经量过多、经期延长为主要临床表现的性激素依赖性良性疾病。

以往也称内在性子宫内膜异位症，病灶呈弥漫性或局限性生长，是妇科常见良性疾病,却具有增生、浸润、转移和复发等恶性行为，多发生于30-50岁经产妇，约15%同时合并内异症，约半数合并子宫肌瘤，发病率8.8% ~ 31%不等。

其临床症状主要表现为继发性、进行性痛经，月经量增多，经期延长和不孕等，其中痛经和月经改变是影响患者生活质量的主要因素。

子宫腺肌病的病因及发病机制目前尚未十分明确，传统上认为本病是由于子宫内膜侵入子宫肌层，内陷的内膜腺体和间质被肥大增生的肌层细胞包裹形成结节或团块，同时引起子宫弥漫性增大。

其病理生理变化涉及子宫内膜、肌层的变化，激素的异常以及新生血管的发生。

目前较为公认的发病机制主要有基底内膜内陷，甾体激素及其受体作用，血管生成，免疫及遗传因素等，但上述各学说并未确切阐明其发病机制，且各学说之间并不孤立，子宫内膜内陷是其决定因素，免疫系统的异常是其发生的前提条件，新生血管则是其发生的桥梁。

而近几年来对于子宫腺肌病的病因及发病机制也仍在不断的探索与完善中。

子宫腺肌病传统治疗方法主要有药物治疗、介入治疗和手术治疗。

药物治疗包括有激素类药物、消炎止痛类药物、抗侵袭、抗血管生成药物及近年来应用较多的药环系统（曼月乐）等。

但药物治疗存在药物本身副作用，如激素类药物长期服用会出现月经改变、体重增加、低雌激素反应等，且停药后易复发，依从性差，治疗效果欠佳。

介入治疗包括子宫动脉栓塞术、射频消融术，其中子宫动脉栓塞术需要穿刺血管且栓塞子宫动脉的同时阻断了卵巢的部分血供，对卵巢功能造成了一定的影响，甚至造成卵巢早衰；而射频消融需要将射频电极穿刺到肌瘤中心部位，若肿瘤体积较大需多次穿刺，增加损伤量；这些副作用使介入治疗的开展受限。

另外，手术治疗包括保守性手术治疗和根治性子宫切除术，保守性手术治疗包括子宫腺肌病灶或子宫腺肌瘤挖除术、子宫动脉阻断术、子宫内膜去除术、子宫神经去除术、骶前神经阻断术等。

但不论保守性或根治性手术，都存在创伤大、恢复慢、手术并发症多甚至影响生育功能、破坏器官完整性、重复性差等缺点，对患者生理及心理造成不良影响。

高强度聚焦超声（High-intensity focused ultrasound,HIFU）是近年来兴起的一种无创性非介入治疗方法，因其具有安全、有效、无放射损伤、术后恢复快、重复性好等优点而被广泛应用于临床，其原理是利用超声波在组织的可穿透性、能量沉积性及可聚焦性等，将体外超声波发射聚集于靶组织，并将声能转化为热能，使靶组织内温度迅速升高到60-100℃，通过高热效应、机械效应、空化效应、免疫效应等使靶组织发生凝固性坏死而达到治疗效果。

近年来HIFU已
广泛应用于肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、子宫肌瘤、多部位软组织肿瘤等的治疗，近年来国内外均有文献报道其应用于子宫腺肌病的治疗，且初步证实其安全性及有效性。

子宫内膜去除术是指通过物理或化学的方法破坏或切除子宫内膜全层及其下方的浅肌层组织, 防止子宫内膜再生, 从而去控制子宫的过度出血, 使得月经量减少甚至闭经。

由Goldr ath等于1981年首次报道并获得成功，其主要适应症为异常子宫出血，但有文献报道子宫内膜去除术在减少经量的同时可缓解痛经（此原理尚不十分明确，可能与切除子宫内膜, 减少了月经期内膜来源的前列腺素的释放有关; 另外,切除子宫内膜的同时, 还可能一并切除了浅肌层浸润的病灶, 也可能与痛经缓解有关），因而近几年也被应用于子宫腺肌病的治疗，且可见HIFU用于子宫内膜消融的报道，但查阅国内外文献尚未见HIFU同时消融病灶及内膜组织的报道。

本研究是基于子宫腺肌病发病机理，利用HIFU可精确定位消融实体病灶的原理及子宫内膜切除术可减少月经量、缓解痛经的研究经验相结合，在消融子宫腺肌症病灶的同时消融内膜，达到既减轻症状，又可减少复发、减少创伤保留子宫，甚至根治的效果。

为渐趋年轻化的子宫腺肌病患者提供一种即可缓解症状又可保留子宫，创伤小，恢复快，且接近根治效果的新的治疗方法具有重要意义。

2、对我市医疗卫生工作的意义
本研究对我市的医疗卫生工作具有以下意义：（1）通过高强度聚焦超声同时消融子宫病灶及内膜治疗子宫腺肌病，从而为患者提供
一种创伤小、恢复快的新型治疗方法，可有效改善患者症状、减少患者反复就诊次数，从而有效减轻医疗工作者工作量，并一定程度上节省医疗资源。

（2）本项目将有利于医疗单位开展一门临床新方法，具有广阔的发展应用前景，增加医院的经济收入，同时减少患者手术创伤及术后并发症的发生，并通过降低复发甚至达到子宫切除效果而降低医疗费用，从而一定程度提升我市医疗质控水平。

3.技术的先进性及创新性（与国内外同类研究的比较）
本项目拟开展应用高强度聚焦超声（HIFU）技术同时消融子宫病灶及内膜治疗子宫腺肌病的研究。

本项目的先进性及创新性是根据子宫腺肌病发病机理，子宫内膜去除术可减少经量、缓解痛经的研究经验及HIFU技术可精确定位消融病灶的特点，首次提出应用HIFU技术同时消融子宫病灶及内膜来治疗宫腺肌病，以期达到保留子宫、缓解症状、减少创伤、降低复发率，甚至达到根治效果的目的。

广东省医学情报研究所出具的查新报告显示：在检索范围内，国内外已见高强度聚焦超声治疗子宫腺肌病的临床研究报道；国内亦可见高强度聚焦超声（HIFU）消除异位内膜治疗子宫腺肌瘤、自凝刀射频行子宫内膜部分消融术治疗子宫腺肌病的相关报道；广东省内可见腹腔镜下超声刀子宫全切除术治疗子宫腺肌病、高强度聚焦超声（HIFU）治疗子宫腺肌瘤的相关报道；目前国内外尚未见高强度聚焦超声消融子宫病灶及内膜治疗子宫腺肌病的公开研究报道。

4、本项目技术对相关领域技术进步的推动作用
本项目可为我国子宫腺肌病患者提供一种即可缓解症状又可保
留子宫，创伤小，恢复快，且接近根治效果的新的治疗方法，为渐趋年轻化的子宫腺肌病患者提供一种新的选择，并可有效缓解患者症状、提高患者生活质量，消除患者因病反复就诊困扰。

本研究具有良好的市场前景和发展趋势，具有很好的社会价值。

二、承担单位情况
（一）承担单位基本情况
中山市人民医院位于中山市中心城区，医院占地面积7.29万平方米，建筑总面积8.37万平方米。

拥有员工2426人，其中高级职称651人。

拥有省重点专科11个、市重点专科8个、市特色专科2个，是集医疗、教学、科研、预防保健为一体的综合性“三级甲等医院”。

1999年设立了中山大学博士后流动站中山市人民医院博士后科研基地，2003年经国家人事部批准独立设立的博士后科研工作站，成为全国第一家设立博士后科研工作站的地级市医院。

各类学科齐全、设备先进，设有床位2000余张，39个临床科室，74个专科门诊。

2007年门诊病人为216.7万人次、住院病人为5.04万人次。

2007年经卫生部评审成为广东省省内唯一获准可同时开展心脏、肝脏移植的地级市医院。

心血管专科、检验医学中心等11个科室被广东省医学重点专科。

妇产科、急诊、麻醉等8个市重点专科。

中山市人民医院妇产科是一个集临床、教学、科研、妇幼保健于一体的一级科室，包括妇科病区、产前区、产休区（爱婴区）、计划生育病区、妇产科门诊部、生殖医学研究、康怡妇产特诊中心。

实行门诊与病房一条龙服务，功能齐全、技术力量雄厚。

现有医护人员133余名，其中主任医师11人，副主任医师15人，主治医师11人。

并有中山医科大学临床硕士研究生导师3人，博士后1人，硕士生19人，中山市卫生局中级职称评审专家2人。

1995年医院通过世界卫生组织考核，成为国家级爱婴医院，妇产科起了举足轻重的作用。

除了担任本部各项工作以外，还担任我院东区分院、三角分院、莲峰门诊部妇产科等日常工作的技术指导，是广东省高等医学院校教学医院临床实习重点科室，是中山医科大学临床研究生教学基地及博士后科研工作站的重要科室之一。

妇产科门诊部设有诊室12间并设有妇产科B超室、门诊手术室、宫腔镜检查室阴道镜室、治疗室注射室、胎儿监护室、孕妇学校等，常年有经验丰富的妇产科专家坐诊，并设妇科肿瘤、内分泌、内窥镜、泌尿妇科、高危妊娠、产前诊断、遗传咨询、辅助生育等专科门诊，年门诊量高达10余万人次。

拥有彩色精子检测系统、程序冷冻仪等一整套辅助生育先进设备。

妇产科门诊诊治各种妇产科常见病、多发病和疑难病症诊治，如各种妇科肿瘤、妇科炎症、月经病、不孕症、更年期综合征、宫颈癌筛查及宫颈疾病诊治等有完善的围产保健制度，为孕妇进行孕前咨询、产前检查、产前监护、产前诊断、产后保健等工作妇产科门诊还提供就诊预约、手术预约、B超预约、特诊优先、就诊咨询、健康咨询、注射治疗等一系列服务，为广大妇女同胞提供方便、优质的服务。

（二）研究开发能力
1.承担单位的研究开发情况
（1）课题组拥有重庆海扶公司生产的JC200型高强度聚焦超声肿瘤消融系统，有可行3.0增强扫描的MR设备，可满足本研究的硬
件要求。

已建立了分析系统标准化的操作程序、质控程序、校准程序和维护保养程序，技术人员可以熟练的操作仪器。

（2）项目组成员结构合理，学历层次较高，均有多年临床工作经验，在临床操作标准化、子宫腺肌病诊疗方面均有较高的学术水平，已在专业期刊发表学术论文多篇。

（3）我院是中山巿唯一的“三甲”综合性医院，妇产科是中山市重点学科，拥有大量子宫腺肌病患者，病例数可满足项目要求。

（4）项目组已发表有关子宫腺肌病相关文献多篇，了解子宫腺肌病的诊疗的国内外最新进展和研究方向，为本项目的顺利完成奠定了基础
2.项目负责人简简介（重点介绍与本项目相关的技术经历）
苏园园，医学学士，主任医师，妇产科主任，1986年毕业于中山医科大学医疗系，获医学学士学位。

毕业后一直在中山市人民医院从事妇产科临床、教学、科研等工作，熟悉妇产科各种常见病及疑难病的诊断及治疗，成功组织抢救许多妇产科急、危、重病症。

尤其精于腹腔镜、宫腔镜及盆底手术，曾到美国、西班牙接受腹腔镜、宫腔镜等专业技术培训，至今已完成腹腔镜手术2000多例，获国家首批四级内镜医师资格。

近年来深入研究女性盆底功能障碍性疾病的诊断、手术治疗及盆底康复治疗，率先在中山市开展盆底疾病的手术及康复治疗，积累了丰富经验，能熟练完成尿失禁手术、盆底重建手术等。

目前受聘为中山大学临床兼职教授，中山大学医学硕士导师;广东省医学会妇产科分会常委、内镜组副组长、盆底组委员;广东省医
师协会妇产科医师分会常委;中山市医学会、医师协会常务理事，中山市医学会妇产科分会主任委员，广东省及中山市医学会医疗事故鉴定专家成员，中山市科技兴医十·五、十一·五计划学术与技术带头人。

多次中山市科技进步奖。

承担并参与研究课题多项，在省级以上医学杂志发表学术论著20余篇。

与本项目相关的技术经历主要包括：
1）子宫内膜异位症患者子宫内膜细胞克隆能力及其影响因素广东省科研基金立项课题A2009757
2）构建中山地区女性盆底功能障碍性疾病整体防治模式的研究及应用
中山市科技计划项目20113A012
3）子宫切除术后盆底功能障碍的研究及康复治疗
中山市科技计划项目20082A043
4）子宫热球治疗联合宫腔镜预处理子宫内膜的临床疗效研究中山市科技计划项目（2008）
5）腹腔镜下子宫腺肌病病灶挖除联合子宫动脉钛夹阻断术的临床疗效研究
中山市科技计划项目20071A010
已发表的相关论文情况：
1）端粒酶活性联合CA125检测与预测卵巢上皮癌腹腔化疗疗效的关系
第一作者，中国病理生理杂志，2006，22（8）：
1471~1474
2）腹腔镜手术治疗小儿卵巢肿瘤26例
第一作者，中国微创外科杂志，2006，6（6）：447~450 3）LigaSure与超声刀在全腹腔镜子宫切除术中的应用
第一作者，中国微创外科杂志，2009，9（7）：613～617
4）腹腔镜子宫腺肌病病灶挖除联合子宫动脉阻断术疗效观察
第一作者，中国实用妇科与产科杂志，2010，26（5）374～376
5）经腹子宫全切术对女性盆底功能的近期影响
第一作者，广东医学，2010，31（7）：854～856 6）孕期开展盆底相关健康教育对分娩及产后盆底功能的影响
第二作者，中国妇幼保健，2011,26（27）：4180-4182
7）产后肛肠功能障碍诊断及康复治疗进展
第二作者，广东医学，2013,34（9）：1448-1450 8）区域性女性盆底功能障碍整体防治模式研究
第一作者，中国妇幼保健，2013，28（1）：12-14 9）广东中山地区妇女盆底功能障碍性疾病的筛查
第二作者，广东医学，2014，35（9）：1045-1047 10）中山地区健康体检妇女盆底功能障碍筛查
第二作者，中国生育健康杂志，2015,26（1）：43-45
主要承担和参与的研究课题
1）仿生物电疗法用于药物流产后子宫修复的临床研究
广东省科技厅科技计划项目2013B22000011
2）仿生物电疗法促进人工流产后子宫修复的临床研究
中华预防医学会科研资金支持项目20131905
3）子宫内膜异位症患者子宫内膜细胞克隆能力及其影响因素广东省科研基金立项课题A2009757
4）构建中山地区女性盆底功能障碍性疾病整体防治模式的研究及应用
中山市科技计划项目20113A012
5）子宫切除术后盆底功能障碍的研究及康复治疗
中山市科技计划项目20082A043
6）子宫热球治疗联合宫腔镜预处理子宫内膜的临床疗效研究中山市科技计划项目（2008）
7）腹腔镜下子宫腺肌病病灶挖除联合子宫动脉钛夹阻断术的临床疗效研究
中山市科技计划项目20071A010
8）瘦素受体基因多态性与多囊卵巢综合症及其代谢紊乱的关系广东省科研基金立项课题A2005801
9）宫颈癌基因表达的差异用于提高新辅助化疗的疗效研究
中山市科技计划项目（2008）
科研成果获奖情况
1）子宫切除术后盆底功能障碍的研究及康复治疗
第一完成者，获 2010年度中山市科技进步一等奖
2）基质金属蛋白酶及其抑制剂预测卵巢上皮癌早期复发及腹腔化疗疗效
第一完成者，获 2007年度中山市科技进步三等奖
3）血管内皮生长因子反义寡核苷酸对大鼠异位子宫内膜抑制作用的实验研究
第二完成者，获 2007年度中山市科技进步三等奖
4）无创宫腔镜技术在临床中的应用研究
第一完成者，获 2002年度中山市科技进步三等奖
5）痛经康口服液的研究
第五完成者，获2010年中山市科学技术进步三等奖
以往科技成果应用情况
1）全子宫切除术后盆底功能障碍的研究及康复治疗
第一完成者，中山市科技计划项目项目20082A043 本成果推广：全国62家以上的医疗单位到我院盆底培训中心进修学习及应用本技术
2）腹腔镜下子宫腺肌病病灶挖除联合子宫动脉钛夹阻断术的临床疗效研究
第一完成者，中山市科技计划项目项目20071A010 中山市多家医疗单位学习并应用。

（三）财务、经济状况
本单位现有职工2435 人，其中高级职称338 人，中级职称457 人，技术人员总数18877 人，是国家教育部首批通过的市级医院博士后科研工作站。

医院资产、业务与管理状况良好，该项目已作为医院的重点课题立项资助。

（四）承担单位的科研及医疗业务情况管理状况。

医院资的科研及医疗业务情况管理状况良好。

三、项目实施方案
（一）项目的目标、研究范围和主要内容及重点解决的技术关键问题1.研究目标
目前国内外未见将HIFU技术同时消融子宫病灶及内膜组织治疗子宫腺肌病的报道，因此，我们通过利用HIFU的技术优势及子宫内膜去除术的临床优势，在我院开展HIFU同时消融子宫腺肌病病灶及内膜的单中心临床随机对照研究，以观察其临床疗效，以期达到保留子宫、缓解症状、改善生活质量、减少复发甚至根治的预期目标。

2.研究内容
以已完成生育要求或无生育要求的以继发性痛经及经量增多为主要临床症状的符合纳入标准的子宫腺肌病患者为研究对象，应用JC200型聚焦超声肿瘤治疗系统，由专业治疗医师根据患者病情及病灶位置及大小制定个性化治疗方案。

治疗功率为400w，治疗停止时间以超声监控系统显示的病灶灰度改变为标志。

治疗完成后于1、3、6、12个月完成随访，并进行VAS疼痛评分、生活质量评分、经量评分及影像、检验学指标分析。

3.重点解决的技术关键问题
1）HIFU操作专业化与规范化。

2）评价病灶及子宫内膜消融的客观指标。

3）研究对象的随机分组实施。

4）提供随访的依从性。

4.国内外研究概况
高强度聚焦超声（HIFU）技术最早由Lynn于1942年提出并应用于神经外科手术，1955 年美国依利诺大学的Fry 等首次研究HIFU 对动物( 猫和狗) 神经组织的选择性损伤作用，20世纪60年代通过一系列研究将其用于治疗帕金森症，但当时已有治疗该症的有效药物左旋多巴因而而未能推行。

20世纪80年代，Lizzi等通过研究HIFU对动物（猪）眼睛巩膜及视网膜组织损伤作用，将其应用于治疗青光眼等，因同时出现了更为方便的激光疗法而被替代。

20世纪90年代HIFU逐渐被用于肝癌、肾癌、前列腺增生、高血压、高眼压症等。

近年来有学者报道在子宫腺肌病方面也初见成效。

我国自1997年王智彪等提出生物学焦域( biological focal field，BFF) 的概念，用此来描述组织内凝固性坏死形成的范围，并将其与物理学焦域( acoustic focal region，AFＲ) 进行对应性的定量研究，并率先采用JC 型聚焦超声肿瘤治疗系统( 重庆海扶) 用于恶性骨肿瘤的治疗并取得成功，从而开辟了我国HIFU 治疗肿瘤的先河。

后逐步应用于肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、多部位软组织肿瘤等的治疗。

2002年首次应用HIFU治疗子宫肌瘤，2008年起陆续有
HIFU治疗子宫腺肌病的报道，2000年常淑芳等人进行高强度聚焦超声破坏人子宫内膜的临床前研究，显示HIFU可准确消融破坏子宫内膜；但国内外文献均只有单纯子宫腺病病灶消融治疗方法，且治疗复发率同保守性手术相当，国内外尚未见应用HIFU技术同时消融子宫病灶及内膜治疗子宫腺肌病的报道。

（二）项目的技术方案
本研究采用平行组、单盲研究设计方法，属于单中心、随机化临床干预性研究。

1.仪器与设备
采用重庆海扶公司生产的超声引导并监控的JC200型聚焦超声肿瘤治疗系统。

2.研究对象
以痛经及经量增多为主要临床表现的符合入选标准的子宫腺肌病患者为研究对象。

入选标准：
1）已完成生育要求或无生育要求
2）无MR检查禁忌症
3）有需要治疗的症状
4）病灶厚度≥3cm
5）近3月未接受过子宫腺肌症相关治疗
6）HIFU治疗声通道安全
7）无沟通障碍者。

排除标准：妊娠妇女，合并卵巢巧克力囊肿者，合并子宫内膜病变或其他恶性肿瘤者，生殖道急性炎症患者，未控制的全身系统性疾病，不能俯卧2小时者，有MR检查禁忌症，广泛腹壁疤痕者。

符合以上任何一项者不纳入本研究。

3.治疗方法
将符合标准的研究对象随机分为对照组和实验组两组。

对照组为HIFU消融子宫腺肌病病灶组；
实验组为HIFU消融子宫腺肌病病灶及内膜组织组。

两组患者均完成术前检查后以JC200型聚焦超声消融肿瘤系统进行分别治疗，患者俯卧于该系统治疗台上，使腹壁皮肤浸泡于其下方的脱气水槽中，并使子宫病灶处于治疗头上方，通过调节控制系统的X/Y/Z轴确定病灶的位置及范围，从而初步制定治疗方案，后将超声焦点聚焦于病灶中心，以400w的功率进行消融，知道靶点灰度改变后停止消融，这样逐渐以点到线，以线带面，以面成体完成整个病灶的消融。

4.随访及观察指标
随访时间及内容：术后1天影像学（MR及B超）指标及术后1、3、6、12个月影像学（B超）指标、检验学指标及临床症状相关指标。

1）影像学指标：
①子宫大小（三径之和）
②病灶大小
③内膜厚度
④病灶血流信号
⑤消融体积；
2）症状方面观察指标：
①疼痛强度：应用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS)进行疼痛评分，由患者本人判断，0分为无痛、1～3分轻度疼痛、4～6分中度疼痛、7～9分重度疼痛、10分为剧烈疼痛。

②生活质量评分：采用生活质量问卷（QOL）进行评分。

③经量评分
④经期持续时间记录
⑤记录皮肤损伤、阴道排液、腰骶疼痛等发生例数。

3）检验学方面观察指标：
检测女性性激素6项、血红蛋白、CA125、抗子宫内膜抗体
5.统计分析：
运用SPSS13.0统计软件对以上随访资料进行汇总并统计分析，从而得出结论。

工艺流程
6.项目特色和主要创新点
HIFU 作为一种新型、无创的技术已经广泛应用于临床，且近的年来在治疗子宫腺肌症方面已经初显成效，但查阅国内外文献尚未见HIFU 同时消融病灶及内膜组织的报道。

本研究的特色及创新之处在于首次提出将HIFU 技术用于同时消融子宫病灶及内膜组织以治疗子宫腺肌病。

集HIFU 技术优势与子宫内膜切除术临床优势于一体，以达到保留子宫、缓解症状、改善生活质量、减少复发甚至根治的目的。

（三）项目的阶段与进度
第一阶段（2015年1月1日-2016年6月30日） ：收集病例，并完成随访。

第二阶段（2016年7月1日-2017年2月28日）：运用统计软件对资料汇总并分析。