系统性红斑狼疮靶向治疗进展
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
第35卷第1期
2014年1月
武汉大学学报(医学版)
Medical Journal of Wuhan University
Vol.35No.1
Jan,2014
作者简介:谷联清,女,1984-,医学硕士,主要从事系统性红斑狼疮的研究
通讯作者:陈文莉,女,1969-,教授,主要从事系统性红斑狼疮发病机制的研究
系统性红斑狼疮靶向治疗进展
谷联清 陈文莉
武汉市中心医院肾内科 湖北 武汉 430014
摘要 系统性红斑狼疮(SLE)是一种病因及发病机制至今尚不明确的自身免疫性疾病。其发病人数逐年增加,而传统治疗方法疗效有限。近年来系统性红斑狼疮靶向治疗的研究提供了更多的方法及策略,如B细胞靶向治疗、细胞因子靶向治疗、阻断联合刺激信号、T细胞靶向治疗等。其中以B细胞靶向治疗最为成熟,贝利木单抗为最好的例子,针对B细胞刺激细胞因子(BLyS)进行阻断,目前已通过美国食品和药物管理向批准用于SLE的治疗。本文参考国内外文献综述分析了新的治疗方法———靶向治疗的进展,特别着重于药物的临床试验。
关键词 系统性红斑狼疮;治疗;进展
中图分类号 R593.241 文献标识码 A 文章编号 1671-8852(2014)01-0160-05
Advances in Targeted Therapy of Systemic Lupus Erythematosus
GU Lianqing,CHEN Wenli
Dept.of Nephrology,Wuhan Central Hospital,Wuhan 430014,China
Abstract
The causes and mechanisms of systemic lupus erythematosus(SLE)are still not clear.Themorbidity increases rapidly,but traditional treatment efficacy is not satisfactory.Recent insightsinto targeted therapy provide new selective therapies of SLE,such as B cell targeted strategies,cytokine directed therapy,costimulation blockage,and T cell targeted strategies.The best exam-
ple is Belimumab,which targets the B cell cytokine BLyS and has now received Food and DrugAdministration(FDA)approval for its use in SLE.This paper reviewed the targeted therapy forSLE,with particular focus on new drug clinical trials.
Key Words Systemic Lupus Erythematosus;Treatment;Progress
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythemato-sus,SLE)是一种由基因、环境等多种因素参与的异质性自身免疫性疾病。有关SLE发病机制的研究一直是各学科的热点。越来越多的研究认识到B细胞亚群功能的改变及失衡与SLE的发病密切相关[1]。由此针对B细胞靶向治疗的探索,如B细胞清除治疗、阻断联合刺激信号、抗B细胞刺激因子等[2,3],对于发展新的治疗方法潜力巨大。2011年3月美国食品和药物管理局(FDA)已批准第一个用于治疗SLE的靶向药物———Benlysta(belimumab,贝
利木单抗),作用于B淋巴细胞刺激因子(B lympho-cyte stimulator,BLyS)蛋白的阻断剂。本文将讨论目前临床应用或研究中靶向治疗SLE的新方法,以B细胞靶向治疗为主。
1 B细胞靶向治疗
SLE是以产生自身抗体为特点,回顾性研究提示大多数病例中自身抗体的产生先于临床症状的发生[4]。在易感基因和环境诱发因素相互作用下,T、B细胞高度活化及多个调控通路失常使得致病自身
第1期谷联清,等.系统性红斑狼疮靶向治疗进展
抗体和免疫复合物产生。其中,B细胞在SLE中起着核心作用,它是产生抗体的浆细胞的前身,还有抗原递呈作用、调节其它免疫活性细胞的功能。以下是一些针对这些异常活化B细胞的治疗方案。1.1 B细胞清除治疗(B-cell-depleting Therapy) 目前B细胞清除治疗有两种机制[3,5]:①直接阻断:针对B细胞表面标志物CD19,CD20(Rituximab/利妥昔单抗、Ocrelizumab/欧克利单抗)和CD22(Epratuzumab/依帕珠单抗)的单克隆抗体。其中抗CD20是最广泛、全面的阻断。②间接阻断:抑制B细胞生存因子(BLyS)(Belimumab/贝利木单抗)和增殖诱导配体(APRIL)(Atacicept)。其中贝利木单抗更具特异性,而Atacicept对B细胞及浆细胞的作用更广,由此带来感染的风险也更大。
利妥昔单抗于1997年被用于治疗非霍奇金淋巴瘤,还可用于治疗其它类型的淋巴瘤及慢性淋巴细胞性白血病。2006年,FDA批准其用于治疗类风湿性关节炎,2011年批准其用于治疗抗ANCA相关性血管炎[5]。利妥昔单抗还被用于治疗许多其它自身免疫性疾病,如特发性或免疫介导的血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化及干燥综合征等。作为临床中已存在并使用的药物,利妥昔单抗治疗SLE的研究和报道是时间最长、数量最多的。2002年Leandro等首次报道了利妥昔单抗治疗SLE的结果[6],研究显示:6例对常规治疗无效的女性患者接受利妥昔单抗和环磷酰胺静脉注射,同时口服足量激素,1例患者随访3月后不再有效,5例患者6个月时经英国狼疮协作组评分(BILAG)有明显改善,平均分从14分降到6分,疲乏、关节炎/关节痛、浆膜炎和皮肤血管炎等显著改善。治疗持续时间平均为4.4个月,无明显不良反应。两项随机对照实验(RCTs)评价了利妥昔单抗对SLE的治疗作用[3]。EXPLORER试验评价了利妥昔单抗在重症SLE中的疗效及安全性,包括有257例中-重度患者,除外了狼疮性肾炎,随机分入利妥昔单抗组(169例)和安慰剂组(88例),该项研究并没有显示出两组间的区别[7]。LUNAR试验是评价利妥昔单抗在Ⅲ/Ⅳ型狼疮性肾炎中的作用,包括144例增殖性狼疮性肾炎患者,预结果显示未达到第一及第二终点[8]。EXPLORER和LUNAR试验的阴性结果经分析认为与试验设计的缺陷有关[9]。一项系统评价综合分析了利妥昔单抗治疗SLE疗效及安全性[10],188例患者中,其中有103例有狼疮性肾炎,171例(91%)显示出一个系统以上的显著改善;44例(23%)患者出现副作用,最常见的为感染(19%)。大多数患者对利妥昔单抗耐受良好,不良反应类似于其它免疫抑制剂,如增加感染风险。2006年底FDA发出警告,2名患者使用利妥昔单抗治疗时死于进展性多发性脑白质病,是一种非常罕见的致死性病毒性脑炎[2,5],该病也见于SLE使用其它免疫抑制剂治疗中,尚不能确定两者相关。另外,部分患者治疗后产生抗利妥昔单抗的抗体,影响治疗效果。尽管尚无RCT证实利妥昔单抗在SLE中的治疗价值,但大多数的个案报道及病例分析提示对于重症狼疮、常规治疗反应差的患者,利妥昔单抗治疗部分有效,而尚需继续努力完善循证医学证据以评价疗效,制定个性化的治疗方案、观察用药安全性。
依帕珠单抗(epratuzumab)是抗CD22人源性单抗。CD22是B细胞表面的抑制性受体。对55例患者24周的观察提示依帕珠单抗治疗组较安慰剂对照组需要更小剂量的糖皮质激素[3]。而一项Ⅱ期临床RCT试验,EMBLEM为期12周的预实验结果提示与对照组22%的有效率相比,依帕珠单抗显示了35%-38%的有效率[11]。
1.2 抗B细胞刺激因子 B淋巴细胞刺激因子(BLyS)是TNF家族中B细胞激活因子(B cell acti-vating factor,BAFF)。BLys与BAFF受体结合后诱导B细胞成熟、生存、激活,导致自身抗体产生。贝利木单抗(Belimumab)是针对BLyS的人源性抗体。而BLyS除了与BAFF受体(BAFFR)结合外,尚与另一受体钙调亲环素配体相互作用分子(TACI)结合介导B细胞增殖与转型,而APRIL(一种与BLyS类似的细胞因子)也可与TACI结合,Atacicept可阻断TACI途径。
贝利木单抗的上市批准是基于两项大型RCT的结果:BLISS 52和BLISS 76。BLISS 52研究,是一项多国家多中心Ⅲ期临床试验,包括865名中-重度患者[12]。按照SELENA-SLEDAI评分下降4分以上认为有效,52周结果显示安慰剂组(共287例)44%有效,贝利木单抗1mg/kg组(共288例)51%、10mg/kg组(共290例)58%(P分别为0.013、0.000 6);按照PGA量表改善评价,结果显示安慰剂组49%有效,贝利木单抗1mg/kg组59%,10mg/kg组64%有效(两者P<0.05)。基于SFI评分判定疾病活动,结果显示安慰剂组为80%,贝利木单抗1mg/kg组70%,10mg/kg组71%(P分别为0.002 6、0.003 6);首次活动的平均时间,安慰剂组为84d,贝利木单抗1mg/kg组、10mg/kg组分别
1
6
1