第五章 单基因疾病的遗传

风险为1/4×1/2=1/8 。 Ⅰ 1 2
如果：？ Ⅳ 1和 Ⅳ 6 Ⅳ 2和Ⅳ 4 Ⅳ 2和Ⅳ
Ⅱ 1 Ⅲ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2 3 4 5 6
Ⅳ
1 2 3 4 5 6 7
例题 6
下列系谱为一苯丙酮尿症（AR病）家系，若谱中III1与III2
婚配，其子女再发风险是多少？
I
1
2
II III
系谱常见符号
系谱常见符号
Ⅰ
1
2
Ⅱ
1 2 3
第二节 常染色体显性遗传病的遗传 (autosomal dominant inheritance)
致病基因位于常染色体上，在与正常的等位 基因形成杂合子时可导致个体发病，即致病基因 决定的是显性性状，所引起的疾病称为常染色体 显性(autosomal dominance，AD) 遗传病。
单基因遗传病
人类基因病分类
多基因遗传病
第五章 单基因疾病的遗传
和 单基因遗传病
如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这
个基因称为主基因 (major gene) ，其导致的疾病称为
单基因病。单基因病的传递方式遵循孟德尔遗传定律 。 单基因遗传病分为：
①常染色体遗传 常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传 ②X连锁（伴性）遗传 X连锁显性遗传和X连锁隐性遗传 ③Y连锁遗传
可出现遗传早显（anticipation）
指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的 遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。
(五) 不规则显性遗传
带有致病基因的杂合子个体，由于某种原因有时表现出相 应的性状，而有时又不表现出相应的症状，因此在系谱中往往 出现隔代遗传的现象。如多指症。
一般用外显率（penetrance）来衡量
• 系谱（图） ：
从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直 系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传
病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些
资料绘制而成的图解。

先证者（proband）或索引病例(index case)
是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现
的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。
常见婚配类型 3、正常人（AA）和患者（aa）之间的婚配
常见婚配型的子代再发风险归纳：
Aa×Aa：
1/4 患病，1/2为携带者
Aa×aa：
AA×aa： AA×Aa： aa×aa： AA×AA：
1/2患病，1/2为携带者
全为携带者 1/2携带者 全部为患者 全部正常
例题 5
Ⅰ
1
2
Ⅱ Ⅲ
1
2
3
4
1
并指Ⅰ型 (MIM 185900 )
常见婚配类型
杂合子患者与正常人之间的婚配
P
×
Aa aa
配子
F1
1
:
1
再发风险估计

完全外显时：
常见婚配型
患者×正常 正常×正常
子女再发风险
1/2 (患者为杂合子) 同群体发病率
(二)不完全显性
杂合子的表型介于显性纯合子和正常的隐性纯合子之间。 也称半显性(semidominance)。
Bayes定律（逆概率定律）
前概率是根据遗传规律得到的概率，也即从亲代
是否患病推算出来的概率；
条件概率是指在一定条件下发生某事件的概率，
也可理解成已发生的实际情况的概率；
联合概率=前概率×条件概率； 某事件的后概率（最终概率）=某事件的联合概率 /所有事件的联合概率之和。

Leabharlann Baidu
如果Ⅲ2与一正常男性婚配，其子女的再发风险为多少？ 尽管Ⅲ2的表型正常，但由于该病为不规则显性， Ⅲ2仍然有可能携带致病基因，所以在计算其子女的再发
例题 4

Huntington舞蹈病是一种延迟显性的AD
病，常于30~40岁后发病。据统计该病
30岁前发病的概率是1/3。
有一已30岁的咨询者，其父亲为HD患
者，母亲正常，问他今后患HD的风险 还有多少？
二、常染色体完全显性遗传病的遗传特点
Ⅰ 1 2
Ⅱ
1 2 3 4 5 6
Ⅲ
1 2 3 4 5 6 7
基因型与表现型的对应关系：
基因型： 表现型：
Ⅰ
1 2
AA 重型患者
Aa 轻型患者
aa 正常
Ⅱ
Ⅲ
1
1
2
3
软骨发育不全系谱
(三)共显性遗传
是指一对等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合 子中两种等位基因的作用都能充分完全的表现出来。
如：ABO血型系统ABO血型：
基因型：
血型：
IAIA
A
IAi
A
IBIB IBi IAIB
酶与代谢反应
1、半乳糖血症 (经典型)（属糖代谢缺陷病） GPUT缺陷导致中间产物或底物堆积，
致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000
醛糖还原酶
GPUT
2、 糖原贮积症Ⅰ型（属糖代谢缺陷病）
葡萄糖-6-磷酸酶
糖原
葡萄糖-1-磷酸
葡萄-6-磷酸 无氧酵解 乳酸
葡萄糖

葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等 组织中糖原(底物)蓄积。
B B AB O
ii
例题
?
夫妇甲：父母有AB型和O型，孩子是B型。
夫妇乙：父母有B型和A型，孩子是O型。
(四)延迟显性
带有致病基因的杂合子个体在生命的早期未表现出疾 病状态，只在达到一定的年龄后才发病，这一显性形式称 为延迟显性。
例如：Huntington舞蹈病（CGA) n常于30~40岁后
发病。
率为1/2，但得到致病基因的个体并不一定成为患
者，因此，其子代的患病风险为1/2×外显率（如 果外显率为90%）=45%。
一般地：如果单基因病的基因型已推定，且 没有其它伴随状况，再发风险可依据孟德尔定
律推算。
主要应用于双亲之一或双亲的基因型未知时 或已知基因型但伴随其它信息：如已出生正常子 女数、个体年龄（延迟显性时）、疾病的外显率 ，此时估计子女再发风险需用Bayes定律推算。
外显率与表现度的区别 ？
例题 2
Ⅰ
（多指：先症者Ⅲ1)
1
Ⅱ
2
1
2
3
4
5
6
Ⅲ
1
2
3
4
5
6
7

Ⅲ1与一正常女性婚配，其子女的再发风险为多少？ 如果Ⅲ2与一正常男性婚配，其子女的再发风险为多少？

Ⅲ1与一正常女性婚配，其子女的再发风险为多 少？ 由于Ⅲ1为患者，其基因型为Aa，因此，其 子代从其得到致病基因A的概率为1/2；但由于该 病为不规则显性，尽管其子代得到致病基因的概
1 1
2
3 2
4
?
二、常染色体隐性遗传病的遗传特点
• • 由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，
男女发病机会相等；
系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递 现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；
•
患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，
此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3 的可能性为携带者；
是在一定条件下,群体中某一基因型（在杂合状态下）个 体得以表现的百分比（%）。 指的是基因的表达与否，是一个“质”的问题。
表现度 expressivity
由于各自遗传背景和环境因素的不同，具
有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现 程度可有显著的差异。 也就是说表现度是基因在个体中的表现程 度，是一个“量”的程度。
因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及
到性别决定，所以男女有同样的发病机会。
患者双亲中有一方有病，致病基因由患者亲代
传来。若双亲未发病，可能是新生突变所致。
患者的子女有1/2的发病风险。 由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类
遗传病有连续遗传的现象。
三、常见AD病：
Huntington舞蹈病、软骨发育不全、短指（趾
常染色体显性遗传的典型系谱
一、常染色体 完全 显性遗传病的常见婚配类型 和再发风险估计 常染色体显性遗传的不同类型
1 、完全显性 2 、不完全显性
3 、共显性
4 、延迟显性 5 、不规则显性
(一) 完全显性
杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子
(AA)完全相同的表型。
基因型与表现型的对应关系：
基因型： 表现型： AA 患者 Aa 患者 aa 正常
风险之前，首先应该计算Ⅲ2携带致病基因的概率。
根据其父母的基因型，Ⅲ2的基因型有两种可能：一是为aa，一 是为Aa（前概率），致病基因未表现，假设该病的外显率为90%。在 Ⅲ2的表型正常的情况下（条件概率），她是杂合子的概率计算如下： Aa 前概率 条件概率 联合概率 后概率 1/2 1-外显率=10% 1/20 1/11 aa 1/2 1 1/2 10/11

基因定位于17q21
1、缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH
）→苯丙酮尿症
2、缺乏尿黑酸氧化酶→尿黑酸尿症 3、缺乏酪氨酸酶→白化病
3、苯丙酮尿症（PKU）（属氨基酸代谢缺陷病） 主要代谢途径障碍可激发次要代谢途径的开放，引起苯丙酮酸这
一副产物的推积
基因已定位于12q24.1 国外发病率约1/4500～1/100000，我国发病率约
已知某一AR病的系谱（Ⅳ1为先证者 ）如下：
• 如果Ⅳ1与Ⅳ5婚配，其子女的再发风险为多少？（忽略群体发病率）
Ⅳ1为患者，要计算其子女的患病风险，首先需要计算Ⅳ5是杂合子 的概率。由家系图可见，Ⅳ5的外祖母为杂合子，其母亲是杂合子的概率 为1/2，因而，Ⅳ5是杂合子的概率为1/4。Ⅳ1与Ⅳ5婚配，其子女的再发
例题 1
说明下列系谱符合哪种遗传方式？判断依据是什么？ 写出患者和其父母的基因型，常见婚配类型及发病风险估计。 （并指：先症者II6)
Ⅰ
1 2
Ⅱ 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Ⅲ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
基因是细胞内遗传信息的物质载
体，蛋白质是基因功能的主要体现者 ，细胞的一切生命活动是由蛋白质来 实现的。 因此基因突变可导致蛋白质的结 构、功能异常，最终导致细胞生理活 动的异常及遗传性状的改变,产生基因 病！
因此，在Ⅲ2表型正常情况下，她是杂合子的概率为1/11。
其子女的患病风险为：1/11 ×1/2×外显率=9/220
例题 3
一种AD病的外显率为60%，如下一个家系中Ⅱ1 的母亲是患者，她本人表型正常，她与正常男性婚后
所生子女的患病风险如何？
Ⅰ Ⅱ 1 2
1
2
Ⅲ 1 Ⅱ1的基因型是杂合子（Aa）的概率（后概率）：0.285 其子女的患病风险为； 0.285*1/2*60%=0.086
亲属级别
亲缘系数
？
一级亲属 二级亲属
1/2 1/4
三级亲属
1/8
四、常见AR病：
I型糖原贮积病、白化病、苯丙酮尿症、
尿黑酸尿症、 β-地中海贫血、镰状细胞贫
血、半乳糖血症、先天性聋哑、Tay-Sachs
病、、粘多糖（？）贮积症、同型胱氨酸尿
症、肝豆状核变性等。现已认识的常染色体 隐性遗传病达1232种之多。
）畸形、并指（趾）畸形、多指（趾）畸形、视网
膜母细胞瘤、 成骨不全症（？）、家族性高胆固醇 血症、遗传性结肠多发性息肉、夜盲症、急性间歇 性卟啉症等。目前已被认识的常染色体显性遗传病 约有160余种。
第三节 常染色体隐性遗传病的遗传
致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才 发病，称为常染色体隐性遗传(autosomal recessive，AR) 病。 带有致病基因的杂合子不发病，但可把致病基因向 后代传递，并可能造成后代发病，这种个体叫携带者 (carrier)。
第一节 单基因病的研究方法之一——
系谱分析法 (pedigree analysis)
系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个疾病 或性状的家系成员的疾病或性状分布进 行观察分析。通过对疾病或性状在家系 后代的分离或传递方式来推断基因的性 质和该疾病或性状向某些家系成员传递 的概率。
基因突变引起的单基因遗传病目前一般分为：

分子病：
指因基因突变使蛋白质分子（非酶蛋白质分子）的结
构和数量异常引起的疾病，如血红蛋白病（ α或β-地中海
贫血等）、血浆蛋白病（血友病甲、乙等）。

先天性代谢病（遗传性酶病）：
指因基因突变使酶蛋白质分子的结构和数量异常引起
的疾病，如半乳糖血症、PKU、白化病、G6PD等。
•
近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚 配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有 某种共同的基因。
三、AR病分析时应注意的两个问题

临床上对患者同胞发病风险的统计常常高于
预期的1/4。
完全确认和不完全确认
校正公式

近亲婚配明显提高AR病的发病风险。 亲缘系数
依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别
基因型与表现型的对应关系： 基因型： 表现型： AA 正常 Aa 正常（携带者） aa 患者
常染色体隐性遗传典型系谱：
一、常染色体隐性遗传病的婚配类型和子代发病风险估计
常见婚配类型 1、携带者与携带者之间的婚配
P
×
配子
F1
1 : 1 : 1 : 1
常见婚配类型
2、携带者（Aa）与患者（aa）之间的婚配