益生菌的研究进展及在儿科的临床应用

益生菌的研究进展及在儿科的临床应用
王爱宇
(南京医科大学附属南京市儿童医院,江苏南京　210008)
摘要:对益生菌的定义、分类、临床应用标准进行分别阐明,对其作用机制包括调节肠道菌群平衡、免疫调节、非免疫防御机理进行分析,并对其在儿科中的临床应用包括新生儿黄疸的防治、消化系统疾病、变态反应性疾病、婴儿期营养进行介绍,旨在使广大儿科医生更好地了解和应用益生菌制剂,使此类药更合理地应用于临床。

关键词:益生菌;临床应用标准;作用机制;儿科
益生菌(益生素,p r obi otics)是有益于宿主健康和/或生理功能的含有足够数量的非致病性的特定的活菌(包括其成分和产物)制剂。

其摄入宿主体内后,通过改善宿主肠道等黏膜表面的菌群或酶的平衡、刺激机体的特异性或非特异性免疫力而产生超过固有基础营养价值的有益作用。

益生菌近年来无论作为健康食品还是治疗制剂均受到广泛关注,尤其在儿科的临床应用备受瞩目。

用于临床的益生菌应该满足以下标准:(1)有益的生理作用。

(2)益生菌株是人体内正常菌群的成员、或是能调节体内正常菌群平衡对人体无毒无害的一些外来细菌。

(3)菌种具有稳定的生物学、遗传学特性。

(4)菌种能保持稳定的活菌状态,适于大规模工业生产。

(5)人可以安全使用。

(6)耐受酸、胆汁的作用。

(7)能黏附、定植在肠黏膜。

(8)能够产生抗微生物物质。

目前国内外的益生菌制剂较多,多菌种制剂大多是以乳酸菌、双歧杆菌为主制成,除此以外还有酵母菌、肠球菌、芽孢杆菌等[1]。

益生菌剂型多样,有片剂、胶囊、颗粒剂等。

1　益生菌的作用机制
1.1　调节肠道菌群平衡　细菌是人消化系统中的主要微生物,其中99.9%是厌氧菌。

结肠中细菌含量最高,其中90%以上是活菌。

微生态平衡与身体的新陈代谢、生长发育、免疫应答和对疾病的抵抗能力有关。

如果微生态平衡破坏(环境条件、年龄、生理状态的改变,医学干预等)则会影响菌种的数量、菌群的组成、定位转移,引起菌群失调。

益生菌增加肠道内有益菌,减少有害菌,促使改变的肠道微生态的正常化,减少肠道感染的发生[1]。

1.2　免疫调节作用
1.2.1　影响吞噬作用　现代人过多接触的化学和药物似乎改变了吞噬细胞的吞噬功能,包括杀菌功能和产生分泌细胞因子的功能,而给予抗生素会产生抑制各种吞噬细胞的吞噬功能等副作用,如化学发光反应、化学趋化活动、杀菌和淋巴细胞增殖。

益生菌作用后产生具有促进淋巴细胞增殖作用的低分子量多肽,从而恢复吞噬细胞的吞噬功能,平衡促炎因子和抗炎因子的产生,促使肠道炎症反应的缓解[2]。

1.2.2　增强免疫应答　机体产生免疫球蛋白的细胞大约80%局限于肠道的固有层,每天有大量的免疫球蛋白分泌到肠道内,免疫球蛋白A和一定程度的免疫球蛋白M是肠道分泌物中的免疫球蛋白的主要成分。

分泌型I g A抵抗肠腔内的蛋白水解,不激活补体或炎症反应,是肠黏膜理想的保护剂。

I g M是通过结合抗原来预防细菌或病毒在肠黏膜上定植和侵犯而行使其功能[2]。

益生菌可增加肠黏膜sI g M和sI g A的分泌。

1.3　益生菌的非免疫防御机制
1.3.1　受体竞争　益生菌可以通过受体结合位点的竞争排除病原。

益生菌与致病菌竞争肠上皮微绒毛上的脂质和蛋白质上的相同复合糖(glycoconjugate)受体来达到阻止致病菌的定植,有资料显示,益生菌微生物能够上调特殊糖基转移酶(具有调节微绒毛膜表面上的糖脂和蛋白质的复合糖受体的功能)[2]。

1.3.2　黏附定植和营养竞争　益生菌与肠黏膜上皮细胞形成紧密结合的微生物膜,或与肠上皮Caco-2细胞黏附,从而防止致病菌的黏附定植,保持黏膜完整性,通过营养争夺限制外籍菌的生长繁殖。

其中,益生菌黏附能够阻止致病菌进一步的黏附的现象成为“竞争排斥”[2]。

1.3.3　加速损伤上皮的修复　益生菌通过促进损伤的上皮的修复,防止致病菌在肠道上皮细胞间的移位。

例如,益生菌细菌可以诱导一个具有增强肠细胞之间紧密连接的信号传导通路,从而减少引起炎症的抗原在细胞间的转运[2]。

1.3.4　其他　(1)产生乙酸、乳酸等有机酸降低肠道pH值和氧化还原电位;(2)促进升高的肠道渗透性的正常化;(3)可以减少氨、硫化氢、胺、酚、细菌毒素吸收,减少内毒素血症,降低血浆中NO水平;(4)产生过氧化氢、细菌素、生物表面活性物质等抗菌物质,对病原微生物的黏附生长有抑制作用[1];(5)通过合成生物酶与多种维生素如维生素B1、维生素B2、维生素B6等,促进营养物质的吸收[3]。

2　儿科中的临床应用
2.1　新生儿黄疸的防治　黄疸是新生儿期最常见的症状。

由于新生儿血脑屏障功能不健全,有高危因素存在时易引起胆红素性脑病,从而产生严重的中枢神经系统后遗症。

有文献报道,母乳性黄疸患儿口服益生菌制剂(妈咪爱)5天,可显著降低血清胆红素水平,减少十二指肠液和粪便中肠腔内β2葡萄糖醛酸酶(β2G D)的含量[3]。

2.2　消化系统疾病
2.2.1　小儿腹泻　腹泻是儿科常见的消化系统疾病,病因多样,包括感染和非感染因素。

益生菌制剂通过增加腹泻者肠道内有益菌的数量和活力,抑制致病菌的生长,以恢复正常的菌群平衡,达到缓解腹泻症状效果,对小儿细菌性腹泻、菌痢、顽固性难治性腹泻均有良好的预防和治疗作用。

国外研究显示,嗜酸性乳杆菌治疗可使儿童轮状病毒感染性腹泻迅速恢复,患者的平均病程及平均住院天数均明显缩短[4]。

2.2.2　抗生素相关性腹泻(AAD)　抗生素相关性腹泻的发生率较高(5%～30%),且很难避免,尤其是危重症患儿;几乎所有的抗生素均能引起腹泻,特别是针对厌氧菌的药物。

有资料表明应用益生菌使抗生素相关性腹泻的发生率由对照
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安徽医药　A nhui M edical and Phar m aceutical Journal　2007Feb;11(2)
组的46.6%降至11.3%,且腹泻程度亦较对照组轻,在使用抗生素的过程中同时服用双歧杆菌三联制剂能有效预防抗生素相关性腹泻[5]。

由此表明益生菌制剂有维护和加强肠道微生态平衡的作用。

2.2.3　幽门螺杆菌相关的疾病　近年来认为胃炎、消化性溃疡等发病机制与幽门螺杆菌有关。

有文献报道乳酸杆菌对在体或离体幽门螺杆菌感染模型均具有抑菌甚至杀菌作用,并能显著减少该致病菌在高危人群的定植[3]。

另外,临床治疗幽门螺旋杆菌感染常用抗菌药物、铋剂和甲硝唑三联疗法,但胃肠道的不良反应是该方法的主要问题,A r2muzzi等对60例无症状幽门螺旋杆菌感染者在用克拉霉素、替硝唑和雷贝拉唑治疗1周的同时,随机使用乳酸杆菌或安慰剂治疗两周并随访3周,结果显示乳酸杆菌能明显减轻腹泻、恶心等不良反应[6]。

2.2.4　炎性肠病(I B D)　溃疡性结肠炎(UC)和节段性肠炎
(C D)是两种肠道炎性疾病。

益生菌治疗UC的疗效与标准药物相似,为UC患者的维持治疗提供了新的选择。

另外,研究认为乳酸杆菌对轻至中度CD患儿具有降低肠道渗透性,改善肠道屏障功能与临床症状的作用。

有研究表明,患有活动性或非活动性CD的儿童给与L.rha mnosus GG10d后,发现其I g A分泌型细胞、α2乳球蛋白及酩蛋白有所增加,表明益生菌与局部免疫系统之间有交互作用。

有趣的是不只有乳酸菌,酵母菌S.boulardii和I株大肠埃希菌(N issle)也被发现对缓解I B D症状有效[7]。

其作用机制可能如下:①益生菌的抑菌作用;②益生菌调节肠道屏障功能和通透性;③益生菌调节肠粘膜免疫功能;④益生菌分泌抗病原微生物的物质;⑤益生菌降解肠道内某些抗原物质[8]。

2.2.5　肠易激综合征　肠易激综合征(I B S)为伴有腹痛和结肠功能紊乱的常见病,可能的病因包括动力和心理紊乱、病生理改变以及结肠发酵不良。

国内大量研究证实I B S患者确实存在肠道菌群失调,表现为双歧杆菌、乳酸杆菌减少,大肠杆菌,肠球菌明显增加。

临床应用微生态制剂如丽珠肠乐(双歧杆菌)治疗I B S的肠道症状有明显改善,N iedzielinK随机双盲对照试验证明植物乳杆菌299V混悬液可有效缓解I B S的腹痛、腹泻等症状[9]。

2.2.6　乳糖吸收不良症　由于保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌和乳酸杆菌含有乳糖酶,可以促进糖的消化和吸收,使乳糖不耐受症状减轻。

对于碳水化合物吸收不良的小儿,急性腹泻期每日服食酸奶后症状能减轻,这与乳糖吸收增加有关[10]。

2.2.7　肝脏疾病　益生菌可利用吸收肠道内含氮有害物质,抑制产胺的腐败菌,减少内毒素来源和对肝脏的损害,并降低肠道内酸度,而达到降低血氨保护肝脏功能。

有研究者发现严重肝硬化病人每日口服120g含双歧杆菌的牛奶,可提高肝脏解毒能力。

也有研究者认为服用双歧杆菌对治疗肝硬化病人的内毒素血症,具有较好的疗效。

此外,双歧杆菌还对静脉内门体分流术后肝性脑病有良好的防治作用[11]。

2.3　变态反应性疾病　近年来应用微生态疗法辅助治疗食物过敏,特应性皮炎或湿疹及过敏性腹泻等变态反应性疾病在国外颇受关注。

以上疾病常伴随存在,根本治疗为去除变应原,但实际应用中很难达到。

在幼年时期增加对细菌的接触可能可以预防过敏。

湿疹患儿口服B ifidobacteriu m lactis2 Bb12和Lact obacillusrhamnosusGG发酵乳可缓解湿疹症状。

哺乳母亲口服L rha mnosusGG可使婴儿湿疹发病率降低一半[12]。

资料显示益生菌如乳酸杆菌可能通过提高肠道渗透性,平衡肠道微生态环境、改善肠道免疫防御屏障特别是提高分泌型I g A水平,下调局部或全身性变态反应的致炎细胞因子,缓解I gE介导的特异性变态反应,从而降低发病率,减轻症状。

2.4　婴儿期营养　有报道,1～6岁小儿服用加有乳酸杆菌的牛奶7个月,可减少消化道感染及合并症的发生,并减少抗菌药物的使用[3]。

综上所述,益生菌是一种较为安全的制剂,但不是万能药,有适用的人群和适应证,要防止夸大疗效,扩大适应证。

在临床应用中有几点应尤为注意:①由于肠球菌可能具有多重耐药性,包括对万古霉素的耐药,故应注意带有耐药质粒的菌株不可作为益生菌制剂;②同时使用抗生素和益生菌制剂是否会影响活菌制剂的功效及活菌制剂中是否会有耐药因子传递给人体中其他细菌,造成耐药因子扩散是益生菌制剂对抗生素耐受性的两个关键问题,如培菲康等不宜与抗菌药配伍,整肠生可与庆大霉素、头孢噻肟配伍,不宜与环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、四环素配伍[4];③对于免疫缺陷病人的败血症和肝肿大,作为主流免疫调节产品仍需慎重考虑。

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(收稿日期:2006-07-20)
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1
・安徽医药　A nhui M edical and Phar m aceutical Journal　2007Feb;11(2)。