第八章 线粒体疾病的遗传和线粒体病
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第八章
线粒体疾病的遗传 和 线粒体病
1894年，首次发现
1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA
1981年，测定人mtDNA的DNA序列
1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病
1988年，首次报道mtDNA突变
3、分编码区和非编码区
编码区为保守序列，不同种系间75%的DNA具有同源性 ，包括37个基因： （1）2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S） （2）22个基因编码线粒体中的tRNA
（3）13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关
蛋白质的亚单位。 其中线粒体的 H 链：编码 12 种多肽链、 12S rRNA 、 16S rRNA和14种tRNA
细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrial DNA， mtDNA)的细胞器，其DNA分子被称为人类第25 号染色体。 1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人 mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。
一、mtDNA的组成
1、人mtDNA由呈
裸露闭合环状双链DNA
分子构成，全长16,569 bp。缺乏DNA损伤修复 系统。 2、外环含G较多， 称重链(H链)，内环含C 较多，称轻链(L链)。
三、线粒体基因组的遗传半自主性
mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维 持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA编码，在细 胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；
mtDNA基因在转录与翻译过程中对核基因有很大的依赖性
，受核基因的控制，二者共同作用参与机体代谢调节。
因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因
线粒体异质性可分为序列异质性和长度异质性；
同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细
胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝；
同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA；
人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，每个线
粒体中有2～10个mtDNA分子，因此，绝大多数
细胞、组织、器官中有多种mtDNA拷贝，称多质 性。
均等分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同 比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA
异质性变化的过程称为复制分离 。
mtDNA的复制分离
本章重点
• 线粒体疾病、母系遗传、异质性、阈值效应、遗
传瓶颈、复制分离等概念。
• 线粒体mtDNA的组成。
• mtDNA的复制和转录特征（理解）。
三、有阈值效应
mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起 ATP合成障碍，导致疾病发生。 但实际上mtDNA突变要引起线粒体功能障碍，存在着
一个阈值效应，即引起特定器官功能障碍的突变mtDNA 的最少数量（阈值）。
阈值只是一个相对概念：突变型mtDNA的表达受细胞
中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的 最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。 因此阈值 决定机制不同。
LHON 是以德国眼科医生 Theodor Leber的名字命名的， 为一种急性或亚急性发作的母 系遗传病。男女病人比例5:1。
11778 G→A
11778G→A导致编码NADH脱 氢酶亚单位4(ND4)中第340位的 Arg （精）→ His （组）， 使
NADH 脱氢酶活性降低 从而影
响线粒体能量的产生。
• 线粒体疾病的遗传特点。
• 主要线粒体疾病（Leber氏病、 MERRF综合征）
的遗传学机理。
组两套遗传系统共同控制 。
第二节
线粒体基因的突变
与线粒体病
对 mtDNA分子病理学的研究证实 mtDNA 突变在 许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中 老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。 由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏DNA损伤 修复系统，因此mtDNA的突变率极高。
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍， 其原因有以下几点：
8344 bp
大片段缺失、重复
大片段ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ缺失往往涉及多个基因，可导致
线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少
，从而影响组织器官的功能。如帕金森病。
常见缺失
8483～13459 8637～16073 4389～14812
第三节 线粒体病的遗传特征
一、母系遗传
受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子 （ ？），这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体 遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为 母系遗传；即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女
2、发生在tRNA处，使蛋白质合成障碍
比前者的疾病表型更具有系统性特征，常表
现为线粒体脑肌病。
主要有 MERRF 综合征 ( 癫痫伴碎红纤维病 )
（肌阵挛癫痫） (MIM 545000)。
MERRF综合征
MERRF 综合征是一 种罕见的、多质性的母系 遗传病。 典型为8344 bp突变，即 A变G，导致tRNALys改变， 使蛋白质合成受阻。
线粒体的结构和功能
由双层单位膜套叠而成的封闭性囊状结构, 分为外膜、内膜、膜间隙和基质四部分。
线粒体的结构和功能
线粒体是活细胞生物氧化产生能量的场所 , 是细胞的 能量转换器：
脂肪
三羧酸循环
多糖
蛋白质
CoA
电子传递（呼吸链）
氧化磷酸化
ATP
第一节
人类线粒体基因组
线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物
制，复制起始于L链的转录
启动子。
2、mtDNA基因结构紧凑，无 内含子，两条链都有编码功 能，但两条链编码不对称；
3、两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转
录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录； 4、mtDNA的基因之间无终止子； 5、tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间； 6、mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同：UGA编码 色氨酸非终止信号，AGA、AGG是终止信号，AUA 编码甲硫氨酸兼起动信号（13个基因统一）； 7、线粒体中的tRNA兼用性较强：22种tRNA转运氨基酸 ，有碱基摆动（第三位碱基自由）；
mtDNA的突变类型
碱基替换（点突变） 错义突变
1、发生在mRNA有关处的氨基酸替换突变 可出现与脑脊髓性及神经性有关的疾病
常见有Leber遗传性视神经病 (LHON) (MIM 535000)。
Leber遗传性视神经病(LHON)
Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至 今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。
mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到 其基因组内的某一重要功能区域；
mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合；
mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代
谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，
极易受氧化损伤；
mtDNA复制频率较高，复制时不对称； 缺乏有效的DNA损伤修复能力。
四、有遗传瓶颈（减数分裂时）和 不均等分离（有丝分裂时）
每个卵母细胞约有十万个线粒体，但在其经减数分
裂形成成熟卵细胞的过程中大多数线粒体会丢失，只有 随机的小部分（2-200个）可以进入成熟卵细胞，这种因 线粒体锐减而使mtDNA剧减的过程称为“遗传瓶颈”
细胞有丝分裂时，突变型和野生型mtDNA发生不
儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。
线粒体的母系遗传： O：卵子 S: 精子 A、B、C：子细胞 Z: 受精卵
mtDNA的母系遗传
二、具有异质性
如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，
称为同（纯）质性（homoplasmy）。
如果一个个体同时存在两种或两种以上类型的 mtDNA，称为异（杂）质性（heteroplasmy） 。这是由 于mtDNA发生了大量中性突变，导致一个细胞内同时存 在多种类型的野生型mtDNA和突变型mtDNA。 野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用， 因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。
L链编码1种多肽链和8种tRNA。
非编码区有
控制区（D- loop）：
1122bp，包括H链复制起始点（OH），H链
和L链的启动子（PH1、PH2、PL），4个保守序列，
终止区。
L链复制起始处（OL）
二、mtDNA的复制和转录特征
与核基因比，mtDNA的复制和转录有以下特点： D-环复制 1、 mtDNA可进行半保留复
线粒体疾病的遗传 和 线粒体病
1894年，首次发现
1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA
1981年，测定人mtDNA的DNA序列
1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病
1988年，首次报道mtDNA突变
3、分编码区和非编码区
编码区为保守序列，不同种系间75%的DNA具有同源性 ，包括37个基因： （1）2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S） （2）22个基因编码线粒体中的tRNA
（3）13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关
蛋白质的亚单位。 其中线粒体的 H 链：编码 12 种多肽链、 12S rRNA 、 16S rRNA和14种tRNA
细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrial DNA， mtDNA)的细胞器，其DNA分子被称为人类第25 号染色体。 1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人 mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。
一、mtDNA的组成
1、人mtDNA由呈
裸露闭合环状双链DNA
分子构成，全长16,569 bp。缺乏DNA损伤修复 系统。 2、外环含G较多， 称重链(H链)，内环含C 较多，称轻链(L链)。
三、线粒体基因组的遗传半自主性
mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维 持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA编码，在细 胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；
mtDNA基因在转录与翻译过程中对核基因有很大的依赖性
，受核基因的控制，二者共同作用参与机体代谢调节。
因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因
线粒体异质性可分为序列异质性和长度异质性；
同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细
胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝；
同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA；
人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，每个线
粒体中有2～10个mtDNA分子，因此，绝大多数
细胞、组织、器官中有多种mtDNA拷贝，称多质 性。
均等分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同 比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA
异质性变化的过程称为复制分离 。
mtDNA的复制分离
本章重点
• 线粒体疾病、母系遗传、异质性、阈值效应、遗
传瓶颈、复制分离等概念。
• 线粒体mtDNA的组成。
• mtDNA的复制和转录特征（理解）。
三、有阈值效应
mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起 ATP合成障碍，导致疾病发生。 但实际上mtDNA突变要引起线粒体功能障碍，存在着
一个阈值效应，即引起特定器官功能障碍的突变mtDNA 的最少数量（阈值）。
阈值只是一个相对概念：突变型mtDNA的表达受细胞
中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的 最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。 因此阈值 决定机制不同。
LHON 是以德国眼科医生 Theodor Leber的名字命名的， 为一种急性或亚急性发作的母 系遗传病。男女病人比例5:1。
11778 G→A
11778G→A导致编码NADH脱 氢酶亚单位4(ND4)中第340位的 Arg （精）→ His （组）， 使
NADH 脱氢酶活性降低 从而影
响线粒体能量的产生。
• 线粒体疾病的遗传特点。
• 主要线粒体疾病（Leber氏病、 MERRF综合征）
的遗传学机理。
组两套遗传系统共同控制 。
第二节
线粒体基因的突变
与线粒体病
对 mtDNA分子病理学的研究证实 mtDNA 突变在 许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中 老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。 由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏DNA损伤 修复系统，因此mtDNA的突变率极高。
mtDNA突变率比nDNA高10～20倍， 其原因有以下几点：
8344 bp
大片段缺失、重复
大片段ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ缺失往往涉及多个基因，可导致
线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少
，从而影响组织器官的功能。如帕金森病。
常见缺失
8483～13459 8637～16073 4389～14812
第三节 线粒体病的遗传特征
一、母系遗传
受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子 （ ？），这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体 遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为 母系遗传；即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女
2、发生在tRNA处，使蛋白质合成障碍
比前者的疾病表型更具有系统性特征，常表
现为线粒体脑肌病。
主要有 MERRF 综合征 ( 癫痫伴碎红纤维病 )
（肌阵挛癫痫） (MIM 545000)。
MERRF综合征
MERRF 综合征是一 种罕见的、多质性的母系 遗传病。 典型为8344 bp突变，即 A变G，导致tRNALys改变， 使蛋白质合成受阻。
线粒体的结构和功能
由双层单位膜套叠而成的封闭性囊状结构, 分为外膜、内膜、膜间隙和基质四部分。
线粒体的结构和功能
线粒体是活细胞生物氧化产生能量的场所 , 是细胞的 能量转换器：
脂肪
三羧酸循环
多糖
蛋白质
CoA
电子传递（呼吸链）
氧化磷酸化
ATP
第一节
人类线粒体基因组
线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物
制，复制起始于L链的转录
启动子。
2、mtDNA基因结构紧凑，无 内含子，两条链都有编码功 能，但两条链编码不对称；
3、两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转
录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录； 4、mtDNA的基因之间无终止子； 5、tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间； 6、mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同：UGA编码 色氨酸非终止信号，AGA、AGG是终止信号，AUA 编码甲硫氨酸兼起动信号（13个基因统一）； 7、线粒体中的tRNA兼用性较强：22种tRNA转运氨基酸 ，有碱基摆动（第三位碱基自由）；
mtDNA的突变类型
碱基替换（点突变） 错义突变
1、发生在mRNA有关处的氨基酸替换突变 可出现与脑脊髓性及神经性有关的疾病
常见有Leber遗传性视神经病 (LHON) (MIM 535000)。
Leber遗传性视神经病(LHON)
Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至 今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。
mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到 其基因组内的某一重要功能区域；
mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合；
mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代
谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，
极易受氧化损伤；
mtDNA复制频率较高，复制时不对称； 缺乏有效的DNA损伤修复能力。
四、有遗传瓶颈（减数分裂时）和 不均等分离（有丝分裂时）
每个卵母细胞约有十万个线粒体，但在其经减数分
裂形成成熟卵细胞的过程中大多数线粒体会丢失，只有 随机的小部分（2-200个）可以进入成熟卵细胞，这种因 线粒体锐减而使mtDNA剧减的过程称为“遗传瓶颈”
细胞有丝分裂时，突变型和野生型mtDNA发生不
儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。
线粒体的母系遗传： O：卵子 S: 精子 A、B、C：子细胞 Z: 受精卵
mtDNA的母系遗传
二、具有异质性
如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，
称为同（纯）质性（homoplasmy）。
如果一个个体同时存在两种或两种以上类型的 mtDNA，称为异（杂）质性（heteroplasmy） 。这是由 于mtDNA发生了大量中性突变，导致一个细胞内同时存 在多种类型的野生型mtDNA和突变型mtDNA。 野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用， 因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。
L链编码1种多肽链和8种tRNA。
非编码区有
控制区（D- loop）：
1122bp，包括H链复制起始点（OH），H链
和L链的启动子（PH1、PH2、PL），4个保守序列，
终止区。
L链复制起始处（OL）
二、mtDNA的复制和转录特征
与核基因比，mtDNA的复制和转录有以下特点： D-环复制 1、 mtDNA可进行半保留复