第五章 单基因疾病的遗传

基因定位于17q21
1、缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH
）→苯丙酮尿症
2、缺乏尿黑酸氧化酶→尿黑酸尿症 3、缺乏酪氨酸酶→白化病
3、苯丙酮尿症（PKU）（属氨基酸代谢缺陷病） 主要代谢途径障碍可激发次要代谢途径的开放，引起苯丙酮酸这
一副产物的推积
基因已定位于12q24.1 国外发病率约1/4500～1/100000，我国发病率约
风险为1/4×1/2=1/8 。 Ⅰ 1 2
如果：？ Ⅳ 1和 Ⅳ 6 Ⅳ 2和Ⅳ 4 Ⅳ 2和Ⅳ
Ⅱ 1 Ⅲ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2 3 4 5 6
Ⅳ
1 2 3 4 5 6 7
例题 6
下列系谱为一苯丙酮尿症（AR病）家系，若谱中III1与III2
婚配，其子女再发风险是多少？
I
1
2
II III
）畸形、并指（趾）畸形、多指（趾）畸形、视网
膜母细胞瘤、 成骨不全症（？）、家族性高胆固醇 血症、遗传性结肠多发性息肉、夜盲症、急性间歇 性卟啉症等。目前已被认识的常染色体显性遗传病 约有160余种。
第三节 常染色体隐性遗传病的遗传
致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才 发病，称为常染色体隐性遗传(autosomal recessive，AR) 病。 带有致病基因的杂合子不发病，但可把致病基因向 后代传递，并可能造成后代发病，这种个体叫携带者 (carrier)。
常见婚配类型 3、正常人（AA）和患者（aa）之间的婚配
常见婚配型的子代再发风险归纳：
Aa×Aa：
1/4 患病，1/2为携带者
Aa×aa：
AA×aa： AA×Aa： aa×aa： AA×AA：
1/2患病，1/2为携带者
全为携带者 1/2携带者 全部为患者 全部正常
例题 5
第一节 单基因病的研究方法之一——
系谱分析法 (pedigree analysis)
系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个疾病 或性状的家系成员的疾病或性状分布进 行观察分析。通过对疾病或性状在家系 后代的分离或传递方式来推断基因的性 质和该疾病或性状向某些家系成员传递 的概率。
Bayes定律（逆概率定律）
前概率是根据遗传规律得到的概率，也即从亲代
是否患病推算出来的概率；
条件概率是指在一定条件下发生某事件的概率，
也可理解成已发生的实际情况的概率；
联合概率=前概率×条件概率； 某事件的后概率（最终概率）=某事件的联合概率 /所有事件的联合概率之和。

如果Ⅲ2与一正常男性婚配，其子女的再发风险为多少？ 尽管Ⅲ2的表型正常，但由于该病为不规则显性， Ⅲ2仍然有可能携带致病基因，所以在计算其子女的再发
1 1
2
3 2
4
?
二、常染色体隐性遗传病的遗传特点
• • 由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，
男女发病机会相等；
系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递 现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；
•
患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，
此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3 的可能性为携带者；
亲属级别
亲缘系数
？
一级亲属 二级亲属
1/2 1/4
三级亲属
1/8
四、常见AR病：
I型糖原贮积病、白化病பைடு நூலகம்苯丙酮尿症、
尿黑酸尿症、 β-地中海贫血、镰状细胞贫
血、半乳糖血症、先天性聋哑、Tay-Sachs
病、、粘多糖（？）贮积症、同型胱氨酸尿
症、肝豆状核变性等。现已认识的常染色体 隐性遗传病达1232种之多。
风险之前，首先应该计算Ⅲ2携带致病基因的概率。
根据其父母的基因型，Ⅲ2的基因型有两种可能：一是为aa，一 是为Aa（前概率），致病基因未表现，假设该病的外显率为90%。在 Ⅲ2的表型正常的情况下（条件概率），她是杂合子的概率计算如下： Aa 前概率 条件概率 联合概率 后概率 1/2 1-外显率=10% 1/20 1/11 aa 1/2 1 1/2 10/11
可出现遗传早显（anticipation）
指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的 遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。
(五) 不规则显性遗传
带有致病基因的杂合子个体，由于某种原因有时表现出相 应的性状，而有时又不表现出相应的症状，因此在系谱中往往 出现隔代遗传的现象。如多指症。
一般用外显率（penetrance）来衡量
例题 1
说明下列系谱符合哪种遗传方式？判断依据是什么？ 写出患者和其父母的基因型，常见婚配类型及发病风险估计。 （并指：先症者II6)
Ⅰ
1 2
Ⅱ 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Ⅲ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
基因是细胞内遗传信息的物质载
体，蛋白质是基因功能的主要体现者 ，细胞的一切生命活动是由蛋白质来 实现的。 因此基因突变可导致蛋白质的结 构、功能异常，最终导致细胞生理活 动的异常及遗传性状的改变,产生基因 病！
已知某一AR病的系谱（Ⅳ1为先证者 ）如下：
• 如果Ⅳ1与Ⅳ5婚配，其子女的再发风险为多少？（忽略群体发病率）
Ⅳ1为患者，要计算其子女的患病风险，首先需要计算Ⅳ5是杂合子 的概率。由家系图可见，Ⅳ5的外祖母为杂合子，其母亲是杂合子的概率 为1/2，因而，Ⅳ5是杂合子的概率为1/4。Ⅳ1与Ⅳ5婚配，其子女的再发
基因突变引起的单基因遗传病目前一般分为：

分子病：
指因基因突变使蛋白质分子（非酶蛋白质分子）的结
构和数量异常引起的疾病，如血红蛋白病（ α或β-地中海
贫血等）、血浆蛋白病（血友病甲、乙等）。

先天性代谢病（遗传性酶病）：
指因基因突变使酶蛋白质分子的结构和数量异常引起
的疾病，如半乳糖血症、PKU、白化病、G6PD等。
例题 4

Huntington舞蹈病是一种延迟显性的AD
病，常于30~40岁后发病。据统计该病
30岁前发病的概率是1/3。
有一已30岁的咨询者，其父亲为HD患
者，母亲正常，问他今后患HD的风险 还有多少？
二、常染色体完全显性遗传病的遗传特点
Ⅰ 1 2
Ⅱ
1 2 3 4 5 6
Ⅲ
1 2 3 4 5 6 7
系谱常见符号
系谱常见符号
Ⅰ
1
2
Ⅱ
1 2 3
第二节 常染色体显性遗传病的遗传 (autosomal dominant inheritance)
致病基因位于常染色体上，在与正常的等位 基因形成杂合子时可导致个体发病，即致病基因 决定的是显性性状，所引起的疾病称为常染色体 显性(autosomal dominance，AD) 遗传病。
单基因遗传病
人类基因病分类
多基因遗传病
第五章 单基因疾病的遗传
和 单基因遗传病
如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这
个基因称为主基因 (major gene) ，其导致的疾病称为
单基因病。单基因病的传递方式遵循孟德尔遗传定律 。 单基因遗传病分为：
①常染色体遗传 常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传 ②X连锁（伴性）遗传 X连锁显性遗传和X连锁隐性遗传 ③Y连锁遗传
基因型与表现型的对应关系：
基因型： 表现型：
Ⅰ
1 2
AA 重型患者
Aa 轻型患者
aa 正常
Ⅱ
Ⅲ
1
1
2
3
软骨发育不全系谱
(三)共显性遗传
是指一对等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合 子中两种等位基因的作用都能充分完全的表现出来。
如：ABO血型系统ABO血型：
基因型：
血型：
IAIA
A
IAi
A
IBIB IBi IAIB
•
近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚 配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有 某种共同的基因。
三、AR病分析时应注意的两个问题

临床上对患者同胞发病风险的统计常常高于
预期的1/4。
完全确认和不完全确认
校正公式

近亲婚配明显提高AR病的发病风险。 亲缘系数
依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别
率为1/2，但得到致病基因的个体并不一定成为患
者，因此，其子代的患病风险为1/2×外显率（如 果外显率为90%）=45%。
一般地：如果单基因病的基因型已推定，且 没有其它伴随状况，再发风险可依据孟德尔定
律推算。
主要应用于双亲之一或双亲的基因型未知时 或已知基因型但伴随其它信息：如已出生正常子 女数、个体年龄（延迟显性时）、疾病的外显率 ，此时估计子女再发风险需用Bayes定律推算。
常染色体显性遗传的典型系谱
一、常染色体 完全 显性遗传病的常见婚配类型 和再发风险估计 常染色体显性遗传的不同类型
1 、完全显性 2 、不完全显性
3 、共显性
4 、延迟显性 5 、不规则显性
(一) 完全显性
杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子
(AA)完全相同的表型。
基因型与表现型的对应关系：
基因型： 表现型： AA 患者 Aa 患者 aa 正常
因此，在Ⅲ2表型正常情况下，她是杂合子的概率为1/11。
其子女的患病风险为：1/11 ×1/2×外显率=9/220
例题 3
一种AD病的外显率为60%，如下一个家系中Ⅱ1 的母亲是患者，她本人表型正常，她与正常男性婚后
所生子女的患病风险如何？
Ⅰ Ⅱ 1 2
1
2
Ⅲ 1 Ⅱ1的基因型是杂合子（Aa）的概率（后概率）：0.285 其子女的患病风险为； 0.285*1/2*60%=0.086