抗真菌类药物TDM及临床应用
抗真菌类药物TDM及临床应用
抗真菌类药物TDM及临床应用一、引言抗真菌类药物是临床治疗各种真菌感染的关键工具。
然而，由于真菌感染的复杂性和抗药性不断增加，如何合理使用抗真菌类药物已成为临床的焦点。
治疗药物监测（TDM）作为一种基于药物浓度和个体化治疗的方法，为抗真菌类药物的合理应用提供了新的解决思路。
本文将探讨抗真菌类药物TDM的实践应用及其对临床的影响。
二、抗真菌类药物TDM抗真菌类药物TDM是指通过监测血液或其他体液中的药物浓度，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学参数，从而指导临床用药。
这种监测方法有助于确保药物在体内达到有效的浓度，避免因药物浓度过低而无法控制感染，或因药物浓度过高而引发不良反应。
三、抗真菌类药物TDM的临床应用1、优化给药方案：通过TDM，医生可以根据个体患者的药代动力学参数，优化给药方案，确保药物在体内达到最佳浓度，提高疗效的同时减少不良反应。
2、评估疗效：TDM可以帮助医生评估抗真菌类药物的治疗效果，如果药物浓度未达到预期，可能提示感染未得到有效控制，需要调整治疗方案。
3、预防药物毒性：高浓度的抗真菌类药物可能导致严重的副作用，TDM可以帮助医生及时发现并调整药物剂量，以防止药物毒性。
4、监测患者依从性：如果患者的药物浓度低于预期，可能提示患者依从性差，医生可以通过TDM及时发现并纠正这一问题。
四、结论抗真菌类药物TDM作为一种基于药代动力学的个体化治疗策略，对于提高抗真菌类药物的治疗效果、预防药物毒性以及监测患者依从性具有重要意义。
然而，目前TDM的应用仍面临一些挑战，如设备成本高昂、测试方法复杂等。
随着科技的发展和临床实践的深入，我们期待TDM技术在未来能够更加普及和便捷，为抗真菌类药物治疗提供更多帮助。
五、未来展望随着科技的发展和药代动力学研究的深入，我们期待有更精确、更快速的TDM方法出现。
同时，我们也期望对抗真菌类药物的疗效和毒性有更深入的了解，以便更好地利用TDM指导临床用药。
抗真菌类药物的药理学及血药浓度监测进展-李朋梅
血药浓度监测案例
时间
男，2岁，诊断：中枢曲霉菌感染
体重12～10.5kg
剂量 浓度 时间 剂量 浓度
3月2日
150mg qd
血 0.7
血 0.8 脑脊液 0.4 血 1.2 脑脊液 0.7
5月26日
90mg q12h
血 1.1
血 1.2 脑脊液 0.6
4月 7日
90mg q12h
6月12日
85mg q12h
East Asian Allele Frequency
South/Central Oceanian Americas Allele Asian Allele Allele Frequency Frequency Frequency
*1
33.10
57.00
62.10
64.80
57.60
48.50
67.00
28.60
*2
14.20
18.30
14.60
13.10
29.30
33.10
13.10
54.90
*3
0.80
0.30
0.60
2.60
8.60
1.60
0.30
13.90
*17
15.10
20.10
21.30
19.50
1.60
16.90
16.30
2.50
伏立康唑的相互作用
代谢酶：2C19(主要)，2C9（次主要），3A4(次要)
三唑类药动学特点
哪些药物需要TDM
药物治疗窗窄 相同剂量下药物浓度个体差异大
特殊人群
剂量和浓度呈非线性药动学特点
基于治疗药物监测的抗菌药物精准治疗
基于治疗药物监测的抗菌药物精准治疗治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring, TDM）是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的体液（如血清），测定其中的药物浓度，根据患者的具体情况，以药动学和药效学基础理论为指导，制定个体化给药方案，以提高疗效、降低不良反应，从而达到安全有效的治疗目的。
一、抗菌药物TDM的原则治疗药物监测中抗感染与其他的治疗药物监测同等重要。
对于治疗指数小、安全范围窄、治疗浓度和中毒剂量接近的药物须进行治疗药物监测，常见抗感染药物如氨基糖苷类，糖肽类等。
随着临床药物的广泛使用，我们发现对特殊患者尤其是新生儿、儿童、肾功能减退、特殊部位感染患者以及重症患者，血药浓度监测对指导临床治疗非常必要。
《抗菌药物管理项目指南》指出对氨基糖苷类、万古霉素类应进行抗菌药物药代动力学（PK）监控和调整以改善疗效和降低费用，对广谱B-内酰胺类《抗菌药物管理指南》明确以药动/药效学（PK/PD）原则来调整剂量改善患者预后和降低费用。
国际上学会提出对重症患者建议使用氨基糖苷、B-内酰胺类、利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素以及伏立康唑应进行治疗药物监测。
二、PK/PD理论指导抗菌药物给药方案优化PK/PD理论在抗菌药物给药方案优化过程中发挥着重要的作用。
根据抗菌药物PK/PD分类的依据可知，不同抗感染药物的属性亦不同。
（一）浓度依赖型的抗菌药物杀菌作用取决于峰浓度，主要参数PK/PD靶值是AUC/MIC或者C mark/MIC；对于浓度依赖型的药物我们通过群体药动学模型获得药物的PK特征，以及获得的PK/PD靶值来推荐给药方案，包括剂量，时间和给药间隔等。
如何通过血药浓度值以及PK/PD靶值优化给药方案？如果以药物浓度为基础抗菌药物，可通过列线图来调整给药频次。
根据对比预定靶值、关联浓度与PK/PD靶值调整药物剂量。
根据TDM血药浓度结果，再结合临床资料，以及群体药动学模型可估算PK/PD参数预测计量调整优化给药方案。
真菌感染及抗真菌感染药物的临床应用
真菌感染的危险因素●广谱强效抗生素应用●免疫抑制剂广泛使用●癌症患者放疗、化疗●留置V导管、导尿管、脑室引流管●烧伤病人●器官移植患者●糖尿病患者●艾滋病等免疫缺陷患者增多Ⅲ.真菌及其真菌病的临床分型真菌（fungus）是一类有细胞壁和典型细胞核结构，但不含叶绿素，不分根、茎、叶，能进行无性或有性繁殖的一类真核细胞性微生物。
约20万种以上，仅270多种为致病菌。
Ⅳ. 浅部感染真菌●浅部感染真菌：引起皮肤、粘膜和皮下组织感染的真菌。
●种类表面感染真菌：角层癣菌皮肤癣真菌：毛癣菌属、表皮癣菌属和小孢子菌属皮下组织感染真菌：孢子丝菌、着色真菌1. 毛癣菌属（Trichophyton ）●毛癣菌属有20余种，其中14种能引起人和动物的感染。
●临床上常见的有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、许兰毛癣菌、紫色毛癣菌、断发毛癣菌●可引起发癣、体癣、甲癣毛癣菌：菌落灰白、红、橙或棕色,表面呈绒毛状、粉粒状或蜡样。
大分生孢子细长棒状薄壁。
菌丝有螺旋状、球拍状、鹿角状和结节状毛癣菌：菌落灰白、红、橙或棕色,表面呈绒毛状、粉粒状或蜡样。
大分生孢子细长棒状薄壁。
菌丝有螺旋状、球拍状、鹿角状和结节状2. 表皮癣菌属●表皮癣菌属（Epidermophyton ）目前只有一个种，即絮状表皮癣菌（E.floccosum ）●絮状表皮癣菌是一种常见的皮肤癣菌，可引起皮肤感染如股癣、足癣、体癣、手癣和甲癣，不感染毛发。
表皮癣菌：菌落初为白色鹅毛状,以后变为黄绿色粉末状。
粗棒状薄壁大分生孢子。
菌丝球拍状表皮癣菌：菌落初为白色鹅毛状,以后变为黄绿色粉末状。
粗棒状薄壁大分生孢子。
菌丝球拍状3. 小孢子菌属●我国常见的有铁锈色小孢子菌、石膏 样小孢子菌和狗小孢子菌等。
●小孢子菌属感染皮肤和毛发，很少感 染甲板。
小孢子癣菌：菌落为灰色、橘红色或棕黄色，厚壁大分生孢子，菌丝有结节状、梳状和球拍状小孢子癣菌：菌落为灰色、橘红色或棕黄色，厚壁大分生孢子，菌丝有结节状、梳状和球拍状表面感染真菌叠瓦癣花斑癣糠秕孢子菌毛囊炎4. 皮下组织真菌感染Subcutaneous Mycoses●经外伤感染皮下，一般只侵犯局部，也可通过淋巴管扩散至周围组织●种类有孢子丝菌和着色真菌（1）着色真菌⏹一般经外伤侵入人体，感染多发生于皮肤暴露部位，如颜面、下肢、臀部等，病损皮肤呈境界鲜明的暗红色或黑色区，故称着色真菌病(chromomycosis)。
七类抗真菌药的作用适应证及用法
七类抗真菌药的作用、适应证及用法真菌病是由真菌引起的感染性疾病，其中浅部真菌病是最常见的皮肤病之一，主要由皮肤癣菌，包括毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属侵犯人和动物的皮肤角质层、毛发和甲板引起的感染，统称为皮肤癣菌病，包括头癣、体癣、股癣、手癣和足癣等。
而系统性真菌病多由条件致病菌引发，如曲霉病、念珠菌病、隐球菌病等，易累及免疫力低下人群。
本文主要介绍常用的唑类、烯丙胺类、抗生素、棘白菌素类、吗啉类、吡啶酮类这七类抗真菌药的作用、适应证、用法及注意事项。
一、唑类唑类抗真菌药是皮肤癣菌病的主要治疗之一，也是使用最为广泛的抗真菌药。
主要通过抑制羊毛甾醇14α去甲基化酶，阻止真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成，引起细胞渗透性紊乱而导致细胞死亡。
适用于手癣、足癣、体癣、股癣及深部真菌感染的治疗。
目前，唑类抗真菌药主要分为咪唑类和三唑类。
其中，咪唑类由于口服生物利用度低，全身给药不良反应较多，主要用作外用药，包括克霉唑、咪康唑、益康唑等，一般每日外用1-2次，疗程2-4周。
而三唑类具有较好的药物动力学特点，且半衰期较长、肝肾毒性更低，现在更为常用，主要包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。
二、烯丙胺类烯丙胺类抗真菌药主要抑制角鲨烯环氧化酶，导致真菌麦角甾醇的生物合成受阻，从而引起细胞死亡。
本类药物的特点在于其抗菌菌谱广泛、抗真菌能力强、不良反应小，主要用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣等皮肤癣菌病。
口服烯丙胺类抗真菌药有特比萘芬，外用药有特比萘芬、布替萘芬、萘替芬。
其中，特比萘芬较为常用，一般每日外用一次，疗程1-2周，如有严重、大面积感染需要考虑口服用药，成人一般每日1次口服250mg。
值得注意的是，特比萘芬可竞争性地抑制细胞色素（CY）P450同工酶。
单胺氧化酶抑制剂、抗心律失常药（如普罗帕酮）、β-受体阻滞剂和三环类抗抑郁药均由CYP450 2D6代谢，如与特比萘芬联合使用可能受影响，建议调整联合药物的使用剂量和/或密切监测不良反应。
抗真菌药物分类及临床用药特点总结(收藏)
抗真菌药物分类及临床用药特点总结（收藏）一、抗真菌药物及抗菌谱二、真菌感染选药原则1.根据病原体选择敏感抗生素2.根据感染类型选择用药三、不同药物用药特点真菌感染不容小觑，及时而有效的抗真菌治疗对缓解病情和改善预后有着重要意义。
但抗真菌药物选择太多，现将抗真菌具体药物、选药原则、药物的不良反应等方面进行总结，建议收藏。
一、抗真菌药物及抗菌谱抗真菌药物分为六大类，其中两性霉素及脂质体、氟胞嘧啶、吡格类、棘白菌素类主要用于治疗深部真菌感染，制霉菌素、丙烯胺类（特比萘芬）、灰黄霉素用于治疗皮肤、指甲、趾甲等的表浅真菌感染。
各类抗真菌药物的特点：●两性霉素B的抗真菌谱最广，几乎对所有真菌均有抗菌活性，唯一缺陷为对卡氏肺孢子虫无抗真菌活性。
●三唑类药物如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑的抗菌谱较广，但对卡氏肺孢子虫也无抗菌活性。
●棘白菌素类的药物对卡氏肺孢子虫有活性，但对新型隐球菌无抗菌谱。
●氟康唑的抗菌谱比较少。
●两性霉素B、三个三唑类药物、三个棘白菌素类的药物对烟曲酶都有抗真菌活性，但对毛霉、根酶和镰刀霉只有两性霉素B才有抗真菌活性。
抗真菌药物特点总结如下图：注：妊娠A类：在孕妇中研究证实无危险性；妊娠B类：动物实验无危险性但人体研究资料不足，或动物有危险性但人无危险性；妊娠C类：动物研究有毒性但人体研究资料不充分，有指征时需权衡受益大于风险后可使用；妊娠D类：证实对人类有危险性，但收益大于风险且有指征时可用。
二、真菌感染选药原则1.根据病原体选择敏感抗生素①致病性真菌：组织胞浆菌、粗球孢子菌、马尔菲尼青霉菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分枝菌、孢子丝菌；②条件致病菌：念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌属。
国内前三种多见。
抗真菌药临床应用
潞河医院临床药学室 刘宪军
真菌分类
酵母菌 念珠菌 毛孢子菌 隐球菌
真菌
双相真菌 球孢子菌 芽生菌 孢子丝菌 霉菌 镰刀菌 结合菌 曲菌 皮肤癣菌 表皮癣菌 小孢子菌 发癣菌
组织胞浆 菌
-(1,6)葡聚糖
真菌 细胞壁 真菌细胞膜
-(1,3)-D -葡聚糖
磷脂双分子层
-(1,3)-D -葡聚糖合成酶
菌无效。
氟康唑（fluconazole）
–毒性低，对肝脏的毒性不大。 –可穿透血脑屏障。 –半衰期长达30h 左右，每日用药一次。 –80% 尿中排出。 –口服、静脉用药，效价一样。
氟康唑目前作为治疗念珠菌、 尤其是白色念珠菌血症的首选药物
氟康唑（fluconazole）
长期用药或有肾功能不全者用药。
肝肾功能不良剂量调整问题
两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，对肾功能减 退患者为了降低其毒性，会调整用药剂量。 抗真菌药物中氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除 率下降时需要调整剂量。 由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的环糊精成 分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液分别慎 用于肌酐清除率<50 mL/min和<30 mL/min的病人。 唑类药物中伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给 药剂量。 棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调 整剂量。
两性霉素B（amphotericin
B,AmB）
多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，改变细 胞膜通透性，细胞内溶物漏出—真菌死亡。 推测两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤 是通过同一机制。 抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌 作用。适用于各种深部真菌感染。
对曲霉菌、毛霉菌疗效较差。
葡萄芽念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌
抗菌药物概论(常用抗真菌药)
抗菌药物临床应用基础篇“看药”之道4—抗菌药物概论（常用抗真菌药）病例分享•男，62岁，73kg ，支气管扩张病史30余年•20天前受凉后出现咳嗽，白昼夜晚均咳，咳黄白色粘痰，伴发热，体温最高39.0℃•当地医院就诊，先后接受莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦治疗，效果不佳•pct 0.25 CRP 346.36•美罗培南1g q8h +环丙沙星0.8g qd ，体温不降•ANCA 阳性，风湿免疫科会诊考虑血管炎•甲泼尼龙80mg ivgtt qd •G 实验阴性•血肌酐：165umol/L•经验性予以卡泊芬净70mg 负荷剂量，50mg 维持•体温正常，仍咳喘严重•痰培养：尖端赛多孢•BALF ：阴性•血肌酐：284umol/L临床常用抗真菌药适应症手癣、足癣、体癣、股癣、制霉菌素特比萘芬灰黄霉素克霉唑咪康唑酮康唑念珠菌病临床常用深部抗真菌药Amphotericin B两性霉素B (分子量: 924.1)多烯类三唑类Fluconazole 氟康唑(分子量: 306.3)Voriconazole 伏立康唑(分子量: 349.3)Itraconazole 伊曲康唑(分子量: 705.6)Posaconazole 泊沙康唑Isavuconazole艾沙康唑(分子量: 437.5)临床常用深部抗真菌药抗真菌药物峰浓度两性霉素B 棘白菌素类C max /MIC浓度依赖时间依赖无PAE 或很短氟胞嘧啶T>MIC 长PAEAUC/MIC唑类两性霉素B两性霉素B 抗菌谱有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用天然耐药敏感度欠佳新型隐球菌念珠菌属组织胞浆菌皮炎芽生菌球孢子菌属孢子丝菌属赛多孢子菌葡萄牙念珠菌土曲霉菌季也蒙念珠菌放线菌黄曲霉广谱抗真菌药吸收分布清除•蛋白结合率>90%•不易透过血脑屏障•不易被透析清除•肾组织浓度最高•胸、腹水、滑膜腔中血药浓度通常低于同期血药浓度的一半•支气管分泌物中药物浓度亦低•血消除半衰期约为24h •在体内经肾脏缓慢排泄•每日约有给药量2-5%原型排出•7日内经尿液排出给药量的40%•停药后尿中排泄至少持续7•碱性尿液中药物排泄增多•口服几乎不吸收注：鞘内给药FDA仅推荐用于系统性抗真菌治疗失败患者的补救治疗中国早期用于全身用药不能达到目标浓度或不能耐受大剂量两性霉素B的患者肾脏⚫氮质血症，低钾血症，尿潴留，肾小管酸中毒和肾钙质沉着症，这些通常会随着治疗中断而改善⚫接受大量两性霉素B （超过4g ）或与其他肾毒性药物同时使用的患者，易发生永久性肾损伤•发烧，•心肺功能影响•肝功能异常，消化道不良反应•注射部位局部疼痛，全身疼痛•神经系统毒性如头痛、思绪异常，嗜睡，失眠(鞘内注射常见)，严重者可发生下肢截瘫，•低钾血症，肾毒性✓用药前予以对乙酰氨基酚、布洛芬等，抗组胺药或止吐药治疗可以改善患者耐受性✓哌替啶（25至50 mg IV）可以减少两性霉素B输注时发生的颤抖和发烧的持续时间✓在使用两性霉素B前用500mL生理盐水水化和补钠，可以降低发生肾毒性的风险用药前予以非甾体抗炎药，解热镇痛药，抗组胺药或止吐药可改善患者耐受情况在一些患者中观察到静脉注射(25-50mg)哌替啶可缩短输注两性霉素B引起的颤抖，发热时间•严重肝病患者禁用•肝功能损害。
抗菌药血药浓度监测与临床意义
注：多因素分析显示，万古霉素谷浓度与患者用药前内生肌酐 清除率密切相关， P<0.05
耐甲氧西林葡萄球菌等革兰阳性球菌感染万 古霉素治疗药物浓度监测临床观察性研究
本项目设计为前瞻性临床观察性研究， 在不干预疾病诊治医疗措施情况下收集患者的 TDM数据及MRSA感染治疗后临床资料 共有12家医院参加，预计完成病例数700例 其中2家儿科医院包括复旦大学附属儿科医院和 交通大学附属儿童医院完成200例 复旦大学附属华山医院抗生素所等其他10所医 院入组成人G+球菌感染500例 前瞻性临床观察已与2013.1启动，目前正在进 行中
金葡菌未清除 谷浓度 mg/l
Internal Medicine journal 41 2011
氨基糖苷类肾毒性和耳毒性
（1975-1982回顾性临床试验）1万余例病人
毒性
肾毒性 庆大霉素
临床中心
病例数
毒性%
70
4023
14%
妥布霉素
奈替米星 阿米卡星
JAC 1984 13,suppl ,A 9-12
38
50 21
2130
2360 1144
35瞻性研究仅为目前华山医院结果 谷浓度 >10 mg/L: 43.2%.5 与回顾性研究相比90%患者谷浓度>5 mg/l，回顾性65.5%
病原菌清楚情况比较
病原菌 回顾性研究（%）
株数 金葡菌 58 清除率% 52% 80%
前瞻性研究（%）
株数 21 12 清除率% 71.4% 100%
Wald ChiSquare 0.53 2.75 19.61 2.03 2.23 0.28 0.21 10.89
Pr > ChiSq 0.4647 0.0973 <.0001 0.1542
抗真菌药物临床应用现状
抗真菌药物临床应用现状刘艳【摘要】近年来真菌感染在临床日益多见,随着免疫缺陷、器官移植的病人增多,以及大量抗生素的使用,深部真菌病的发病率呈持续上升趋势.目前适于全身抗真菌感染治疗的药物按其作用机制分为多烯类(两性霉素B及其脂质体)、唑类(酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑)、氟嘧啶类(5-氟胞嘧啶)和棘白菌素类(卡泊芬净).另外一些植物中也含有抗真菌成分.有关抗真菌的治疗药物已有多个广谱、低毒、高效的新化合物进入临床研究,为治疗深部真菌感染提供有力的保证,但同时耐药菌株也逐渐增多,临床医生需提高对真菌感染的警觉性以及对真菌感染的认识能力和诊断水平.本文主要就抗真菌药的临床应用与最新研究进展进行阐述.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2012(024)003【总页数】4页(P58-61)【关键词】抗真菌药物;两性霉素B;伊曲康唑;氟康唑;伏立康唑;卡泊芬净【作者】刘艳【作者单位】天津第三中心医院,天津300170【正文语种】中文【中图分类】R978.5真菌感染在临床日益多见，已引起人们重视。
随着免疫缺陷、器官移植的病人增多，以及大量抗生素的使用，真菌感染的发生率逐年上升。
伴随抗真菌药物的广泛使用，在20 世纪80 年代以前，可供选择的抗真菌药物很少，2000 年以后，随着新的抗真菌药物的开发，如卡泊芬净、伏立康唑等，临床医生对抗真菌治疗有更多的选择机会。
本文主要就各类抗真菌药物的临床应用进行简单阐述。
目前适于全身抗真菌感染治疗的药物根据其作用机制分为多烯类(两性霉素B 及其脂质体)、唑类(酮康唑﹑伊曲康唑﹑氟康唑﹑伏立康唑)﹑氟嘧啶类(5 -氟胞嘧啶)和棘白菌素类(卡泊芬净)。
另外还有一些植物也具有抗真菌作用。
1 多烯类多烯类是临床上应用最早的抗真菌药物，如两性霉素B，该药也是目前评价新的抗真菌药物的标准对照药物。
其机制为通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长［1］。
抗真菌类药物tdm及临床应用
03
临床试验与疗效评 估
新型抗真菌药物在临床试验中显 示出较好的疗效，但仍需进一步 评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可 能会采用联合治疗策略， 以提高治疗效果并降低耐 药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特 性或致病机制，开发靶向 药物是未来的一个重要方 向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制 真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生 长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细 胞膜的通透性，影响营养物质的吸收 和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启 了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推 广应用提供更为充分的证据支持。
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深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜 炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器 官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗 措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要 密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑 、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真 菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特 比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染 提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞 嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手 段。
从TDM看临床药师对抗生素应用的管理经验
血常规：WBC11.32×109/L，NT 89.2%
血浆PCT：1.92ng/mL
Scr: 105.6μmol/L
Ccr:43.07μmol/L
临床药师在抗感染药物TDM中的作用
使用该方案48h后 体温：波动于38.2～39.4℃ 血常规：WBC 14.56×109/L，NT 91.2% 血浆PCT：2.31ng/mL
药物名称 头孢吡肟
用法用量 1.5g q12h
用药时间 2.22-3.4
2.22 3.7
日期
Scr（umol/L) 83.70 338
头孢他啶 1.5g q12h 3.5-3.7
3.9
580
头孢他啶 0.5g q12h 3.8-3.9
3.9(转呼吸ICU，血滤）
593
3.10
389
患者于3.9日出现中枢症状 3.9日停药，下午14：00行血滤，于血滤前及血滤结束后8h抽血测定药物浓度
出现严重不良反应（如中枢抑制或兴奋等） -------某些特殊人群中的PK变异性极大（ICU、血透
血滤、肥胖、脓毒血症等）,可直接影响PK/PD
相关背景----抗感染药物TDM与优化给药
------Critical Care 2011, 15:R206
相关背景----抗感染药物TDM与优化给药
利用TDM制定/评估基于PK/PD参数的给药方案是目 前抗感染药物尤其是β内酰胺类药物TDM的一个重 要目的！
药方案进行调整，使给药方案个体化， 从而达到满意的疗效并避免发生毒副反应。
临床药师在抗感染药物TDM中的作用
病例1
患者，男，83岁，体重约65kg
主要临床诊断： 1、Ⅱ型呼吸衰竭 2、重症肺炎
深部抗真菌药物临床应用
临床实践指南
制定和完善个体化治疗与精准医疗的临床实践指 南，提高临床医生的治疗水平。
06
结论
深部抗真菌药物的重要地位
深部真菌感染是严重的临床问题
01
深部真菌感染在免疫低下患者中常见，可导致高死亡率和高医
疗负担。
深部抗真菌药物的必要性
02
床治疗提供参考。
联合用药
针对耐药性问题，可以采用联合 用药方案，利用不同药物的协同
作用，提高抗真菌效果。
开发新型药物
通过新药研发，开发具有全新作 用机制的新型抗真菌药物，以应
对耐药性问题。
个体化治疗与精准医疗的挑战
精准诊断
个体化治疗需要精准的诊断支持，开发快速、准 确的诊断方法，以指导临床治疗。
药物基因组学研究
泌尿系统感染治疗
泌尿系统感染是一种常见疾病， 病原体多为真菌和细菌。
深部抗真菌药物可以有效治疗 由真菌引起的泌尿系统感染， 缓解尿频、尿急、尿痛等症状。
在治疗过程中，需注意药物的 副作用，如肾损伤等，并定期 进行相关检查。
消化系统感染治疗
消化系统感染的病原体多为真菌和细 菌，常见的疾病包括胃炎、肠炎等。
常见的呼吸系统感染疾病包括肺 炎、支气管扩张、肺结核等，深 部抗真菌药物对这些疾病的治疗
具有重要作用。
血液系统感染治疗
血液系统感染是一种严重的疾病，常见的病原体包括念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。
深部抗真菌药物可以通过静脉注射的方式直接作用于血液中的病原体，快速控制病 情。
在治疗过程中，需要定期监测患者的肝肾功能、血常规等指标，以确保药物的安全 性和有效性。
创新药物作用机制
TDM简介及个体化给药
取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液
测定：精密度、灵敏度、专属性、测定标本所需时间
数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计
结果的解释：综合判断
临床反馈
17
1.9 TDM的实施方 法
取样时间
• 单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平 稳状态时取血
• 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与 目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药 前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度
Therapeutic drug mornitoring，TDM：又称为临 床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic mornitoring， CPM）: 在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技 术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物 浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方 案。
21
1.9 TDM的实施方 法
测定方法
酶联免疫法（ELISA） 放射免疫法（RIA） 荧光偏振免疫法（FPIA） 受体结合法（RBA） 微粒子酶免分析法（MEIA）
优点：
1：无环境污染和辐 射伤害
2：自动化程度高， 样品需求量少
3：重现性好，检测 速度快
缺点：
1：试剂盒价格昂贵,有效期 短，检测样品少，极易造 成不必要的浪费，因此更 适用于批量检测。
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2.4 根据血药浓度制定与调整给药方案
（二）稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样
测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据 下式对原有的给药方案进行调整。 D’= D ×(C’/C) D原剂量 C’目标浓度 D’校正剂量 C测得浓度
治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用 PPT课件
主要是对药代动力学过程的监测
从医生处方到药物发挥治疗作用或产生不良 反应要经过四个过程: –药剂过程 ( Pharmaceutical Process ): 药物剂型 和给药途径; –药代动力学过程 ( Pharmacokinetic Process ): 吸 收, 分布, 代谢, 排泄; –药效学过程 ( Pharmacodynamic Process ): 作用 部位的药理作用; – 治疗作用过程 ( Therapeutic Process ): 药物作 用, 治疗作用;
• 表现分布容积是t 时体内药 物总量与血药浓度的比值 Vd= Dt ，意为体内药物按 血浆中Ct同样浓度分布时所需 的体液总容积，并不代表具 体的生理空间。
• Vd用于推测药物在体液中 分布的广泛程度和组织对药 物的摄取量。
7．半衰期（Half-life, t1/2）
• 药是物指的药消物除在半体衰内期消（除t一1/2k半e或所t1需/2β） 的时间，或者血药浓度降低一 半所需的时间。
4．胃肠道疾病影响药物的吸收， 肝脏疾病影响药物的代谢，肾脏疾 病影响药物的排泄，在上述病理状 态下要监测血药浓度。
5．病人接受多种药物治疗而有中 毒危险时，要监测血药浓度。
6．一些药物的毒、副作用表现和 某些疾病本身的症状相似，如地高 辛。
列入治疗药物监测药物的一般原则
7.长期用药的患者，依从性差；或者长期使 用某些药物后产生耐药性；或诱导和抑制肝 药酶的活性而引起药效降低和升高，以及原 因不明的药效变化时，可考虑监测血药浓度。
（二）治疗药物监测的三个方面
1．分析技术的发展是开展治疗药物 监测的先决条件：
TDM的创始人之一Dr.Pippenger(1982)曾深 刻指出：“我相信历史将证明药理学的最大进 展之一是发明了分析体液中药物浓度的方法。”
抗菌药物TDM宣讲
万古霉素TDM的适用人群
联用肾 毒性药物
入住ICU
肾功能 不全患者
适用人群 (1C)
肥胖患者
烧伤患者
老年人 (2C)
Zhi-Kang Ye, et al. J Antimicrob Chemother. 2016; 71(11): 3020-3025.
万古霉素TDM样品的采集时间
总结
①有效的剂量调整来源于血药浓 度监测，利用测定结果解释或解决 临床问题，以此实现最佳药物治疗 目标。
②TDM可结合药物基因组学等交 叉学科，实现个性化合理给药。
不能从留置针采血，应从对侧静脉采血。
万古霉素血药浓度的报告解读
成人患者应用万古霉素治疗时，谷浓度常规推荐 10~15μg/mL
若患者为重症感染等，谷浓度适当提升至15~20μg/mL 当谷浓度大于20μg/mL时，患者容易发生不良反应。
伏立康唑TDM的依据
伏立康唑为三唑类抗真菌药物，抗菌谱广，抗菌活性高，是 侵袭性曲霉病、侵袭性念珠菌病等严重真菌感染的一线药物。
伏立 康唑
1
体内代谢呈非线性药代动力学特征
2
代谢酶CYP3A4, CYP2C9,CYP2C19
3
主要代谢酶CYP2C19基因多态性
推荐伏立康唑TDM的指南
伏立康唑主要通过CYP450的同工酶CYP2C19、CYP2C9和 CYP3A4代谢，其中CYP2C19基因型是影响伏立康唑药代动 力学的主要因素。
万古霉素用于革兰氏阳性菌严重感染，尤其对其他抗菌药物 耐药或疗效差的MRSA，MRSE，肠球菌所致重症感染
万古 霉素
1
治疗指数窄
2
耳毒性、肾毒性大
3 个体差异大，年龄、体重、肾功能因素
抗真菌药的分类及临床应用
变异性肺 曲霉 病 -首选
HIV/非 HIV 隐 次选 球菌脑 膜炎的
维持 期-首 选
伏立康唑 克柔念珠 菌感染 的 菌血症降 阶 梯治 疗；口咽 部念珠菌 氟康坐 耐 药 -强推荐
IA 一线治 疗 -强 推荐
次选
泊沙康唑 口咽部念 珠 菌病， 氟康 唑治 疗后复 发 -强推荐
IA 挽救治 疗 强推荐
2
对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克
柔念珠菌）。
由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品主要
用于进展性、可能威胁生命的真菌感染患者的治疗；接
受异基因造血干细胞移植（HSCT）的高危患者的侵袭性
真菌感染预防治疗。
特殊人群
3
静脉剂型在中至重度肾功能损伤患者（肌酐清除率＜50
4
mL/min）可能发生磺丁倍他环糊精钠（SBECD）累积，建
特殊人群
尚未研究肾损害对 L-AmB 给药后 AmB 分布的影响。有 个别病例报 道 L-AmB 可成功治疗存在轻中度肾 损伤的患者；尚不清楚 LAmB 对肝 功能的影响。
氟康唑的临床应用
适应证
1
本品适用于治疗成年患者的下列真菌感染隐球菌 性
脑膜炎；球孢子菌病；侵袭性念珠菌病；黏膜念珠
2
菌病，包括口咽、 21 / 46 食道念珠菌病、念珠菌尿
丁、红霉素、阿司咪唑、特非那定合用。
氟康唑与免疫抑制剂联合用药时，需根据免 疫抑制剂血药浓度适当降低用药剂量。
1) CYP2C19，CYP2C9 和 CYP3A4 同工酶的抑制剂或 当已经接受环孢素治疗的患者开始应用伏立
诱导剂可能分别增高或降低伏立康唑的血药浓度， 康唑时，建议将环孢素的剂量减半，并严密