急性肺栓塞研究进展

急性肺栓塞研究进展

一、肺栓塞高发病率、高死亡率、高致残率成为全球普遍关注的焦点

肺动脉血栓栓塞症（pulmonary thrombembolism, PTE）简称肺栓塞，作为静脉血栓栓塞症(venous thrombembolism, VTE)的一部分，其发病率位居第三位，仅次于急性冠脉综合症及脑卒中，病死率仅次于肿瘤和急性心肌梗塞，近年的文献报道中大约10%的急性PTE患者死于初次诊断的3月内[1]。PTE可以发生在很多基础疾病之上，分布于全院内科、外科、妇产科等多个二级学科，常被误诊为冠心病、急性冠脉综合症、肺炎、胸膜炎、心功能不全等疾病,现阶段因对PTE的认识水平参差不齐，仍存在误诊或漏诊。美国每年新发VTE病例65万-70万患者，其中约有1/3为PTE患者，每年死于VTE患者多达25万-30万[1]；来自中国的研究资料显示：16,972,182例住院患者中确诊PTE18,206例，年发病率为0.1%，其中男性多于女性，中年以上为主，南方地区发病率低于北方地区，病死率约8.7%;而相对于高发病率而言，在PTE的预防方面非常不乐观：来自中国的11个省市19家医院的RAMP研究，共入组1247例ICU/CCU患者研究发现57.3%具有两个以上的VTE危险因素；采取指南中推荐的VTE预防措施的比例平均为CCU 22.7%,ICU 16.9%，其中重庆达到80%，南京50%、成都45%、广州30%、沈阳18%、北京15%[2]。对于特定人群组的研究发现，综合ICU中DVT发生率27%；骨科手术[3-6]。来自中国40个中心共纳入了607例老年急诊住院患者的另一项AMEP研究[7]，发现VTE总的发生率为9.7%（其中DVT发生率7.3%、PTE发生率2.1%、PTE与DVT同时存在的发生率为0.5%），其中59.3%发生在第一周；75%发生在第二周；6.6%患者死亡，其中36.6%患者死于住院3周之内。PTE发展为慢性栓塞性肺动脉高压（chronic thromboemobolism hypertention，CTEPH）的发生率报道不一，会因是否给予有效地干预、是否纳入了无症状的CTEPH而存在很大的差异。2004年chest的一份研究显示急性PTE患者，2年CTEPH发生率为3.8%[8，9]；2006年Chest的一项调查结果显示：CTEPH 发生率为9.1%。抗凝3-6月总的死亡率0.2-0.4%/年[10]。肺动脉收缩压（SPAP）可以作为判断PTE患者预后非常重要因素，研究显示SPAP大于50mmHg并在最初几周治疗后无缓解者，为预后不良的高危因素（尤其是复发PTE患者）。不容忽视的是尽管在PTE的诊断意识方面存在很大的差距，但是的确存在漏诊与过诊并存的现象。急性PTE典型的表现就是其症状、体征的“不典型”性，所以认识不到会出现漏诊，而过于强调其不典型性会导致过度检查甚至会面临着不

必要的检查带来的风险。故主张在接诊急诊就诊的患者时，必须结合PTE的临床评分（如Well 评分、Geneva 评分等）来判断PTE的诊断可能性。

二、急性肺栓塞患者的危险分层

原有的对PTE的分类如“大块PTE、次大块PTE、非大块PTE”目的是强调脱落血栓堵塞的面积，但是单纯通过脱落血栓直径来反应栓子对机体的危害程度显然存在一定的缺陷，对于心肺储备功能差的患者即便是很小的血栓也可能会出现很明显的症状。为了更全面从病理生理角度对急性PTE的危险程度进行评估，强调脱落的血栓对机体的影响程度，2008年欧洲心血管病协会(European Society of Cardiology , ESC）提出PTE新的分类方法并一直沿用至今：依据是否伴有血液动力学障碍分为高危、非高危组；非高危组又以是否合并右室功能不全或存在心肌受损证据分为中危和低危组。高危组PTE定义为存在血液动力学障碍或伴有低血压状态[11]（如SBP<90 mm Hg或降低40 mm Hg持续15min或需要血管活性药物维持）。2011年AHA再次补充了无脉或持续心动过缓[12]（HR<40次/分伴有休克症状或体征）；中危组PTE（2008年ESC称之为intermediate-risk group，2011年AHA称之为 submassive group）定义为血液动力学稳定（也称为 normotensive group），但存在右室功能不全（Right Ventricular Dysfunction, RVD）和/或BNP、TNI升高等证据者；低危组PTE患者定义为不伴有血液动力学障碍或右室负荷过重及心肌损伤等表现者。三组患者中，低危组PTE患者因危险程度及恶化可能性均比较低的患者，可以无需住院治疗；高危组PTE患者属于危险程度最高、死亡率最高的一组患者；中危组PTE 患者属于血压正常、住院患者比例最高，貌似病情“很稳定”，但急性期仍会有3-15%出现恶化甚至死亡事件的发生，所以主张高危组PTE患者和中危组PTE患者的急性期应予住院观察及治疗。

三、溶栓治疗在急性肺栓塞患者治疗上的研究现状

1、高危组PTE患者基于高危组PTE患者病死率高达15-60%，且起病1小时内死亡可以达65%，2小时内死亡可以达80%[13]，所以高危PTE患者在不存在禁忌症的情况下应积极给予溶栓治疗，以尽快解除右心室梗阻、恢复肺灌注、改善心肺功能、提高生存率[11，14-19]，因为溶栓治疗较抗凝治疗在改善右室功能及恢复肺灌注方面具有相当大的优势，Neil等研究还发现[20]，溶栓治疗可以减少儿童深静脉血栓形成后的栓塞后综合征的发生率。

2、中危组PTE患者中危组PTE患者在接受溶栓还是抗凝治疗已经争论了四十余年。对于中危组PTE患者抗凝治疗被推荐一线用药，是基于溶栓治疗出血风险较抗凝治疗高（有报道会增加2.6倍），出血发生率13-36%，甚至会面临着致命性出血如颅内出血的风险。但是由于溶栓带来

的近期及远期效果显而易见，所以指南中建议对于中危组PTE患者可以考虑选择性溶栓[11]。一项前瞻性研究再次为中危组PTE是否接受溶栓治疗提供了重要线索[12]：该项研究涉及162例中危组PTE患者，入院时均常规给予抗凝治疗，其中18例患者观察期间出现血液动力学不稳定，被迫给予溶栓治疗后继续抗凝治疗，结果发现18例经过溶栓治疗的PTE患者在半年内超声心动图显示肺动脉压明显下降，而另外144例接受抗凝治疗的患者中39例患者出现了肺动脉压力的升高。似乎可以得出初步结论：随着观察时间的延长，接受溶栓治疗患者远期的效果远远优于短期症状的改善。虽然该项研究得出了阳性结果，但该项存在一定的局限：单中心、大多数经过肺动脉CT确诊、缺少基础的右室收缩压（RVSP）、左室舒张压及右心导管等基线数据。1）、面对中危组肺栓塞患者，临床医师面临着两难的抉择：一边是致死性血栓栓塞，一边是致死性出血。选择性给予中危组PTE患者溶栓治疗可以改善短期及远期表现[21-23]。但是近期一项肺血栓栓塞症溶栓治疗相关研究（PEITHO）的结果[24]，强调了对中度死亡风险患者进行风险分级并密切监护的重要性，并且显示在血流失代偿时再采取溶栓是相对安全的一种治疗选择。该研究对来自76个中心的1006例合并右心功能不全、心肌肌钙蛋白增高的急性肺血栓栓塞患者随机采用抗凝+溶栓治疗，或抗凝+安慰剂治疗。主要研究终点为治疗7天内出现死亡或血流失代偿。研究表明，溶栓组13/506(2.6%)的患者在治疗7天内出现死亡或血流失代偿，而这一比例在安慰剂组中为28 /499（5.6%），二者有显著差异。安慰剂组血流失代偿比例为25/499(5%)，或可解释两组在主要研究终点上的差异。排除了大出血风险增高的患者之后，溶栓组患者出血风险仍然较高，是单纯抗凝治疗组的10倍（2.0%vs0.2%）。该研究明确了无高血压病史但存在心肌损伤和右心功能不全的急性PTE患者的死亡风险，抗凝治疗的低死亡率为该研究的主要发现。治疗7天内，各种原因引起的死亡风险很低（溶栓治疗组为1.2%，安慰剂组为 1.8%，其中还包括了出现血流失代偿时紧急采取的溶栓治疗的患者）。密切监护和紧急溶栓治疗能够减少肺血栓引起的死亡。在这项研究中，仅17/500（3.4%）采用了抗凝血剂+安慰剂治疗的患者需要紧急采用溶栓治疗。该方法并不会增加大部分患者大出血的风险，尤其是出血性卒中的发生。近期一项来自于非选择性的注册研究报道溶栓会增加死亡率的报道[25]。另一项研究[26]旨在降低出血风险的方法，为将年龄75岁或以上患者的纤溶药物剂量减半，从而使得大出血和蛛网膜下腔出血的发生率由原来的9.1%和0.5%分别为6.3%和2%，但该项研究是基于急性心肌梗塞而非PTE患者。对于血压正常的急性肺血栓栓塞患者应该选择哪种治疗方案，目前仍缺乏最终的答案，PEITHO研究强调了对中度死亡风险患者进行风险分级并密切监护的重要性，并提出中危组PTE患者在血流失代偿时才采用紧急溶栓治疗可降低整体死亡率。任何治