瑞芬太尼的药代动力学
瑞芬太尼
代谢物经肾脏排出 清除率不受体重/性别或者年龄影响 不依赖于肝肾功能。即使在严重肝硬化的病人，其 药代动力学与健康人相比无明显差别，只是对同期 抑制效应更敏感，可能与血浆蛋白含量低、不结合 部分增加有关。从此特点上来说，个体差异很小。
阿片类药代比较
药品 血浆蛋白结 分布容积 合率 （L/kg) （ %） 84 4.1 达峰值时间 清除率 （min） （ml/kg/ min) 3.6 11.6~13.3 消除半衰期 （h) 4.2 芬太尼
OIH的治疗
目前对于瑞芬太尼引起痛觉过敏的治疗研究最多的 还是NMDA受体拮抗剂氯胺酮，许多临床研究和志 愿者均发现小剂量的氯胺酮能抑制瑞芬太尼产生的 痛觉过敏作用。虽然氯胺酮等NMDA受体拮抗剂能 够治疗OIH，但是由于NMDA受体在体内广泛分布， 阻断这类受体可能会产生许多神经系统不良反应， 因此在手术麻醉期间也不能够常规使用氯胺酮来治 疗OIH。
非特异性酯酶水解
代谢产物无药理作用 无蓄积作用
稳态分布容积0.39L/kg 起效迅速，分布半衰期0.9分钟，血脑平衡时间仅1分 钟。 清除率是41.2ml/kg/min 终末半衰期为9.5分钟 其作用消失快主要是由于代谢清除快，而与再分布 无关。即使输注4小时，也无蓄积作用，其t1/2 C-S 仍然为3.7分钟。 非特异性酯酶迅速水解后，大于98%成为酸性代谢物， 效价为REM的0.1%~0.3%，剩余的极小部分成为羟 基代谢物。
累死了
REMIFENTENTANIL 瑞芬太尼之痛觉过敏
Remifentanil的历史
1960年 1974年 1976年 1990年 2003年
芬太尼首次合成 舒芬太尼问世 阿芬太尼上市 瑞芬太尼由英国研制成功 国产瑞芬太尼上市
瑞芬太尼的临床应用
瑞芬太尼的临床应用瑞芬太尼的临床应用一、引言瑞芬太尼是一种用于麻醉和镇痛的合成阿片类药物。
它具有强效、快速的镇痛作用，广泛应用于手术麻醉、急诊治疗和术后镇痛等领域。
本文将详细介绍瑞芬太尼的临床应用以及相关注意事项。
二、瑞芬太尼的药理学特点1、药理作用：瑞芬太尼主要作用于中枢神经系统的μ-阿片受体，通过激活这些受体来产生镇痛和麻醉效果。
2、药代动力学：瑞芬太尼具有极高的脂溶性和血脑屏障透过效应，使其快速进入中枢神经系统，起效迅速、消失也快。
三、瑞芬太尼的临床应用1、手术麻醉：瑞芬太尼常用于各种手术麻醉的诱导和维持阶段，通过静脉输注或持续静脉镇痛泵进行应用。
a：诱导麻醉：通常以瑞芬太尼与快速起效的静脉麻醉药联合使用，以实现快速的诱导效果。
b：维持麻醉：可通过持续静脉输注瑞芬太尼来维持麻醉效果，同时可调整剂量以实现镇痛目标。
2、急诊治疗：瑞芬太尼可用于急诊治疗中的剧痛缓解，常通过静脉推注给药来迅速缓解疼痛。
3、术后镇痛：瑞芬太尼可用于术后镇痛的管理，通常通过输注泵持续静脉给药，同时需注意监测患者的呼吸和镇静状态。
四、注意事项1、副反应：瑞芬太尼可能引起呼吸抑制、低血压、恶心呕吐等副作用，需密切监测患者的生命体征并采取相应措施。
2、禁忌症：对瑞芬太尼过敏者、严重呼吸抑制患者和妊娠期妇女禁用瑞芬太尼。
3、药物相互作用：瑞芬太尼可能与其他药物发生相互作用，临床应用时需注意与其他药物的联合使用效果。
附件：本文涉及的附件包括相关研究资料、使用指南等，详细请见附件部分。
法律名词及注释：1、μ-阿片受体：中枢神经系统中与疼痛传导相关的受体，通过激活这些受体可以产生镇痛和麻醉效果。
2、血脑屏障透过效应：指药物能够穿过血脑屏障进入中枢神经系统的效应。
3、输注泵：一种用于精确输注药物的设备，通过调整泵的参数可以实现药物的持续静脉输注。
瑞芬太尼的药代动力学
瑞芬太尼的药代动力学上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科（200001）周仁龙王珊娟杭燕南瑞芬太尼是由Feldman等人首先合成，在苯胺哌啶的基本结构上进行了特殊的变动，在哌啶环的N酰基链上加上甲基酯基团的结构，使其更易被酯酶分解，因此不会发生芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼较长时间后产生的蓄积问题。
1996年美国FDA批准该药用于临床，国内瑞芬太尼的研究与应用起步较晚，2003年上市用于临床，目前所得到的研究结果较少，其在中国人人群中的使用特点，需要开展更深入细致的研究。
1．化学结构与化学性质瑞芬太尼是哌啶衍生物，化学名为3-{4-methoxycarbonyl-4-[(L-oxopropyl)-phenylamino] -L-piperidine} propanoic acid methyl ester。
分子量412.91，药用为其盐酸盐，白色冻干粉剂。
市售制剂含有甘氨酸，药物规格有1mg，2mg，5mg，可用注射用水，5%葡萄糖注射液，生理盐水注射液等溶解。
pH为3左右，pKa为7.07，当pH<4时可保持稳定24h。
辛醇/水分配系数pH7.4时为17.9，与阿芬太尼的13.14接近。
蛋白结合率为92%。
对μ受体有很强的亲和力，但对于σ受体与κ受体亲和力很低，对非阿片受体无明显的结合。
纳络酮为它的竞争性拮抗剂。
［1］瑞芬太尼主要代谢产物为羧酸代谢产物-瑞芬太尼酸(图1)，此酸对μ、σ、κ受体亲和力相似，但结合强度仅为母体的1/800～1/2000，对EEG的抑制程度为母体的1/4600。
药理性质与其他μ受体激动剂相仿。
2. 药代动力学2.1分布(Distribution)瑞芬太尼体内分布容积小，再分布快，血浆与效应位浓度达平衡半衰期(t1/2keo)为1.0～1.5min，但其短效作用非再分布到外周所致，而是由于瑞芬太尼化学结构为哌啶环上连接一个酯的结构，极容易被血液中和组织中的非特异性酯酶所水解，血浆浓度主要取决于输注速率；而与输注时间长短无关。
瑞芬太尼简介1(3月10日)
2
能够深呼 BP＜15%基础 吸 MAP值 呼吸急促 但咳嗽有 力 BP15%- 30% 基础MAP值
1
能被最小 需要吸氧 中/重度疼 的刺激唤 （鼻导管） 痛 醒 仅对触觉 刺激有反 应 吸氧时 SPO2＜90% 持续/重度 疼痛
0
呼吸困难 BP＞30%基础 并咳嗽无 MAP值 力
总分=14分
≥12分可经快速通道直接转到中期恢复室 ＜1分的患者必须经过三级后方能离院
国产瑞芬太尼在2003年正式进入 我国的临床麻醉，彻底改变了长 期以来我国临床麻醉中芬太尼一 支独唱的局面。瑞芬太尼由于其 超短效，持续输注半衰期极短并 与输注剂量和时间无关等特性， 和异丙酚复合应用，成为全凭静 脉麻醉的主要药物，使我国静脉 麻醉的比例在幅度增加，提高了 临床麻醉的可控性，使得常规手 术病人的麻醉变得更容易管理， 临床麻醉的安全性得到了提高。
特点二：安全地用于特殊人群
特殊人群： 特殊人群： 老人 儿童 肥胖病人 肝肾功能不全患者 拟胆碱酯酶缺陷患者（急性卟啉症）
1、Anesthesia,1997,52:307-317 2、 F Med Sci Anesth Resus,2004,25(4):203-206 3、Rev Bras Anestesiol, 2001;51:146-159 4、 Anesth Analg, 2002;95:1305-1307. 5、 Eur J Anaesthesiol, 2002;19:839-840
《国际麻醉与复苏杂志》2007，28（6）：490-496
唤醒时间（P＜0.01） R组：12.1±9.4min F组：26.3±10.4 min
小 结
• 与其它阿片类药物药代学不同，持续输注不延长复苏时间。
瑞芬太尼在TIVA中的应用课件
瑞芬太尼的优点
第一个真正意义上的 超短效阿片类药物
起效迅速、作用时间短 消除迅速，连续输注无蓄积作用
其消除受年龄、性别、体重的 影响不大，不依赖于肝肾功能
TIVA TCI
瑞芬太尼的不良反应
低血压 心动过缓 呼吸抑制 胸壁强直
药效学
瑞芬太尼的止痛作用是剂量依赖型的, 有封顶效应(ceiling effects)
达峰时间
min
2.0 3.6 1.4 5.6 1.5
瑞芬太尼临床常用的血药浓度范围 在10 μg/L以内
意识丧失剂量的ED50为12 μg/L
切皮等伤害性刺激的CP50 为4～6μg/L
维持自主通气的CP50为2~3 μg/L
使异氟烷MAC值减少50%的CP50 为1.37 μg/L
在TIVA中的应用
临床药理学
瑞芬太尼是哌啶(Piperidine)衍生物
瑞芬太尼对μ阿片受体有强亲和力,而对 σ和κ受体的亲和力较低。对非阿片受 体无明显的结合
纳络酮为它的竞争性拮抗剂
药代动力学
瑞芬太尼的药代动力学属三室模型
血浆和效应部位之间的平衡浓度半时值 （t1/2keo）平均为1.3 min
时量相关半衰期(context-sensitve half time, t1/2cs) 3~5 min
瑞芬太尼大剂量使用不影响停药后自主呼 吸恢复时间（2.5～4.6min），拔管时间
（4.2～7.0min），指令动作的恢复时间 （3.0～4.6min）
术后镇痛
瑞芬太尼 0.0125－0.0500 μg/kg·min 持续输注可获得良好的术后镇痛效果
Eur J Anaesthesiol 2003,20:385
瑞芬太尼的药理学和临床研究进展
■鼢眉目鲺囤瑞芬太尼的药理学和临床研究进展秦风鸣祝力群（枣庄矿业集团公司中心医院，山东枣庄２７７０１１）瑞芬太）雹（Ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）药效强、起效迅速、副作用小、剂量容易控制，是新型麻醉性镇痛药。
此药在１９９０年首先在人体中作试验，１９９６年在美国被批准用于临床、本文对其药理学、临床研究作一综述。
１瑞芬太尼的临床药理学１．１理化性质瑞芬太尼的化学名称为３一ｆ４一甲氧羰基一４一陋一氧丙基）一苄氨基卜Ｌ－六氢吡啶｝丙酸甲基酯，属合成的阿片类药，结构类似于其他六氢吡啶衍生物。
由于其化学结构中有独特的酯键，容易被血和组织中的非特异酯酶代谢。
临床应用制剂为盐酸盐，呈白色冻干粉剂，稀释后的瑞芬太尼属于弱碱，ｐＫａ７．０７。
冻干粉剂溶后只能保存２４小时，呈高度脂溶性，辛醇一水分配系数１７．９（ｐＨ７．４），因含有甘氨酸，不能用于椎管内”・２１。
１．２药代动力学符合三室模型，ｔ啦Ｏｔ（０．５～１．５）分钟，ｔ皿１３（５－８）分钟，ｔｌ口＾ｙ（ｏ．７－１．２）小时，Ｖｄｓｓ（０．２－０．３）Ｌ／ｋｇ，Ｖｄｃ（ｏ．０６～０．０８）Ｌ／ｋｇ，ＣＩ（３０－４０）ｍｌ・ｒａｉｎ。
・ｋｇ－１，血浆蛋白结合率７０％～９０％，ｔⅣ２ｋｅｏｌ３分钟，负荷量后的药效峰值时间１６分钟，持续输注半衰期ｔ，／２ｅｓ（３～５）分钟㈣。
静脉注射后起效快，分布容积小，能够快速再分布和清除，清除率是肝血流量的数倍，以肝外代谢为主，主要被红细胞和组织中的非特异酯酶代谢降解。
主要代谢途径是脱酯，形成羧酸代谢物ＧＩ一９０２９１即瑞芬太尼酸，代谢物９０％经肾脏排泄。
肝肾功能衰竭并不影响其药代过程，但在肝功能衰竭的病人中应用时，由于此类病人对于阿片类药的敏感性增加，剂量应酌减，但恢复过程并不因此受影响；因代谢物主要经肾脏排泄。
肾功能衰竭时可有蓄积。
学龄儿童的药代学特点类似于成人，老年人起效减慢，敏感性增加，分布容积和清除率均减小，因此推荐老年人的负荷剂量应减少５０％，持续输注速度应减少２／３，老年人的个体变异性较大，术后苏醒过程可能会有延迟。
瑞芬太尼的临床应用
瑞芬太尼的临床应用瑞芬太尼易被血浆和组织中的非特异性酯酶水解代谢，具有高效、消除快、持续静脉输注无蓄积以及不依赖于肝肾代谢的特点，以下是瑞芬太尼在临床应用的综述。
1 麻醉诱导与维持Sneyd[1]等研究证明瑞芬太尼优于芬太尼，将更好地控制气管插管时血流动力学波动，并能减少手术产生的刺激。
成人诱导推荐剂量为1μg/kg，继以0.5-1μg/kg.min持续输注复合丙泊酚和肌松药顺利插管。
在丙泊酚诱导下瑞芬太尼用0.25μg/kg或0.3μg/kg可提供良好的喉罩插入条件、稳定的血流动力学和短暂的呼吸暂停时间[2]。
瑞芬太尼不能单独用于麻醉维持，异氟烷或丙泊酚麻醉时持续输注0.1-2.0μg/kg.min。
2 专科手术麻醉2.1 心血管和神经外科手术麻醉瑞芬太尼0.5-1.0μg/kg.min持续输注抑制心脏手术应激反应，1.0μg/kg.min抑制劈胸骨应激反应[3]。
与其他阿片类药物比较，瑞芬太尼术中可用较高剂量、循环稳定且苏醒不延迟，降低术后肌钙蛋白I，理论上有心脏保护作用。
快速麻醉是神经外科麻醉的特殊要求之一，对神经功能评价至关重要。
Engelhard等[4]研究颅脑外伤者输注瑞芬太尼没有造成血流动力学、颅内压和脑灌注的不良影响。
除了瑞芬太尼，吗啡和芬太尼破坏胆碱能神经传递，而大脑皮层胆碱能神经传递中断致术后谵妄和记忆功能受损，故瑞芬太尼全凭静脉、静吸复合麻醉都是神经外科手术中最令人满人的。
2.2 小儿与老年人手术麻醉瑞芬太尼药代动力学决定了中枢神经系统和呼吸功能的迅速恢复，半衰期没有随着年龄变化，为新生儿和各年龄段的儿童提供了一个安全有效的方法。
老年人肝肾及肺功能减弱，最好给予短效药维持麻醉。
瑞芬太尼对肝肾、呼吸循环影响小，复合丙泊酚麻醉时减少丙泊酚用量，可安全应用于老年人。
2.3 门诊内镜检查和日间手术麻醉门诊检查和手术后停留时间短，须用安全、高效及作用残留少的药物，以保证患者快速恢复并安全离开门诊。
瑞芬太尼的药理和临床应用
Pethidine (Meperidine)
H 3C N (CH 3 ) 2
H
C CH 2 CH 3 O
Methadone
合成类阿片类药
➢ 芬太尼
1960年
➢ 舒芬太尼 1974年
➢ 阿芬太尼 1976年
➢ 瑞芬太尼 1996年 德国
2003年 中国宜昌人福药业
阿片类镇痛药的比较
J clin anesth 2001 sep;13(6):401-406
瑞芬太尼的药代动力学
瑞芬太尼的药代动力学
药物 芬太尼 阿芬太尼 舒芬太尼 雷米 芬 太 尼
达峰时间（min） 3.6 1.4 4.8 1.2
T1/2Keo（min） 6.6 0.9 3.0 0.8
持续输注相关半衰期（CSHT）
临床应用-清醒插管
L组：负荷量 0.75 g/kg,持 续输注0.075 g/kg/min H组:负荷量1. 5 g/kg,持续输注 0.15 g/kg/min
临床应用-全麻的诱导和维持
优点: ➢ 有效地抑制插管反应 ➢ 减少全麻药的用量,减轻对心血管的影响 ➢ 苏醒、恢复快 ➢ 有利于早期估价认知功能 缺点： ➢ 有时影响血流动力学 ➢ 高剂量不能保证自主呼吸 ➢ 价格 ➢ 其他阿片类药的缺点
度易调节 ➢颅脑手术恢复快
➢ 儿童病人 ➢ 老年病人 ➢ 肥胖病人 ➢ 术后PCA
不良反应
Remifentanil具有阿片类共同不良反应, 但其程度比芬太尼轻
呼吸抑制,心率减慢/血压降低; 恶心、呕吐、头昏、嗜睡、瘙痒； 肌僵直（发生率与注射速度和
剂量正相关） 纳洛酮可拮抗所有不良反应
注意事项
Remifentanil
瑞芬太尼靶控输注用于清醒电子支气管镜检查的最适剂量分析
素从 粪 便 中 排 出 体 外 ， 也 称粪胆 素 ； 小 部分尿胆 原 （ １ ０ ％ ～
２ Ｏ ％） 被 回肠 和 结 肠 黏 膜 吸 收 ， 经门静 脉血 流 回到肝 内， 在 回到 肝 内 的尿 胆 原 中 ， 有 大 部 分 再 经 肝 细 胞 作 用 后 又 转 变 为结 合 胆 红 素 ， 又随胆 汁排入 肠道 内 ， 这一过 程称 为“ 胆 红 素 的肠 肝 循 环 ” 。 因此 从 理 论 上 可 以 使 用 导 泻 药 加 速 黄 疸
侯 瑜
电子 支 气 管 镜 视 野 范 围 大 、 可 直 接 看 清 支 气 管 的 第 四
管 镜检 查 时 不 良反应 。若 诱 导 中收 缩 压 低 于 ８ Ｏ ｍｍ Ｈｇ （ １ ｍｍ Ｈｇ ＝０ ． １ ３ ３ ｋ Ｐ ａ ） 视 为低血 压 ， 予 补 液 或 应 用 升 压 药 纠 正 。若 心 率 低 于 ５ Ｏ次 ／ ｍｉ ｎ视 为 心 动 过 缓 ， 予 阿托 品提 高 心 率； 若Ｓ ｐ Ｏ 低于 ９ Ｏ 视 为呼 吸抑制 ， 则 指令 患者 深呼 吸 ， 若 仍 未 改善 则 面 罩 辅 助 加 压 给 氧 。 ② 镜 检 反 应 的 标 准 ： 检 查 开始 至检 查 后 ３ ｍｉ ｎ内 的 收缩 压 高 于基 础 值 ２ Ｏ 或 心 率 ＞１ ０ ０次 ／ ｒ ｎ ｉ ｎ 。③ 镜 检 评 分 ： １分 ： 检查顺 利 ； ２分 ： 检 查 成 功， 患者有呛 咳等体 动 ； ３分 ： 镜检 较 困难 ， 患 者体 动 明显 。 ④ 意识 状 态 采用 警 觉 ／ 镇 静评分 （ ＯＡＡ ／ Ｓ评 分 ） ： ５分 ： 对 正 常 声音 呼 名 反应 迅 速 ， 完全清醒 ； ４分 ： 对 正 常声 音 呼名 反应 迟钝 ， 语速 较慢 ； ３ 分： 仅在 大声或反复 呼唤后有反应 ， 言 语 模糊 ， 目光 呆 滞 ； ２分 ： 仅对轻 推或轻拍 有反应 ， 不 能 辨 其 言
瑞芬太尼在老年病人手术中的影响
瑞芬太尼在老年病人手术中的影响2003年国产瑞芬太尼问世以来，瑞芬太尼在临床麻醉中应用越来越广泛。
与其他麻醉性镇痛药一样瑞芬太尼也有其药代和药效学特点、适应和禁忌范围、不良反应和药物的相互作用，尤其是老年人群。
因此，本文根据文献报道和作者的临床经验，讨论瑞芬太尼在老病人中的应用。
一、老年病人端芬太尼的药代学和药效学特点1、药代学特点老年人由于生理性功能减退和病理性的改变，对于药物代谢和应用有其独有的特点。
但目前有关老年人群中瑞芬太尼的药代动力学研究较少，而且均是西方人的药代学参数。
多位学者通过不同年龄段分组比较瑞芬太尼药代学参数后，发现各年龄段该药清除率、分布容积明显不同。
＜2月婴儿分布容积最大，2月～2岁幼儿清除率最快，而半衰期各年龄段无明显差别。
Minto等进行了年龄对于老年人瑞芬太尼的药代动力学与药效学研究，在给予瑞芬太尼1~8μg•kg-1•min-1剂量4~20 min后，平均年龄85岁组与20岁组相比, V1和Cl1下降达25%和33%, 且年龄与EC50和Ke0明显相关,此两者均随年龄增长而下降50%左右。
据上海交通大学医学院附属仁济医院研究结结果：ASAⅠ～Ⅱ级，年龄大于65岁，行胃肠道择期手术病人，经颈内静脉输注瑞芬太尼0.25μg•kg-1•min-1，分别于瑞芬太尼输注前，开始输注后2、4、6、8、10、20、30、45、60min、停止输注时刻、停止输注后2、4、6、8、10、20、30、45、60min从桡动脉采血1.5 ml，用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）检测全血中的瑞芬太尼浓度。
老年病人瑞芬太尼的药代动力学与<60岁人群一样符合二房室模型的特点。
本研究中分布半衰期(T1/2)、消除半衰期(T1/2)分别为1.7min和11.1min，这些与国外关于瑞芬太尼的研究报道相似。
中央室容积(Vc)为0.217L/kg，相对于其他作者的报道偏大。
表观分布容积为1.1L/kg，与Egan等报道的参数相近。
瑞芬太尼在人体中的代谢动力学研究
瑞芬太尼在人体中的代谢动力学研究宋莉晖 杨成对＊(清华大学化学系,北京100084)摘 要 建立了用液相色谱-串联质谱技术进行瑞芬太尼代谢动力学研究的方法0比较了不同停药时间对瑞芬太尼浓度及代谢产物的影响0瑞芬太尼浓度测定采用串联质谱的选择反应监测技术,以m /z 377>345为定量离子对,定量检出限为0.5-g /L 0代谢产物的测定采用液质联用技术,同时测定二级质谱0在停药8m i n 后,瑞芬太尼代谢90%0氧化和水解是瑞芬太尼的主要代谢反应,瑞芬太尼在人体中形成4种代谢物0该研究方法简单~快速~灵敏,具有广泛的应用性0关键词 液相色谱质谱联用,瑞芬太尼,药代动力学2006-05-18收稿;2006-09-13接受＊E-m a i I y a ng c d@c he m .t s i ng hua .e du.c n 1 引 言瑞芬太尼,化学名称4-(甲氧碳基)-4- (1-氧丙基)苯胺基]-1-狐睫丙酸甲酯,是一种新型-受体激动剂0由于其药效强~起效快~剂量容易控制~安全可靠,目前广泛用于各科手术和术后镇痛0瑞芬太尼含有一个酯的结构,因此容易被体内的酯酶水解0K a bba j 1]通过液相色谱紫外检测确定瑞芬太尼在狗体内代谢形成一种水解产物脱甲氧基瑞芬太尼0药物在体内的代谢转化一般是在酶的催化下进行的,体内参与药物代谢的酶主要是P450酶0然而不同种属的P 450酶的组成是不同的0因此,同一种药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的 2]0目前瑞芬太尼在人体内的代谢动力学研究已有报道 3],但对人体代谢产物的研究还未见报道0液相色谱-串联质谱法是药物代谢研究中的有效手段 4]0本实验采用液相色谱-串联质谱法对瑞芬太尼在人体内的代谢及代谢产物进行了研究,以期为揭示瑞芬太尼在人体内的动态变化规律提供依据02 实验部分2.1 仪器和试剂L T O 液相色谱-质谱联用仪(The r m o E I e c t r o n ),配备电喷雾电离源~四元液相泵0瑞芬太尼盐酸盐(纯度99%,Si g m a 公司),白色冻干粉剂;乙睛~甲醇为色谱纯(B a ke r 公司);高纯水(18.3M n c m ),由M e m br a P ur e 生产;其它化学试剂均为分析纯02.2 液相色谱条件定量分析条件 液相色谱柱I ne r t s i I O D S-3C 18(50m mX 2.1m m ,3-m ,G LSc i e nc e s I nc .);流动相乙睛,流速300-L /m i n ,进样量20-L 0代谢产物测定条件 液相色谱柱Z O R B A XC 18(100mmX 3.0m m ,3.5-m ,A g i I e nt );流动相为乙睛-H 2O,其梯度变化为0m i n 乙睛10%,到10m i n 变为100%;流速300-L /m i n ;进样量20-L 02.3 质谱条件定量分析条件 选择反应监测模式(SR M ),正离子采集,监测离子对m /z 377>3450离子源电压5kV ,源温275C ,鞘气30,辅助气5,毛细管电压3V ,管透镜电压70V 0代谢产物分析条件 全扫描模式,正离子采集,采集质量范围为50~2000a m u 0离子源电压5kV ,源温275C ,鞘气30,辅助气7,毛细管电压33V,管透镜电压95V 0第35卷2007年2月分析化学(FE N X I H U A X U E ) 研究简报C hi ne s e J o ur na I o f A na I y t i c a I C he m i s t r y第2期277~2802. 血样预处理取100-L 全血,置于1.5m L 离心管中,加入1-L 50%的柠檬酸控制血样的lH 值,防止瑞芬太尼水解0试样混部均匀后,加入200-LC H 2C I 2,震荡10m i n 后离心(13000r /m i n >2m i n ,分离出C H 2C I 2层0重复提取一次,部并两次提取的C H 2C I 2层,N 2吹干,用100-L 乙睛溶解残渣,用于分析03 结果与讨论3.1 代射过程的浓度变化大多数药物的疗效~毒性与血药浓度的关系非常密切0因此,血药浓度的测定是药代学研究的一个图1 瑞芬太尼二级质谱F i g .1 Se c o nd o r de rm a s ss le c t r o m e t r y (M S 2>o f r e m i f e nt a ni I基本内容0本实验采用选择性和灵敏度都非常好的液相色谱-串联质谱的选择反应监测方法[5],即以瑞芬太尼的分子离子及由其形成的一个子离子做定量离子对0该定量方法在选择性和灵敏度上都明显优于单极质谱法[6]瑞芬太尼的二级质谱示于图1,其分子离子为m /z 377([M +H ]+>,主要碎片离子有m /z 345([M C H 3O H ]+>~m /z 317([M C H 3O H C O ]+>和m /z 285([M C H 3O H C O C H 3OH ]+>0选择丰度最大的m /z 345作定量离子,浓度1.0-g /L 样品的离子流色谱图示于图20以离子流峰面积对浓度作标准曲线,方法的定量检出限为0.5-g /L ,线性范围为0.5~50-g /L ,线性方程为Y =0-0537986X , 图2 选择反应监测的离子流色谱图F i g .2 I o n c ur r e nt c hr o m a t o g r a m o f s e I e c t i o n r e -a c t i o n m o ni t o r i ng线性相关系数为R 2=0.995,部内(n =5>标准偏差2-3%,部间(5部>标准偏差3.4%,加标浓度5-g /L 时回收率为 图3 样品的总离子流色谱图92.1%0实验测定了一手术病人以0.3-g /kg -m i n 恒速静脉给药,停药20mi n 后其血液中药物浓度的变化,结果列于表10结果表明,瑞芬太尼在人体中代谢迅速0表1 瑞芬太尼在人体中的代谢T a bI e 1 M e t a bo I i s mo f r e m i f e nt a ni I i n hum a n bo dy停药时间St o lli ng m e di c i ne t i m e (mi n >浓度C o nc e nt r a t i o n(-g /L >代谢率M e t a bo I i s mr a t i o(%>代谢速率M e t a bo I i s mr a t e(-g /m i n >035.0217.948.98.6(0~2m i n >8 3.590.0 2.4(3~8m i n >300.798.00.1(9~30m i n >603.2 代谢产物分别对空白血样~刚刚停止给药时的血样~停药30mi n 及停药60mi n 后的血样进行了L C -M S /M S 全扫描测定,结果示于图30这4个样品在保留时间5mi n 以后流出物是一样的,均为血浆中固有的物质0尽管样品在预处理时经过了革取分离,还是有许多基质物质无法分离出去,可见血浆是一种非常复杂的基质0实验结果表明,除了血浆中固有的组分,刚刚停止给药样品还检测到5种组分,保留时间872 分析化学第35卷分别为1.82\2.15\2.52\2.66和2.75m i n 9在图3中标记为1\2\3\4\50由质谱特征可以确定组分2为瑞芬太尼原药9组分1\3\4\5为瑞芬太尼代谢产物9停药30mi n 及停药60m i n 样品检测到该4种组分0瑞芬太尼原药会随着停药时间延长9逐渐代谢殆尽04种代谢物的一级和二级质谱示于图4图4 代谢物的一级质谱和二级质谱F i g .4 M S a nd M S 2o f m e t a bo I i t es图5 代谢物结构及其碎片离子F i g .5 St r uc t ur e a nd t he i r f r a g m e nt s o f m e t a bo I i t e s组分1的分子离子峰为m /z 2359为两个N 原子上发生氧化反应脱去支链形成9组分3的分子离子972第2期宋莉晖等~瑞芬太尼在人体中的代谢动力学研究082分析化学第35卷睫环断裂重排形成:组分5的分子离子峰为m/z363,是听睫环上的酯基水解形成-各个代谢物的化学结构及其主要子离子示于图5-组分5与文献[1]报道的代谢产物相同,其它代谢物未见过报道-通常,药物经生物转化后,其代谢物药理活性变化较为复杂,即可能活性降低或失活,也可能形成活性代谢物,或形成毒性代谢物-瑞芬太尼代谢物的药理活性变化还有待于进一步研究-R e f e r e n c e s1 K a bba j M,V a r i n F..C hr o m at o gr.B,2003,783103~1112 Wa ng G ua ng j i<王广基>.P har m ac o k i ne t i c s!药物代谢动力学".B e i j i ng<北京> C he m i c a I I ndus t r y P r e s s<化学工业出版社>,2005503 Z ha ng L i li ng<张利萍>,Z ha ng C ha o<张昭>,Z ha ng C ui Z hi<张翠芝>,Z ha ng X i a nhua<张现化>,Y a ng L u<杨潞>,Z ha i Suo di<翟所迪>.C hi ne s e o ur nal o f A ne s t he s i o l o gy!中华麻醉学杂志"#2006#26!1"$43~454 P e i We i j i ng<裴渭静>,Z ha o X i nf e ng<赵新锋>,H u Z he n<胡震>,Z ha o W e nm i ng<赵文明>,Z he ng X i a o j un<郑晓军>.C hi ne s e.A nal.C he m.<分析化学"#2005#33!4"$505~5085 B e nde r J,V a n de n E I s ho ut J,Se I i ng e r K,B r o e de r s G,D a nke r s J,V a n de r H e i de n C.o ur nal o f P har m ac e ut i c al and B i o-m e di c al A nal y s i s,1999,21<3> 559~5676 B o s s u E,N o nt i na r o A,L e c c e R,F a r i na A,Sulla E,D r a i s c i G,G o s t o I i G.o ur nal o f P har m ac e ut i c al and B i o m e di c al A nal-y s i s,2006,42<3> 367~371S t u d y of p h ar m ac ok i n e t i c s of R e m i f e n at i l i nh u m anb od ySo ng L i-H ui,Y a ng C he ng-D ui＊<D e p ar t m e nt o f C he m i s t r y,T s i nghua U ni o e r s i t y,B e i j i ng100084>A b s t r ac t AI i Gui d c hr o m a t o g r a lhy-t a nde mm a s s s le c t r o m e t r i c m e t ho d<L C-M S>W a s de V e I o le d f o r de t e r m i-na t i o n o f r e m i f e nt a ni I a nd i t s m e t a bo I i t e s i n hum a n lI a s m a.T he e f f e c t o f di f f e r e nt s t o lli ng m e di c i ne t i m e o n c o nc e nt r a t i o n a nd m e t a bo I i t e so f r e m i f e nt a ni I W a st e s t e d.T hes e I e c t i o n r e a c t i o n m o ni t o r i ngt e c hno I o g yo f t a nde mm a s s s le c t r o m e t r yW a s us e d f o r Gua nt i t a t i V ede t e r m i na t i o n o f r e m i f e nt a ni I.O ua nt i t a t i V ei o n la i r W a s m/z377>345,a nd Gua nt i t a t i V e de t e c t i o n I i m i t W a s0.5-g/L.A na I y s i s m e t ho d o f m e t a bo I i t e s W a s L C-M S, f uI I s c a n m o de,s i m uI t a ne o us a c Gui r e d s e c o nd o r de r m a s s s le c t r um.R e m i f e nt a ni I W a s de g r a de d90%a f t e r s t o lli ng m e di c i ne8m i n.4m e t a bo I i t e s W e r e i de nt i f i e d.T he m e t ho d i s s i m lI e,Gui c k,s e ns i t i V e a nd ha s W i de a llI i c a t i o n.K e yw or d s H i g h le r f o r m a nc eI i Gui d c hr o m a t o g r a lhy-t a nde m m a s s s le c t r o m e t r y,r e m i f e nt a ni I,lha r m a c o ki-ne t i c s<R e c e i V e d18M a y2006:a c c e lt e d13Se lt e m be r2006>。
瑞芬太尼麻醉镇痛的临床分析
瑞芬太尼麻醉镇痛的临床分析摘要】目的讨论瑞芬太尼麻醉镇痛应用。
方法查阅文献资料并结合个人经验进行归纳总结。
结论瑞芬太尼镇痛作用强度与芬太尼相似，其作用迅速，静脉给药1分钟起效，可持续3～10分钟。
瑞芬太尼静脉输注速率0.2～0.4μg／(kg•min)的镇痛有效性优于芬太尼。
瑞芬太尼消除所有外科手术刺激反应的半数有效量为0.52μg／(kg•min)。
【关键词】瑞芬太尼麻醉镇痛1.药动学芬太尼类多房室药代动力学的输注稳态敏感半衰期(context-sensitive half-time)是保持作用部位恒定浓度而连续输注后、作用部位的浓度降低50％所需的时间。
在手术病人分别输注几个芬太尼类药物240分钟后，瑞芬太尼的输注稳态敏感半衰期为3.7分钟。
瑞芬太尼的输注稳态敏感半衰期与输注的持续时间无关，而其他阿片激动剂的输注稳态敏感半衰期，是随着输注时间的增加而增加。
静脉注射合用治疗剂量的瑞芬太尼与丙泊酚，丙泊酚的药代动力学没有改变，而瑞芬太尼的Vdss和CL有明显降低。
临床应用制剂为盐酸盐，呈白色冻干粉剂，每支剂量1mg，使用前需稀释至25～50μg／ml，稀释后的瑞芬太尼pKa7.07，瑞芬太尼与μ受体结合力强，与κ、δ受体结合力弱，可被纳洛酮拮抗。
2.药效学瑞芬太尼(remifentanil)是超短效的芬太尼类似物，其选择性激活μ阿片受体，产生典型的阿片激动剂的药理作用；选择性μ阿片受体拮抗剂纳洛酮，可竞争性抑制瑞芬太尼的药理效应，而κ阿片受体拮抗剂却无效。
(1)镇痛作用：瑞芬太尼镇痛作用强度与芬太尼相似，其作用迅速，静脉给药1分钟起效，可持续3～10分钟。
瑞芬太尼静脉输注速率0.2～0.4μg／(kg•min)的镇痛有效性优于芬太尼。
瑞芬太尼消除所有外科手术刺激反应的半数有效量为0.52μg／(kg•min)。
研究表明，瑞芬太尼停药后会导致术后疼痛反应的增强。
瑞芬太尼的痛觉过敏主要发生在术后24小时内，表现为术后疼痛发生早且强度增加，术后阿片药物的需要量增大，但舒芬太尼等作用时间较长的阿片类药物术后痛敏发生率低。
瑞芬太尼的药理学特点及临床应用
瑞芬太尼的药理学特点及临床应用瑞芬太尼的药理学特点及临床应用摘要：瑞芬太尼（Remifentanil，REM）正是一种人工合成的新型超短型阿片受体激动药，主要优点就是作用效果迅速，时量半衰期较短，停药后5-10min就可以苏醒，容易控制止痛剂量，效果的可预见性强，安全可靠。
我国于1999年开始用于国内患者。
通过临床验证以来，REM被证实有着作用效果快、作用时间短、镇痛作用强、剂量容易控制等优点。
主要用于全身麻醉诱导及维持、心脏手术麻醉、神经外科麻醉、产科麻醉等，是一种非常理想的阿片类镇痛药。
目前，世界上大多数国家已经将该药正式应用于临床。
关键词：瑞芬太尼麻醉药理学临床应用由于瑞芬太尼结构中含有独特的甲酯键，所以容易被血液和组织中的非特异性胆碱酯酶迅速水解。
代谢物经由肾脏排出，不依赖肝肾功能清除。
无论持续输注时间长短，输注停止后瑞芬太尼血浆浓度3-5min就可减少50%，与血浆蛋白有70%的结合率。
在人体内达到血-脑平衡仅需要1min左右，起效快，维持时间短。
瑞芬太尼容易产生剂量依赖性，也可以引起呼吸抑制、恶心呕吐、骨骼肌强直、低血压等副作用，副作用强度随着剂量的增加而加强（在一定剂量范围内）。
纳洛酮可以拮抗瑞芬太尼。
由于瑞芬太尼的独特药代动力学，所以瑞芬太尼更适合静脉滴注。
一、瑞芬太尼药理学特点（一）瑞芬太尼的理化性质瑞芬太尼的分子结构如下图1，属于短效苯基哌啶衍生物芬太尼族，哌啶衍生物，结构与其他六氢吡啶衍生物类似，化学结构中有特殊的酯键，容易被血和组织中的非特异酯酶代谢。
市面上的兜售的REM制剂为盐酸盐，白色冻干粉剂，内含甘氨酸，每支剂量为lmg，使用前需稀释成25mg/L或50mg/L，稀释后的溶液pH值为7.07，可以保存24h。
临床应用一般为盐酸盐制剂，性状为白色或类白色冻干疏松块状物。
因市售制剂中有甘氨酸做辅料，所以硬膜外麻醉不能使用，不于椎管内使用。
临床配制冻干粉需要保持无菌状态，配后尽快使用，若需要保存，放置室温下不能超过24h。
瑞芬太尼与芬太尼在全身麻醉术中应用对比分析
瑞芬太尼与芬太尼在全身麻醉术中应用对比分析引言全身麻醉术是一种常见的手术麻醉方式。
在进行全身麻醉术时，麻醉师会选择一种或多种药物，以控制病人的痛觉、意识和自主呼吸等生理功能。
芬太尼和瑞芬太尼是常用于全身麻醉术的镇痛药物。
本文将对这两种药物在全身麻醉术中的应用进行对比分析。
药理作用芬太尼的药理作用芬太尼是一种强效的吗啡类药物，属于μ型阿片受体激动剂。
它与神经元上的μ阿片受体结合后，能够抑制神经元的兴奋性，减少或消除疼痛的感觉。
芬太尼还可以减少自主神经系统和心肺系统的活动，使病人的心率和呼吸变慢，降低氧气消耗量和二氧化碳产生量。
瑞芬太尼的药理作用瑞芬太尼是一种氮芥类的仿生阿片类镇痛药，属于κ型阿片受体激动剂。
它与神经元上的κ阿片受体结合后，能够产生镇痛作用。
瑞芬太尼与芬太尼相比，具有较低的呼吸抑制作用，能够更好地维持病人的呼吸功能。
此外，瑞芬太尼还具有一定的肌肉松弛作用，可以改善手术区域的可操作性。
应用比较功效比较芬太尼和瑞芬太尼在疼痛控制方面的效果相似，都能够提供较好的镇痛作用。
但在控制呼吸方面，瑞芬太尼比芬太尼更为安全，因为瑞芬太尼在较大剂量下也不会对呼吸产生重大影响。
此外，瑞芬太尼还具有肌肉松弛作用，可以改善手术操作的舒适性。
药代动力学比较芬太尼和瑞芬太尼的药代动力学参数有所不同。
芬太尼的半衰期约为3-5小时，而瑞芬太尼的半衰期约为1-2小时。
这意味着，瑞芬太尼的效果会更快地消失，需要更频繁地进行补充剂量。
芬太尼的生物利用度高达80-90％，而瑞芬太尼的生物利用度仅为40-50％。
这意味着，同等剂量下，瑞芬太尼的效果会远不如芬太尼。
安全性比较芬太尼和瑞芬太尼在安全性方面有所不同。
芬太尼在高剂量下具有强大的呼吸抑制作用，容易导致呼吸衰竭。
而瑞芬太尼在使用高剂量时，也会发生呼吸抑制，但它的副作用要相对轻微得多。
此外，瑞芬太尼的作用时间相对较短，可以更快地从身体中排出，降低对身体的毒性作用。
临床应用芬太尼和瑞芬太尼在临床应用中根据患者的具体病情、手术类型以及麻醉医师的经验等情况进行选择。
瑞芬太尼临床药代动力学及不良反应的研究进展
同的场所和要求下选用不同的方法!各种估计方法既可单独使用"又可联合使用"以弥补各自方法的不足并互相验证!C#B!偏倚的分析与控制!高危人群流动较大"调查时间过短或过长"接触时间距调查时间间隔过长"目标机构或单位的种类和数量的不足等"都可能影响估计结果的准确性!如果接触特定机构的行为比较敏感"调查对象可能隐瞒"造成对人群基数的高估!在应用乘数法对高危人群基数进行估计时"应对可能存在的偏倚进行具体分析"对估计结果进行必要的调整"以提高人群基数估计的科学性和准确性!参考文献!#!$吕繁"张大鹏"贺雄"等#艾滋病高危人群基数估计及其方法#a$#中华流行病学杂志""&&%""$%!!&’74(#"$0>?g[+-Q R1?@?E?D A?\E9<G9D_:;C K F;?:"/96?H H C D LF D62E9P?A;C9D:#-KG E9N?6K?;>96:F D6F::<K G;C9D:@9E?:;C K F;C9D9@V-‘(+-Q R?G C6?K C A F D6C;:C K G F A;’E?A9K, K?D6F;C9D:9@;>?g[+-Q R1?@?E?D A?\E9<G9D_:;C, K F;?:"/96?H H C D L F D62E9P?A;C9D#a$#+-Q R""&&""!’’T! #%$中国疾病预防控制中心#中英性病艾滋病防治合作项目为艾滋病高危人群规模的估计方法#/$#北京’中国疾病预防控制中心""&&"#!’#$$T9H@1.".F:?2"2F L F D9/#_:;C K F;C9D9@;>?G E?N F H?D A?9@C D P?A;C9D6E<L<:?E:C DL E?F;?EU9:;9DC D!77%#a$#a 2:=A>9F A;Q E<L:"!774"%&’"!#3$+E A>C J F H6."\F=F;E C a".F E9H/"?;F H#_:;C K F;C D L;>?:C c?9@>F E6,;9,E?F A>G9G<H F;C9D:’FD9N?HK?;>96<:C D L V-‘;?:;C D L6F;F A9K G F E?6;99;>?EK?;>96:#a$#+-Q R""&&!"!3%R<G G H%&’:$!#’$R C K?9D?1"V9H H F D6)"‘C N?E9:,+L<C H?E91#_:;C K F;C D L;>?:C c?9@F D C H H C A C;,6E<L,<:C D LG9G<H F;C9D#a$#R;F;/?6""&&%"""%!%&’"7’7#($+<L<:;C D1"b E F<:)#.>F D L?:C DG E?N F H?D A?9@G E9J H?K 9G C F;?<:?C D\?E K F D=J?;O??D!77&F D6"&&&#a$#_<E +66C A;1?:""&&$"!&%"&’’!#4$冯铁健"吕繁"陈琳"等#应用乘数法估计深圳市性工作者和吸毒人群规模#a$#中国艾滋病性病""&&$"!&%$&’"(3 #7$冀乃宏"熊新平"李理"等#用乘数法估计株洲市区吸毒人群的研究#a$#实用预防医学""&&3"!"%"&’"$3#!&$李文杰"李艳"麦荣建"等#应用简易乘数法估计吸毒人群基数#a$#华南预防医学""&&’"%"%!&’!$#!!$杨春霞"栾荣生"毛宁嵘"等#乘数法对绵阳市暗娼基数的研究#a$#中国艾滋病性病""&&$"!&%!&’$3#!"$马烨"吕繁"卢培能"等#应用乘数法估计暗娼规模的方法学研究#a$#疾病控制杂志""&&3"7%%&’"&3#!%$栾荣生"曾亚莉"王斌"等#应用乘数法估计艾滋病男性高危人群基数#a$#中国公共卫生""&&$""&%(&’4&’#!$$吴玉华"刘彦成"赵忠厚"等#黑龙江省某市区内男性同性恋者人数估计与V-‘流行形势的分析#a$#中国公共卫生管理""&&3""!%3&’$"4#!3$栾荣生"杨春霞"吕繁"等#在性病门诊对商业性性服务小姐身份确认标准的研究#a$#疾病控制杂志""&&$"4 %%&’!7%#!’$袁萍"栾荣生"范黎"等#吸毒人群基数估计方法的研究#a$#中国公共卫生""&&%"!7%4&’!&"%#!($张大鹏"王丽艳"孙良先"等#普查法与乘数法估计暗娼人群基数方法学的试点研究#a$#中国艾滋病性病""&&3"!!%$&’"4""综!!述"瑞芬太尼临床药代动力学及不良反应的研究进展郝雪琴综述!陶国才审校"第三军医大学西南医院麻醉科!重庆$&&&%4#!!关键词!瑞芬太尼$药代动力学$不良反应中图分类号!17’7#!$17(!#"文献标识码!+文章编号!!’(!,4%$4""&&’#!’,!3&(,&%!!自!7%7年首次合成阿片类镇痛药哌替啶以来"人们一直致力于开发新的阿片类镇痛药!主要以’%!&强效镇痛作用)%"&作用时间短)%%&降低呼吸抑制*恶心*呕吐等不良反应的开发为目标!先后于!7’&年合成芬太尼"!7($年*!7(’年分别合成舒芬太尼和阿芬太尼"但它们主要是经肝脏代谢"半衰期和时量半衰期均较长"不利于患者的早期恢复!盐酸瑞芬太尼%E?K C@?D;F D C H>=6E9A>H9E C6?&是由\!F M9#T?H H A9K?公司研制的一种新型的超短时效的麻醉性镇痛药!化学名为%,#甲氧羰基$,$,%[,苯基丙酰胺基&,!,哌啶$丙酸甲酯盐酸盐%%,#$, %K?;>9M=A F E J9D=H&,$,%[,G>?D=H G E9G F D F K C69&G C G?E C6C D,H,=!$"于!77’年4月首次在德国上市"其半衰期极短"持续静滴不产生蓄积作用"不良反应小"为一较理想的高效*速效*短效的麻醉性镇痛药#!$!@!瑞芬太尼药效学瑞芬太尼药效是剂量依赖性的"但它的止痛有最大效应%A?C H C D L?@@?A;&限制!当瑞芬太尼血浆浓度上升到3#4!L()时作用达到顶峰"相当于成人剂量&#"#!#&!L+B L e!+ K C D e!!而芬太尼"#%!L()为顶峰"以剂量做比较瑞芬太尼的镇痛作用为阿芬太尼的"&#%&倍!瑞芬太尼的意识消失%)W.&剂量的_Q3&为!"!L()"阿芬太尼为!(’!L()!瑞芬太尼的呼吸抑制作用为阿芬太尼的!&#"&倍!在’&5的氧化亚氮麻醉下"瑞芬太尼的_Q3&为&#!!L+ B L e!+K C D e!"_Q’&为!L+B L e!+K C D e!!瑞芬太尼的.23&切皮%指在血浆浓度时"3&5患者对切皮有血流动力学*交感和躯体反应&为"!L()"而阿芬太尼为7&!L()%全血&"芬太尼为$#!"!L()%血浆&!A!瑞芬太尼药代动力学A#@!瑞芬太尼在正常人群中的代谢!瑞芬太尼是芬太尼家族中的最新成员!是有酯键的芬太尼衍生物!是纯粹的!受体激动药!最初的代号是\!4(&4$U"瑞芬太尼是亲脂性的!广泛分布于人体组织!稳态分布容积%7&K H#B L!清除率$!#"K H$B L e!$KCD e!!终末半衰期7#3K C D"其;!#"A#:为%#(K C D"瑞芬太尼被组织和血液中的非特异性酯酶迅速水解!其酯键裂解后大部分%7&5&成为酸性代谢物%\17&"7!&!极小部分成为羟基代谢物\17$"!7"代谢物经肾排出!消除率不受体重’年龄或性别的影响(")"A#A!瑞芬太尼在特殊人群中的代谢A#A#@!肝肾功能不全患者!研究表明!瑞芬太尼及代谢物\17&"7!在肝肾功能不全患者中的药代动力学与健康人无区别!但慢性肝功能不全患者对瑞芬太尼的呼吸抑制作用比较敏感!因瑞芬太尼代谢快!不会造成严重后果"在肾衰患者!其代谢物\17&"7!的清除明显降低!由于代谢物的效价仅为瑞芬太尼的&#!5#&#%5!即使以"!L$B L e!$K C D e!的速度滴注!">也不可能产生明显的阿片类效应"A#A#A!新生儿’儿童和老年患者!瑞芬太尼可通过胎盘!但由于消除快!会很快从新生儿的血液中消失!不会造成严重呼吸抑制!因此瑞芬太尼可应用于孕妇"儿童瑞芬太尼的代谢和成年人相似!年龄从"&岁瑞芬太尼的清除率下降%&5!因此临床上对年龄大的患者应酌情减量(%)"A#A#B!瑞芬太尼在肝移植手术中的代谢
瑞芬太尼在临床麻醉有哪些应用瑞芬太尼是一种常用的麻醉药物，药理学特性比较特殊，药物进入人体后能够迅速发挥效果，但半衰期时间较短，具有见效快、消除快的特点。
所以在一些需要快速麻醉、快速苏醒的手术中，瑞芬太尼的优势非常明显。
也因此，在临床麻醉时，瑞芬太尼受到人们的欢迎。
下面我们就一起来了解一下瑞芬太尼的药理学特性，看看瑞芬太尼在临床麻醉中都有哪些应用。
一、瑞芬太尼的药理学特性瑞芬太尼属于阿片类受体激动剂，通过血浆和组织中非特异性酯酶水解代谢，代谢途径是脱酯形成羧酸代谢物一端去烷基后形成。
对于肝肾功能衰竭的患者而言，因为其药代动力学与健康人群相同，虽然肝功能衰竭对阿片类药物敏感性较强，但并不影响镇痛作用与清醒时间。
老年患者在瑞芬太尼麻醉时，敏感度较强，药效缓慢，应适当减少用药剂量。
瑞芬太尼比较容易通过胎盘，但对早产儿、新生儿影响不大；与其它受体激动剂的药代动力学原理相同，瑞芬太尼具有呼吸抑制、镇静、镇痛等作用。
在镇痛作用及副作用方面，瑞芬太尼呈剂量依赖性，与苯二氮类、催眠药及吸入性麻醉药联合使用时可发挥协同作用。
瑞芬太尼在使用过程中，对呼吸、中枢、循环及肝肾等系统功能也会产生一定的影响，主要表现在以下几方面：1、对呼吸系统的影响。
瑞芬太尼对呼吸系统产生的作用呈剂量依赖型。
一般情况下，术后静脉滴注停止后，患者呼吸功能都可以快速恢复，一般最多几分钟即可恢复，极少有患者因药物剂量、给药速度等因素影响呼吸功能恢复，所以麻醉的可靠性与安全性还是比较高的。
2、对中枢系统的影响。
瑞芬太尼对中枢系统的影响，与其它阿片类受体激动剂对脑代谢、颅内压及脑血流的影响相同，对脑电图的影响也呈剂量依赖型。
3、对循环系统的影响。
手术结束后停止静脉滴注后，瑞芬太尼的循环抑制作用一般在停药后8分钟左右会完全消失，对患者的心率、血压等不会产生明显影响。
4、对肝肾功能的影响。
对学龄儿童及肝肾功能不全的患者，瑞芬太尼的药效动力学、药代动力学与健康人无明显区别。
瑞芬太尼
学习内容麻醉知深浅苏醒知时分----盐酸瑞芬太尼（瑞捷）应用新进展主讲：程玉驰参加人员：手麻科全体医护人员⏹一、基本介绍、发展历史⏹二、药理学基础⏹三、药代动力学⏹四、临床特点⏹五、临床使用⏹七、注意事项一、基本介绍、发展历史芬太尼家族的发展史➢舒芬太尼1974年➢芬太尼1960年➢阿芬太尼1976年➢瑞芬太尼1990年1996年德国2003年中国一、基本介绍、发展历史国产瑞芬太尼在2003年正式进入我国的临床麻醉，彻底改变了长期以来我国临床麻醉中芬太尼一枝独秀的局面。
瑞芬太尼由于其超短效，持续输注半衰期极短并与输注剂量和时间无关等特性，和异丙酚复合应用，成为TIVA的主要药物，使我国静脉麻醉的比例大幅度增加，提高了临床麻醉的可控性，使得常规手术病人的麻醉变得更容易管理，临床麻醉的安全性得到了提高。
熊利泽、吴新民《中华麻醉学杂志》2004年第1期度冷丁不再唱主角度冷丁降低心肌收缩力，并有组胺释放作用其代谢产物甲基哌替啶的镇痛作用是杜冷丁的1/4，但中枢毒性是杜冷丁的10倍国外用于麻醉专科已很少二：药理学基础瑞芬太尼是一种阿片受体激动剂，主要通过激动µ1受体产生镇痛和镇静双重作用。
µ1受体与产生镇痛、镇静作用有关，而其他受体则与副反应相关。
瑞芬太尼对μ1受体具有较强的亲和力，对µ2 的结合较弱，而对κ、δ、σ和ε受体无明显结合，故在产生镇静、镇静作用的同时，副作用较小。
备注：1、阿片受体包括µ（mu）κ（kappa）δ（delta）σ（sigma）ε（epsilon ）五种类型，不同类型的受体有不同的存在位点及生理作用。
2、µ受体分为µ1 和µ2两个亚型，激动µ1受体产生镇痛、镇静的作用，而激动µ2受体则产生呼吸抑制、心动过缓、恶心、呕吐、便秘等副作用和不良反应。
由于瑞芬太尼与µ1受体有较强的亲合力，而对µ2受体结合较弱，所以产生较强的镇痛与镇静作用，而副作用和不良反应很少。
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瑞芬太尼的药代动力学上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科（200001）周仁龙王珊娟杭燕南瑞芬太尼是由Feldman等人首先合成，在苯胺哌啶的基本结构上进行了特殊的变动，在哌啶环的N酰基链上加上甲基酯基团的结构，使其更易被酯酶分解，因此不会发生芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼较长时间后产生的蓄积问题。
1996年美国FDA批准该药用于临床，国内瑞芬太尼的研究与应用起步较晚，2003年上市用于临床，目前所得到的研究结果较少，其在中国人人群中的使用特点，需要开展更深入细致的研究。
1．化学结构与化学性质瑞芬太尼是哌啶衍生物，化学名为3-{4-methoxycarbonyl-4-[(L-oxopropyl)-phenylamino] -L-piperidine} propanoic acid methyl ester。
分子量412.91，药用为其盐酸盐，白色冻干粉剂。
市售制剂含有甘氨酸，药物规格有1mg，2mg，5mg，可用注射用水，5%葡萄糖注射液，生理盐水注射液等溶解。
pH为3左右，pKa为7.07，当pH<4时可保持稳定24h。
辛醇/水分配系数pH7.4时为17.9，与阿芬太尼的13.14接近。
蛋白结合率为92%。
对μ受体有很强的亲和力，但对于σ受体与κ受体亲和力很低，对非阿片受体无明显的结合。
纳络酮为它的竞争性拮抗剂。
［1］瑞芬太尼主要代谢产物为羧酸代谢产物-瑞芬太尼酸(图1)，此酸对μ、σ、κ受体亲和力相似，但结合强度仅为母体的1/800～1/2000，对EEG的抑制程度为母体的1/4600。
药理性质与其他μ受体激动剂相仿。
2. 药代动力学2.1分布(Distribution)瑞芬太尼体内分布容积小，再分布快，血浆与效应位浓度达平衡半衰期(t1/2keo)为1.0～1.5min，但其短效作用非再分布到外周所致，而是由于瑞芬太尼化学结构为哌啶环上连接一个酯的结构，极容易被血液中和组织中的非特异性酯酶所水解，血浆浓度主要取决于输注速率；而与输注时间长短无关。
单次注射浓度达峰时间为 1.5min，而芬太尼与吗啡分别为3~4min和20min。
图1瑞芬太尼及其代谢产物2.2代谢(Metabolizing)瑞芬太尼体内代谢首先是通过非特异性酯酶和组织酶进行脱酯］，然后以羧基酸代谢产物GR90291释放出来，该产物作用强度为瑞芬太尼的1/4600（猪体内），同时还有极小部分瑞芬太尼脱烷化。
因为瑞芬太尼代谢与血浆胆碱酯酶活性无关，在酶缺乏的病人不需进行剂量的调整。
瑞芬太尼易于通过胎盘，脐带静脉与孕妇动脉药物浓度比为0.88±0.78，脐带动静脉中浓度比为0.29±0.07，提示该药能在胎儿体内快速代谢。
2.3消除(Elimination)应用大剂量的瑞芬太尼后廓清终末T1/2有改变，但相对于其他常用的镇痛药物，输注敏感半衰期(context-sensitive half time)比较恒定，均为3~5min。
Dershwitz实测3h连续输注后瑞芬太尼与阿芬太尼的连续输注敏感半衰时间，结果如表3。
且不受血浆胆碱酯酶功能的影响，同时不会干扰酯酶对于其它药物如琥珀胆碱(suxamethonium)或艾司洛尔(esmolol)的分解。
而阿芬太尼廓清终末T1/2为60~120min。
瑞芬太尼在肺组织中的清除与血中的清除具有一定的相关性，与通过肺组织的血流有关，与药物的输注速度有关，而与瑞芬太尼输注的时间长短无关。
小儿体外循环前后瑞芬太尼药代学参数除清除率上升20%以外其他没有明显改变。
瑞芬太尼阿芬太尼实测连续输注敏感半衰时间(min) 3.2±0.9 47.3±12模拟连续输注敏感半衰时间(min) 3 50~5511.8±5.1 76.5±12.6实测终末消除期（min）terminal elimination half-time模拟终末消除期（min）12~30 111实测药效消失时间(min)5.4±1.8 54.0±48 pharmacodynamic offset体内廓清率(ml/(kg⋅min)) 40~60 3~82.4药代学模型对于瑞芬太尼药代动力学各有文献支持其为二室或三室模型。
Michelsen等多中心研究显示瑞芬太尼药代动力学符合两室模型，清除与颁速率均与体重相关。
瑞芬太尼起效快，分布容积小，清除速率快，终末T1/2约为8.8～40min，血脑平衡时间短，T1/2keo约为1±1m in，单次给药约1.5min达峰。
Drover的研究也支持二室模型的参数。
24例病人大于1min给予2～30μg/kg和20min连续输注1～8μg·kg-1·min-1］时，总清除率呈剂量相关的改变，为2.5～3.8L/min，稳态分布容积为24～40L。
t1/2β为10min(2μg/kg)至21min(8μg/kg)。
Egan在健康志愿者体内药代学研究结果见表4。
Minto进行了老年人瑞芬太尼的药代动力学与药效学研究，在给予瑞芬太尼1~8 mg·kg-1·min-1剂量4~20 min后，平均年龄85岁组与20岁组相比, V1和CL1下降达25%和33%, 且年龄与EC50和Ke0明显相关,此两者均随年龄增长而下降50%左右。
同时随着年龄的增加，在以EEG抑制为指标的研究提示，老年人的EEG最大抑制50%的EC50由20岁组单剂16.1ng/ml下降至80岁组的7.2ng/ml，连续输注由47 mg·55kg-1·min-1下降至14 mg·55kg-1·min-1。
在达到50%最大效应的单剂量也由20岁组279μg/55kg下降到80岁组的124μg/55kg。
不同年龄组瑞芬太尼药代参数详见表5，表6。
表4 Egan所得瑞芬太尼药代学参数分配系数分布速率常数(/min) 容积(L)A 0.8884 K100.4086 V17.0B 0.1110 K120.3744 V214.9C 0.0006 K130.0250 V340.3K210.1754K310.0043混合速率常数(min) 半衰期(min) 稳态清除率(L/min) Α0.8989 α0.8 Cl1 2.9Β0.0848 β8.2 Cl2 2.6Γ0.0041 γ170 Cl30.17表5 瑞芬太尼单次给药药代学参数参数年龄20 50 80V1 (L) 5.5 5.1 4.3t1/2K eo (min) 0.94 1.32 2.20t peak (min) 1.22 1.57 2.26Vd pe(L) 17.35 16.97 17.30EC50(ng/ml) 16.1 11.6 7.2单次注射达峰的 EC50 (μg) 279 197 124单次给药量为t peak 时点EEG最大效应的EC50值。
计算时假设瘦质为55kg。
表6 瑞芬太尼输注给药药代学参数50。
2.5影响因素体重，年龄，性别不影响瑞芬太尼的清除率］。
相对于体形瘦个体（理想体重±25%以内），肥胖个体中央室清除率较小（42.3 vs 27.9ml/min/kg），V SS（217.2 vs 146.8 ml/kg），V C(101.9 vs 68.3ml/kg)。
Egan研究了胖与瘦的不同病人的瑞芬太尼的药代学，结果显示瑞芬太尼体内分布参数及清除率与LBM(lean body mass)相关。
虽然大体药代学参数在胖和瘦的病人中相似，但在胖的病人中以体重来计算，瑞芬太尼浓度可能会高于实际值。
Drover 的研究也支持LBM与瑞芬有一定关联。
其研究的结果显示：Vc(L)=5.1-0.0201*(Age-40)+0.072*(LBM-55)；Cl(L/min)=9.82-0.0811*(Age-40) +0.108* (LBM-55)。
在6例冠脉搭桥的病人参与的研究中，以瑞芬太尼1μg·kg-1·min-1的剂量诱导与维持，低温期血药浓度最高达52μg/L，复温后恢复至转流前水平30μg/L。
另一项研究也支持低温可以降低瑞芬太尼的总清除率（1.51 vs 1.96 L·kg-1·h-1），但对于V C和V SS没有干扰。
Michelsen的研究同时在体外循环病人中发现，随着体温的下降，瑞芬太尼的清除率呈剂量相关的下降，37℃以下的体温每降1℃瑞芬太尼清除率下降6.37%。
瑞芬太尼再分布时间短，首次再分布容积约为100mg/kg，主要位于血液与快速输注组织，第二次以350 mg/kg速度分布于外周，分布的量与体重相关，与α1-血小板酸性糖蛋白有关。
在ICU中肾功能轻度或中度受损的病人，相对于肾功能正常的病人，瑞芬太尼的药代没有明显改变。
瑞芬太尼的代谢产物瑞芬太尼酸的清除率在有肾损的病人下降约25%，瑞芬太尼酸与瑞芬太尼比，在轻中度肾损的病人较中重度肾损病人高8倍左右。
尽管瑞芬太尼酸会在肾损病人中形成蓄积，但在9μg·kg-1·min-1长达15天的应用，蓄积的瑞芬太尼酸也不会达到瑞芬太尼的阿片类作用。
另一个对于轻度肾衰的病人中应用瑞芬太尼显示，分布半衰期相对于正常组延长一倍，但消除半衰期则没有明显改变。
瑞芬太尼较长时间（6d）应用后，瑞芬太尼酸也很少达到600ng/ml的浓度，而在此浓度下，瑞芬太尼的μ受体作用的药代学参数不会被延长］。
但在一终末期肾衰病人的瑞芬太尼应用研究中，瑞芬太尼的清除率明显延长，血药浓度相对对照组明显升高，这提示在肾衰病人的应用还是应考虑其剂量的个体化。
在失血性休克的猪模型中，瑞芬太尼的药代学特点有所改变，中央室变小，中央室清除率下降，但瑞芬太尼的药效学不改变。
Drover的研究提示男女性别的差异可能会引起药代与药效的不同。
66%氧化亚氮存在的条件下，对于腹部手术EC50男性为4.1ng/ml，女性为7.5ng/ml。
有关性别对瑞芬太尼药代药效的的影响，有待大样本的研究进一步证实。
由于瑞芬太尼所具有的不同于其他阿片类药物的特点，使其在临床应用中具有很大的潜力，但在国内瑞芬太尼的药代动力学研究较少，有待更多的麻醉医师与药理工作者开展此方面的工作，从而更好地指导临床合理应用该药。